Kanser prostat metastatik - Rawatan

Mengikut definisi, kanser prostat maju dan metastatik tempatan tidak boleh menerima rawatan radikal. Dari segi sejarah, kebanyakan pesakit telah dibentangkan dengan bentuk penyakit ini. Namun, dengan kemunculan era saringan PSA, keadaan telah berubah menjadi lebih baik. Walau bagaimanapun, walaupun ini, masih terdapat ramai lelaki di dunia yang didiagnosis dengan penyakit itu pada peringkat akhir.

Kanser prostat lanjutan tempatan bermakna ia telah merebak di luar kapsul tanpa metastasis jauh atau metastasis nodus limfa serantau. Kanser prostat metastatik bermaksud metastasis nodus limfa, metastasis tulang, atau metastasis tisu lembut.

Kaedah utama rawatan untuk pesakit dengan bentuk kanser prostat maju dan metastatik tempatan adalah terapi hormon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Rawatan hormon untuk kanser prostat

Keberkesanan rawatan hormon (kastrasi pembedahan dan pentadbiran estrogen) pada pesakit dengan kanser prostat metastatik pertama kali ditunjukkan pada tahun 1941.

Sejak itu, terapi hormon telah menjadi salah satu kaedah utama merawat pesakit dengan bentuk lanjut kanser prostat. Pada masa ini, penggunaan terapi hormon tidak terhad kepada sekumpulan pesakit dengan bentuk metastatik penyakit; penggunaannya sebagai monoterapi atau sebagai sebahagian daripada rawatan multimodal juga sedang dibincangkan untuk kanser prostat bukan metastatik.

Asas Molekul Kawalan Hormon Prostat

Pertumbuhan, aktiviti berfungsi dan percambahan sel prostat adalah mungkin dengan rangsangan yang mencukupi oleh androgen. Androgen utama yang beredar dalam darah ialah testosteron. Walaupun ia tidak mempunyai sifat onkogenik, ia adalah perlu untuk pertumbuhan sel tumor.

Sumber utama androgen dalam badan lelaki adalah buah zakar, kira-kira 5-10% androgen disintesis oleh kelenjar adrenal. Lebih separuh daripada testosteron dalam darah terikat kepada hormon seks, kira-kira 40% kepada albumin. Bentuk testosteron yang aktif dan tidak terikat adalah hanya 3%.

Selepas resapan pasif melalui membran sel, testosteron ditukar kepada dihidrotestosteron oleh enzim 5-a-reduktase. Walaupun kesan fisiologi testosteron dan dihidrotestosteron adalah serupa, yang terakhir adalah 13 kali lebih aktif. Kesan biologi kedua-dua bahan direalisasikan dengan mengikat kepada reseptor androgen yang terletak di dalam sitoplasma sel. Selepas itu, kompleks reseptor ligan bergerak ke nukleus sel, di mana ia melekat pada zon promoter tertentu gen.

Rembesan testosteron berada di bawah pengaruh pengawalseliaan paksi hipotalamus-pituitari-gonad. LHRH yang dirembeskan oleh hipotalamus merangsang rembesan LH dan FSH dalam kelenjar pituitari anterior. Tindakan LH bertujuan untuk merangsang rembesan testosteron oleh sel Leydig interstisial dalam testis.

Maklum balas negatif dengan hipotalamus disediakan oleh androgen dan estrogen yang beredar dalam darah, terbentuk daripada androgen hasil daripada biotransformasi.

Peraturan sintesis androgen dalam kelenjar adrenal berlaku melalui paksi "hipothalamus (faktor pelepas kortikotropin) kelenjar pituitari (hormon adrenokortikotropik) - kelenjar adrenal (androgen)" oleh mekanisme maklum balas. Hampir semua androgen yang dirembeskan oleh kelenjar adrenal berada dalam keadaan terikat albumin, aktiviti fungsinya sangat rendah berbanding testosteron dan dihidrotestosteron. Tahap androgen yang dirembeskan oleh kelenjar adrenal kekal pada tahap yang sama selepas orkiektomi dua hala.

Kekurangan androgen sel prostat berakhir dengan apoptosis mereka (kematian sel yang diprogramkan).

Penciptaan sekatan androgen

Pada masa ini, dua prinsip utama digunakan untuk membuat sekatan androgen:

• penindasan rembesan androgen oleh testis melalui pengebirian perubatan atau pembedahan;
• perencatan tindakan androgen yang beredar dalam darah pada tahap interaksi reseptor dalam sel prostat (antiandrogen).

