Kanser prostat metastatik: rawatan

Secara takrif, kanser prostat yang maju dan bermastautin di peringkat tempatan tidak meminjamkan diri kepada rawatan radikal. Dari segi sejarah, kebanyakan pesakit diwakili dengan bentuk penyakit ini. Walau bagaimanapun, dengan kemunculan era pemeriksaan PSA, keadaan telah berubah menjadi lebih baik. Walau bagaimanapun, walaupun ini, terdapat banyak lelaki di dunia yang didiagnosis dengan penyakit pada peringkat akhir.

Kanser prostat maju secara klinikal melibatkan penyebaran di luar kapsul tanpa kehadiran metastasis dan metastasis jauh di nodus limfa serantau. Kanser prostat metastatik bermaksud metastasis dalam nodus limfa, metastasis tulang atau metastasis dalam tisu lembut

Kaedah utama merawat pesakit dengan bentuk kanser prostat maju dan metastatik tempatan adalah rawatan hormon.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Rawatan hormon kanser prostat

Keberkesanan rawatan hormonal (pentadbiran