Gabungan kedua-dua prinsip ini dicerminkan dalam konsep "sekatan androgen maksimum (atau lengkap)"

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Menurunkan paras testosteron darah (pengebirian)

Orkiektomi dua hala

Orkiektomi dua hala membawa kepada penurunan paras testosteron kepada kurang daripada 50 ng/dl dalam jangka masa yang singkat (berdasarkan keputusan operasi, tahap ini dianggap sebagai pengebirian). 24 jam selepas pengebirian pembedahan, kepekatan testosteron berkurangan sebanyak 90%. Memandangkan ini, orchiectomy dua hala dianggap sebagai standard "emas" untuk mencipta sekatan androgen, keberkesanan semua kaedah lain dinilai berbanding dengan operasi ini.

Pembedahan ini boleh dilakukan secara pesakit luar di bawah bius tempatan menggunakan salah satu daripada dua kaedah: total orchiectomy atau subcapsular orchiectomy dengan pemeliharaan epididimis dan lapisan viseral membran faraj. Orkiektomi subkapsular membolehkan pesakit mengelakkan kesan psikologi negatif skrotum "kosong", tetapi memerlukan perhatian pakar urologi untuk membuang sepenuhnya tisu intratestikular yang mengandungi sel Leydig. Jika operasi secara teknikal dilakukan dengan betul, keputusan propoi dan orkiektomi subkapsular adalah sama.

Baru-baru ini, penurunan dalam kelaziman pengebirian pembedahan boleh diperhatikan, dikaitkan dengan sifat diatonik penyakit pada peringkat awal, serta penggunaan kaedah rawatan farmakologi yang setara dengan keberkesanan kepada pengebirian.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogen

Estrogen mempunyai mekanisme tindakan multikomponen:

• penurunan dalam rembesan LHRH disebabkan oleh mekanisme maklum balas:
• ketidakaktifan androgen;
• perencatan langsung fungsi sel Leydig:
• kesan sitotoksik langsung pada epitelium prostat (terbukti hanya dalam vitro).

Estrogen yang paling biasa digunakan ialah diethylstilbestrol. Penggunaan estrogen adalah terhad kerana tahap kardiotoksisiti yang tinggi dan risiko komplikasi vaskular (sifat trombogenik metabolit estrogen) walaupun pada dos yang rendah (1 mg), walaupun keberkesanannya setanding dengan pengebirian pembedahan.

Pada masa ini, minat dalam terapi estrogen adalah berdasarkan tiga kedudukan.

• Berbanding dengan agonis reseptor LHRH, estrogen adalah lebih murah dan tidak menyebabkan kesan sampingan yang berbahaya (osteoporosis, gangguan kognitif).
• Estrogen sangat berkesan pada pesakit dengan kanser prostat tahan api androgen.
• Reseptor estrogen kelas beta baru kini telah ditemui, yang mungkin berkaitan dengan onkogenesis prostat.

Untuk mengelakkan ketoksikan kardiovaskular terhadap estrogen, adalah dicadangkan untuk menggunakan laluan parenteral pentadbiran ubat (untuk mengecualikan pembentukan metabolit toksik akibat kesan laluan pertama melalui hati), serta ubat kardioprotektif. Walau bagaimanapun, kajian telah menunjukkan bahawa penggunaan antikoagulan dan agen antiplatelet berdasarkan kesan angioprotektifnya sebenarnya tidak mengurangkan risiko komplikasi tromboembolik.

[ 21 ], [ 22 ]

Inhibitor pelepas hormon

Melepaskan agonis reseptor hormon (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelin) adalah analog sintetik LHRH. Mekanisme tindakan mereka terdiri daripada rangsangan awal reseptor LHRH pituitari dan rembesan LH dan FSH, yang meningkatkan pengeluaran testosteron oleh sel Leydig. Selepas 2-4 minggu, mekanisme maklum balas menindas sintesis LH dan FSH pituitari, yang membawa kepada penurunan tahap testosteron darah ke tahap pengebirian. Walau bagaimanapun, penggunaan agonis reseptor LHRH tidak mencapai ini dalam kira-kira 10% kes.

Meta-analisis 24 kajian besar termasuk kira-kira 6,600 pesakit mendapati bahawa kelangsungan hidup pada pesakit dengan kanser prostat yang dirawat dengan agonis reseptor LHRH sahaja tidak berbeza daripada pesakit yang telah menjalani orkiektomi dua hala.

"Suar" awal kepekatan LH, dan dengan itu testosteron dalam darah, bermula 2-3 hari selepas suntikan ubat-ubatan ini dan berlangsung sehingga 10-20 hari. "Suar" sedemikian boleh membawa kepada pemburukan gejala penyakit yang mengancam nyawa, terutamanya pada pesakit dengan bentuknya yang meluas. Antara simptom tersebut harus disenaraikan sakit tulang, pengekalan kencing akut, kegagalan buah pinggang akibat penyumbatan ureter, mampatan saraf tunjang, komplikasi serius dari sistem kardiovaskular akibat kecenderungan hiperkoagulasi. Terdapat perbezaan antara fenomena "suar klinikal" dan "suar biokimia" (peningkatan tahap PSA). Pesakit dengan jumlah besar kerosakan tisu tulang, yang merupakan gejala (kira-kira 4-10% pesakit dengan penyakit peringkat M1), paling terdedah kepada fenomena "suar klinikal".

Apabila menggunakan agonis reseptor LHRH, perlu pada masa yang sama menetapkan ubat antiandrogenik, yang menghalang kesan tidak diingini yang diterangkan dari peningkatan tahap testosteron. Antiandrogen digunakan selama 21-28 hari.

Bagi pesakit yang mempunyai risiko tinggi untuk mampatan saraf tunjang, perlu menggunakan agen yang membawa kepada penurunan pesat dalam tahap testosteron darah (pengebirian pembedahan, antagonis LHRH).

Melepaskan antagonis reseptor hormon

Pentadbiran antagonis reseptor LHRH (cetrorelix) mengakibatkan penurunan pesat dalam tahap testosteron akibat sekatan reseptor LHRH dalam kelenjar pituitari: dalam masa 24 jam selepas pentadbiran, kepekatan LH berkurangan kepada 84%. Memandangkan ini, tidak ada keperluan untuk mentadbir ubat antiandrogen kerana ketiadaan fenomena "suar".

Keberkesanan monoterapi dengan antagonis LHRH adalah setanding dengan agonis LHRH yang diberikan dalam kombinasi dengan antiandrogen.

Kemungkinan penggunaan ubat yang meluas dalam kumpulan ini adalah rumit oleh beberapa fakta. Kebanyakan antagonis reseptor LHRH mampu menyebabkan tindak balas alahan pengantara histamin yang serius, termasuk selepas pentadbiran yang berjaya sebelum ini. Memandangkan ini, ubat-ubatan ini ditetapkan kepada pesakit yang telah menolak pengebirian pembedahan, yang pilihan ubat lain untuk rawatan hormon adalah mustahil.

Kakitangan perubatan memantau pesakit selama 30 minit selepas pemberian ubat kerana risiko tindak balas alahan yang tinggi.

Inhibitor sintesis androgen

Ketoconazole ialah ubat antikulat oral yang menghalang sintesis androgen oleh kelenjar adrenal dan testosteron oleh sel Leydig. Kesan selepas pentadbiran ubat berlaku dengan sangat cepat, kadang-kadang dalam masa 4 jam selepas pentadbiran: kesan ketokonazol juga boleh diterbalikkan dengan cepat, jadi rejimen dos yang berterusan (400 mg setiap 8 jam) diperlukan untuk mengekalkan testosteron pada tahap yang rendah.

Ketoconazole adalah ubat yang boleh diterima dengan baik dan berkesan; ia ditetapkan kepada pesakit yang rawatan hormon barisan pertama telah terbukti tidak berkesan.

Walaupun kesannya berkembang pesat, rawatan jangka panjang dengan ketokonazol pada pesakit tanpa modulasi hormon bersamaan (pembedahan, pengebirian dadah) membawa kepada peningkatan secara beransur-ansur dalam tahap testosteron darah kepada nilai normal dalam tempoh 5 bulan.

Pada masa ini, penggunaan ketoconazole adalah terhad kepada sekumpulan pesakit dengan kanser prostat tahan api androgen.
Kesan sampingan rawatan ketoconazole termasuk ginekomastia, kelesuan, kelemahan umum, disfungsi hati, gangguan penglihatan dan loya.
Memandangkan penindasan fungsi adrenal, ketoconazole biasanya ditetapkan dalam kombinasi dengan hidrokortison (20 mg 2 kali sehari).

Rawatan antiandrogen

Antiandrogen menyekat reseptor intraselular dengan pertalian yang lebih besar daripada testosteron, dengan itu menyebabkan apoptosis sel prostat.

Antiandrogen yang diberikan secara lisan dibahagikan kepada dua kumpulan utama:

• antiandrogen dengan struktur steroid (cyproterone, medroxyprogesterone);
• antiandrogen bukan steroid (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Antiandrogen steroid juga mempunyai kesan menindas pada kelenjar pituitari, yang menyebabkan tahap testosteron berkurangan, sedangkan dengan penggunaan ubat bukan steroid tahap testosteron kekal normal atau sedikit meningkat.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Antiandrogen steroid

Cyproterone adalah salah satu ubat pertama dan paling terkenal dalam kumpulan antiandrogen dengan tindakan menyekat langsung pada reseptor androgen, juga mengurangkan kepekatan testosteron dalam darah akibat penindasan pusat (sifat progestogen). Cyproterone diambil secara lisan, dos yang disyorkan ialah 100 mg 2-3 kali sehari.

Dalam monoterapi, keberkesanan cyproterone adalah setanding dengan flutamide.

Kesan sampingan cyproterone disebabkan oleh hipogonadisme (penurunan libido, mati pucuk, peningkatan keletihan), sehingga 10% pesakit mungkin mengalami komplikasi teruk dari sistem kardiovaskular, yang mengehadkan penggunaan ubat ini. Ginekomastia adalah kesan sampingan dalam kurang daripada 20% lelaki yang mengambil cyproterone. Sastera menyebut pemerhatian yang jarang berlaku tentang hepatotoksisiti fulminan.

Antiandrogen bukan steroid (antiandrogen "tulen")

Menyekat reseptor androgen dengan antiandrogen meningkatkan kepekatan LH dan testosteron sebanyak lebih kurang 1.5 kali ganda disebabkan oleh mekanisme maklum balas positif dengan hipotalamus. Ketiadaan penurunan tahap testosteron membolehkan mengelakkan beberapa kesan sampingan yang disebabkan oleh hipogonadisme: kehilangan libido, kesihatan yang buruk, osteoporosis.

Walaupun fakta bahawa perbandingan langsung tiga ubat yang digunakan (bicalutamide, flutamide, nilutamide) dalam monoterapi tidak dijalankan, mereka boleh dikatakan sama dalam keterukan kesan sampingan farmakologi: ginekomastia, mastodynia, kilat panas. Walau bagaimanapun, bcalutamil agak lebih selamat berbanding dengan nilutamide dan flutamide.

Ginekomastia, mastodynia, kilat panas disebabkan oleh aromatisasi periferi testosteron berlebihan kepada estradiol.
Ketoksikan gastrousus (terutamanya cirit-birit) adalah lebih biasa pada pesakit yang mengambil flutamil. Semua antiandrogen adalah hepatotoksik kepada tahap yang berbeza-beza (dari bentuk ringan hingga fulminan), dan oleh itu pemantauan berkala terhadap fungsi hati adalah perlu.

Walaupun fakta bahawa mekanisme tindakan antiandrogen "tulen" tidak melibatkan penurunan tahap testosteron, pemeliharaan jangka panjang fungsi erektil hanya mungkin pada setiap pesakit kelima.

Nilutamide: Pada masa ini tiada kajian mengenai penggunaan ubat ini sebagai monoterapi untuk kanser prostat berbanding dengan antiandrogen atau pengebirian lain.

Kajian terbaru tentang penggunaan nilutamide sebagai ubat barisan kedua untuk rawatan pesakit kanser prostat tahan api androgen telah menunjukkan tindak balas yang baik terhadap terapi.

Kesan sampingan bukan farmakologi nilutamide termasuk gangguan penglihatan (penyesuaian yang berpanjangan kepada kegelapan selepas cahaya terang - kira-kira 25% pesakit), radang paru-paru interstisial (sehingga fibrosis paru-paru) adalah mungkin dalam 1% pesakit, hepatotoksisiti, loya, dan pemekaan kepada alkohol.

Separuh hayat nilutamide ialah 56 jam. Penghapusan berlaku dengan penyertaan sistem cytochrome P450 hati. Dos ubat yang disyorkan ialah 300 mg sekali sehari selama 1 bulan, kemudian dos penyelenggaraan 150 mg sekali sehari.

Flutamide adalah ubat pertama dari keluarga antiandrogen "tulen". Flutamide adalah prodrug. Separuh hayat metabolit aktif, 2-hydroxyflutamide, adalah 5-6 jam, yang memerlukan rejimen dos 3 kali sehari (250 mg 3 kali sehari). 2-hydroxyflutamide dikumuhkan oleh buah pinggang. Tidak seperti antiandrogen steroid, tiada kesan sampingan akibat pengekalan cecair atau komplikasi thromboembolic.

Penggunaan flutamide sebagai monoterapi berbanding dengan orchiectomy dan sekatan androgen maksimum tidak menjejaskan kelangsungan hidup pada pesakit dengan kanser prostat lanjutan.

Kesan sampingan bukan farmakologi - cirit-birit, hepatotoksisiti (jarang - bentuk fulminan).

Bicalutamide ialah antiandrogen bukan steroid dengan separuh hayat yang panjang (6 hari). Bicalutamide ditetapkan sekali sehari dan dicirikan oleh pematuhan yang tinggi.

Bicalutamide mempunyai aktiviti tertinggi dan profil keselamatan terbaik di kalangan antiandrogen "tulen". Farmakokinetik ubat tidak dipengaruhi oleh umur, ringan hingga sederhana kekurangan buah pinggang dan hepatik.

Dalam kebanyakan pesakit, paras testosteron darah kekal tidak berubah. Penggunaan bicalutamide pada dos 150 mg pada pesakit dengan bentuk penyakit yang lebih maju dan metastatik tempatan adalah setanding keberkesanannya dengan pengambian pembedahan atau perubatan. Pada masa yang sama, ia mempunyai toleransi yang lebih baik dari segi aktiviti seksual dan fizikal. Walau bagaimanapun, kejadian ginekomastia (66.2%) dan mastodynia (72.8%) dalam kumpulan pesakit ini adalah tinggi.

Bicalutamide tidak disyorkan untuk pesakit yang mempunyai penyakit terhad kerana ia dikaitkan dengan penurunan jangka hayat.

Selepas pentadbiran ubat-ubatan yang menyebabkan kekurangan androgen, kesannya lebih kurang jelas pada kebanyakan pesakit. Memandangkan sasaran untuk rawatan hormon adalah sel prostat sensitif androgen, kesan yang tidak lengkap atau terpadam menunjukkan kehadiran populasi sel refraktori androgen. PSA sebagai penanda biologi mempunyai keupayaan ramalan tertentu mengenai tindak balas terhadap rawatan hormon. Sebagai contoh, pada pesakit dengan PSA menurunkan dinamik lebih daripada 80% selepas 1 bulan terapi hormon, jangka hayat adalah jauh lebih lama. Penunjuk seperti PSA nadir dan tahap testosteron sebelum rawatan juga mempunyai keupayaan ramalan.

Kebarangkalian peralihan kepada kanser prostat refraktori androgen dalam tempoh 24 bulan adalah 15 kali lebih tinggi pada pesakit yang tahap PSAnya tidak mencapai nilai yang tidak dapat dikesan dalam darah semasa rawatan hormon. Peningkatan jumlah Gleason sebanyak 1 mata meningkatkan kebarangkalian untuk membangunkan kanser tahan api androgen sebanyak 70%.

Apabila mengira kebarangkalian perkembangan penyakit, adalah perlu untuk mengambil kira dinamika pertumbuhan tahap PSA sebelum permulaan rawatan dan penurunan tahap semasa rawatan hormon. Peningkatan pesat dalam tahap PSA sebelum permulaan rawatan dan penurunan perlahan adalah faktor prognostik yang tidak menguntungkan berhubung dengan jangka hayat pesakit.

Hampir semua pesakit tanpa pengecualian yang secara klinikal tidak lagi responsif terhadap rawatan hormon (peralihan kepada kanser prostat refraktori androgen) perlu berada dalam keadaan sekatan androgen, kerana kekal refraktori kepada ketiadaan androgen, sel prostat sensitif terhadapnya. Menurut beberapa pengarang, peramal jangka hayat dalam kumpulan pesakit ini adalah status somatik umum, aktiviti LDH dan fosfatase alkali dalam serum darah, tahap hemoglobin dan keterukan tindak balas kepada rawatan lini kedua. Juga peramal adalah penurunan 50% dalam tahap PSA semasa kemoterapi, kehadiran atau ketiadaan penyakit organ dalaman, tahap PSA awal.

Rawatan hormon gabungan

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Sekatan androgen minimum (sekatan androgen periferal)

Ia melibatkan penggunaan serentak perencat 5-a-reduktase dan ubat antiandrogen bukan steroid. Kelebihan rejimen rawatan ini adalah mengekalkan kualiti hidup dan fungsi seksual pada tahap yang boleh diterima.

Sehingga keputusan akhir ujian klinikal diperoleh, penggunaan rejimen rawatan ini tidak digalakkan.

Sekatan androgen maksimum

Memandangkan selepas pengebirian pembedahan atau perubatan tahap rendah androgen tertentu yang dirembeskan oleh kelenjar adrenal dikekalkan dalam darah, konsep sekatan androgen maksimum (gabungan pengebirian dan antiandrogen) adalah menarik.

Walau bagaimanapun, faedah klinikal rejimen rawatan sedemikian dipersoalkan dalam amalan klinikal setiap hari.

Kajian sistematik dan analisis meta bagi kajian berskala besar yang baru selesai telah menunjukkan bahawa kemandirian 5 tahun pesakit yang dirawat dengan sekatan androgen maksimum adalah kurang daripada 5% lebih tinggi daripada pesakit yang dirawat dengan monoterapi (pengebirian).

Penggunaan sekatan androgen maksimum pada pesakit dengan bentuk lanjutan kanser prostat dikaitkan dengan kekerapan tinggi dan keterukan kesan sampingan, serta peningkatan ketara dalam kos rawatan.

Rawatan hormon yang berterusan atau terputus-putus

Selepas beberapa lama dari permulaan rawatan kekurangan androgen, sel-sel kanser prostat menjadi tahan androgen: ketiadaan androgen tidak lagi mencetuskan apoptosis untuk garisan sel tertentu.

Konsep terapi hormon terputus-putus adalah berdasarkan andaian bahawa apabila terapi hormon dihentikan, perkembangan tumor selanjutnya berlaku disebabkan pembezaan garisan sel sensitif androgen. Oleh itu, membenarkan fenomena penarikan androgen digunakan berulang kali. Inilah sebabnya mengapa peralihan kanser prostat kepada androgen-refraktori boleh ditangguhkan dalam masa.

Selain itu, rawatan hormon yang terputus-putus dapat meningkatkan kualiti hidup pesakit antara kitaran rawatan dan mengurangkan kos rawatan.

Persamaan pendekatan terputus-putus dan berterusan dalam rawatan pesakit dengan kanser prostat metastatik, serta kambuh semula selepas rawatan radikal, telah disahkan oleh beberapa kajian klinikal.

Dalam satu kajian, nadir PSA yang dicapai selepas 9 bulan rawatan hormon pengenalan berfungsi sebagai faktor prognostik bebas untuk kelangsungan hidup pesakit. Penurunan tahap PSA selepas kitaran rawatan pengenalan kurang daripada 0.2 ng/mL, kurang daripada 4 ng/mL, atau lebih daripada 4 ng/mL sepadan dengan kelangsungan hidup median masing-masing selama 75 bulan, 44 bulan dan 13 bulan, pada pesakit dengan kanser prostat lanjutan.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Rawatan hormon segera atau tertangguh

Pada masa ini tiada pendapat yang jelas mengenai masa permulaan rawatan hormon. Rejimen yang dicadangkan sebelum ini mencadangkan kemungkinan memulakan terapi dengan serta-merta selepas kegagalan rawatan radikal dan selepas kemunculan tanda-tanda klinikal metastasis.

Keadaan ini dikaitkan dengan kekurangan kemungkinan untuk mengekstrapolasi hasil kajian klinikal kerana batasannya dalam amalan harian.

Perjalanan kanser prostat dan penggunaan rawatan hormon dicirikan oleh beberapa fakta.

Pertama, walaupun pada lelaki yang mempunyai hormon yang utuh, kanser prostat berkembang dalam jangka masa yang panjang. Kajian menunjukkan bahawa selepas kanser prostat berulang, ia mengambil masa 8 tahun untuk metastasis berlaku. Lagi 5 tahun dari saat metastasis sehingga kematian pesakit.

Kedua, dalam 20% lelaki yang menjalani rawatan hormon untuk kanser prostat, punca kematian tidak akan dikaitkan dengan penyakit ini, manakala selebihnya, punca kematian adalah peralihan kanser kepada bentuk refraktori hormon. Salah satu kajian rawak prospektif menunjukkan bahawa 10 tahun selepas permulaan rawatan hormon, hanya 7% daripada kumpulan pesakit yang masih hidup. Purata jangka hayat selepas permulaan terapi hormon ialah 4.4 tahun, selepas 8 tahun, kira-kira 4.5% pesakit kekal hidup.

Ketiga, rawatan hormon tidak berbahaya. Tanpa mengira kesan sampingan terapi, lelaki yang menerima rawatan hormon untuk kanser prostat berumur lebih cepat, membawa kepada kematian awal akibat faktor usia.

Oleh itu, pendekatan rasional terhadap masa permulaan rawatan hormon pada pesakit kanser prostat diperlukan.

Pada masa ini terdapat kedudukan yang sangat jelas mengenai rawatan hormon pada pesakit dengan kanser prostat setempat. Jangka hayat kumpulan pesakit ini di bawah terapi hormon adalah jauh lebih rendah daripada di bawah strategi rawatan tertunda. Ini disebabkan oleh fakta bahawa pelantikan rawatan hormon membawa kepada penuaan pesat pesakit yang risiko kematian akibat kanser prostat sudah rendah.

Dalam keadaan sedemikian, pelantikan rawatan hormon perlu dibincangkan secara terperinci dengan pesakit.

Kanser prostat dengan metastasis ke nodus limfa serantau

Keputusan rawatan segera dan tertunda dengan ubat hormon pada pesakit dengan penyakit peringkat pN1-3 (pemeriksaan histologi selepas RP) dinilai oleh sekumpulan penyelidik dari Kumpulan Onkologi Koperasi Timur (ECOG) dan Pertubuhan Eropah untuk Penyelidikan dan Rawatan Kanser Pundi kencing.

Kajian pertama menunjukkan bahawa selepas 7.1 tahun susulan, kematian adalah lebih tinggi dalam kumpulan rawatan tertunda berbanding kumpulan terapi hormon segera. Kemas kini seterusnya kajian ini menunjukkan bahawa kemandirian median adalah 13.9 tahun dalam kumpulan rawatan segera berbanding 11.3 tahun dalam kumpulan rawatan tertunda. Walaupun kadar kematian kanser bukan prostat yang tinggi (55% berbanding 11% dalam kumpulan rawatan tertunda), terapi hormon segera mempunyai kelebihan klinikal yang jelas.

Walau bagaimanapun, tafsiran yang jelas dan objektiviti hasil kajian ini adalah terhad disebabkan oleh kumpulan kecil pesakit yang dikaji (100 lelaki), kekurangan pengiraan korelasi antara jangka hayat dan tahap pembezaan sel tumor, dan ketiadaan sekumpulan pesakit yang hanya menerima rawatan hormon.

Satu kajian oleh Pertubuhan Penyelidikan dan Rawatan Kumpulan Kanser Pundi Kencing Eropah (302 pesakit dengan penyakit peringkat pN1-3.M0 tanpa rawatan utama lesi primer) menunjukkan bahawa purata masa hidup pesakit yang menerima rawatan hormon sejurus selepas diagnosis adalah 7.8 tahun berbanding dengan 6.2 tahun dalam kumpulan pesakit dengan terapi tertunda.

Kanser prostat metastatik yang maju dan tanpa gejala tempatan

Salah satu kajian oleh Kumpulan Penyiasat Parti Kerja Kanser Prostat Majlis Penyelidikan Perubatan (934 pesakit), bermula pada tahun 1997 (hasilnya dinilai pada tahun 2004), menunjukkan bahawa bagi pesakit dalam kumpulan ini, pentadbiran segera rawatan hormon mempunyai kesan positif ke atas kedua-dua masa kelangsungan hidup khusus kanser dan keterukan gejala yang berkaitan dengan kanser prostat. Walau bagaimanapun, dengan latar belakang pemerhatian jangka panjang pesakit, masa kelangsungan hidup keseluruhan tidak berubah dengan ketara bergantung pada masa permulaan rawatan hormon.

Kesimpulan

• Rawatan hormon tidak boleh digunakan pada lelaki dengan kanser prostat setempat kerana ia tidak meningkatkan kemandirian keseluruhan dan hanya memburukkan lagi kematian akibat sebab lain.
• Bagi pesakit yang menghidapi kanser prostat tanpa gejala, metastatik tanpa gejala dan bergejala tetapi tidak berperingkat, penggunaan rawatan hormon segera menghasilkan peningkatan ketara dalam survival khusus kanser tanpa menjejaskan kemandirian keseluruhan.
• Pada pesakit dengan kanser prostat peringkat N+ selepas RP, purata masa hidup adalah lebih lama dengan rawatan hormon segera; bagi pesakit tanpa rawatan primer, peningkatan masa hidup adalah tidak ketara.

Susulan pesakit kanser prostat yang menerima rawatan hormon

• Pesakit diperiksa pada 3 dan 6 bulan selepas permulaan rawatan. Skop pemeriksaan minimum ialah penentuan tahap PSA, pemeriksaan rektum digital dan penilaian menyeluruh terhadap simptom yang bertujuan untuk mendapatkan bukti keberkesanan rawatan dan kesan sampingannya.
• Pesakit dipantau secara individu, dengan mengambil kira gejala, faktor prognostik dan rawatan yang ditetapkan.
• Pesakit dengan penyakit peringkat M0 yang telah bertindak balas dengan baik terhadap rawatan diperiksa (penilaian simptom, pemeriksaan rektum digital, penentuan PSA) setiap 6 bulan.
• Pesakit dengan penyakit peringkat M1 yang telah bertindak balas dengan baik terhadap rawatan dinilai (penilaian simptom, pemeriksaan rektum digital, penentuan PSA, kiraan darah lengkap, kreatinin, alkali fosfatase) setiap 3-6 bulan.
• Dalam kes di mana terdapat tanda-tanda perkembangan penyakit atau tindak balas yang lemah terhadap rawatan, pendekatan individu untuk memantau adalah perlu.
• Penggunaan rutin kaedah pemeriksaan instrumental (ultrasound, MRI, CT, osteoscintigraphy) dalam keadaan pesakit yang stabil tidak digalakkan.

Komplikasi rawatan hormon untuk kanser prostat

Kesan sampingan rawatan hormon untuk pesakit kanser prostat telah diketahui sejak sekian lama (Jadual 33-19). Sebahagian daripada mereka memberi kesan negatif kepada kualiti hidup pesakit, terutamanya golongan muda, manakala yang lain boleh meningkatkan risiko masalah kesihatan yang berkaitan dengan perubahan berkaitan usia dengan ketara.

Kesan sampingan rawatan hormon

Pengebirian
Kesan sampingan	Rawatan/pencegahan
Libido menurun	Tidak
Mati pucuk	Inhibitor Phosphodiesterase-5, suntikan intracavernous, terapi tekanan negatif tempatan
Panas kilat (55-80% pesakit)	Cyproterone, clonidine. venlafaxine
Ginekomastia, mastodynia (sekatan androgen maksimum 50%, pengebirian 10-20%)	Terapi sinaran profilaksis, mammectomy, tamoxifen, perencat aromatase
Pertambahan berat badan	Senaman fizikal
Kelemahan otot	Senaman fizikal
Anemia (teruk dalam 13% pesakit dengan sekatan androgen maksimum)	Persediaan erythropoietin
Osteopenia	Senaman, suplemen kalsium dan vitamin D, bifosfonat
Gangguan kognitif	Tidak
Patologi kardiovaskular (infarksi miokardium, kegagalan jantung, strok, trombosis urat dalam, embolisme pulmonari)	Pentadbiran parenteral, antikoagulan
Antiandrogen
Steroid
Kesan sampingan farmakologi: penurunan libido, mati pucuk, jarang ginekomastia
Bukan farmakologi
Bukan steroid
Kesan sampingan farmakologi: mastodynia (40-72%), kilat panas (9-13%), ginekomastia (49-66%)	Terapi sinaran profilaksis, mammectomy, tamoxifen, perencat aromatase
Bukan farmakologi

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporosis

Risiko patah tulang dalam kumpulan pesakit yang menerima rawatan hormon untuk kanser prostat adalah jauh lebih tinggi daripada populasi umum. Rawatan hormon selama 5 tahun meningkatkan risiko patah tulang sebanyak 1.5 kali ganda, dan selama 15 tahun, lebih daripada 2 kali ganda.

Diagnosis osteoporosis melibatkan melakukan absorptiometri sinar-X untuk menentukan ketumpatan tulang femur, yang dilakukan pada semua lelaki yang dirancang untuk rawatan hormon.

Senaman yang kerap, berhenti merokok, dan mengambil suplemen kalsium dan vitamin D boleh membantu meningkatkan ketumpatan mineral. Bifosfonat (sebaik-baiknya asid zoledronik) harus ditetapkan kepada semua lelaki yang disahkan osteoporosis untuk mencegah osteoporosis.

Panas kilat

Kilasan panas adalah sensasi subjektif haba di bahagian atas badan dan kepala, secara objektif disertai dengan peningkatan peluh.

Mungkin, punca komplikasi ini adalah peningkatan nada pusat adrenergik di hipotalamus, penyimpangan patologi dalam kepekatan beta-endorfin, dan pengaruh peptida yang dikaitkan dengan gen kalsitonin pada pusat termoregulasi hipotalamus.

Rawatan hot flash hanya boleh dilakukan pada pesakit yang tidak bertoleransi terhadap kesan sampingan rawatan hormon ini.

Cyproterone (dos awal 50 mg/hari, kemudian dititrasi kepada 300 mg/hari) dengan ketara mengurangkan kekerapan kilat panas kerana kesan progestogennya.

Penggunaan estrogen (diethylstilbestrol dos minimum atau estradiol transdermal) adalah paling berkesan (lebih daripada 90% berkesan). Walau bagaimanapun, komplikasi mastodynia dan thromboembolic yang teruk akibat pentadbiran estrogen biasanya mengehadkan penggunaannya.

Antidepresan (terutamanya perencat pengambilan semula serotonin terpilih, venlafaxine) mengurangkan kekerapan kilat panas sebanyak 50%.

Fungsi seksual

Kira-kira 20% pesakit yang menerima rawatan hormon mengekalkan beberapa tahap fungsi seksual. Libido lebih terjejas secara negatif. Hanya kira-kira 5% pesakit mengekalkan tahap minat seksual yang tinggi.

Dalam kumpulan pesakit tertentu, perencat jenis 5 fosfodiesterase oral dan suntikan alprostadil intracavernous berkesan.

Ginekomastia

Ginekomastia disebabkan oleh estrogen berlebihan dalam badan (terapi estrogen, transformasi periferi androgen kepada estrogen semasa rawatan dengan ubat antiandrogen); sehingga 66% pesakit yang mengambil bicalutamide pada dos 150 mg. mengesan ginekomastia, yang mana sehingga 72% melaporkan kesakitan pada kelenjar susu.

Untuk mencegah atau menghapuskan ginekomastia yang menyakitkan, kemungkinan menggunakan terapi sinaran (10 Gy) telah disiasat, yang tidak berkesan jika ginekomastia telah pun nyata. Liposuction dan mastektomi juga digunakan untuk merawat komplikasi ini. Tamoxifen digunakan untuk mengurangkan keterukan mastodynia.

Anemia

Anemia normokromik, normositik didapati dalam 90% pesakit yang menerima rawatan hormon untuk kanser prostat. Sebagai peraturan, penurunan kandungan hemoglobin kira-kira 10% dicatatkan. Kepekatan hemoglobin berkurangan selepas 1 bulan pada kebanyakan lelaki (87%) dan kembali kepada nilai asas selepas 24 bulan disebabkan oleh mekanisme pampasan.

Untuk rawatan anemia, tanpa mengira etiologi, persediaan erythropoietin rekombinan digunakan. Anemia boleh diterbalikkan selepas pemberhentian terapi hormon dalam tempoh setahun.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]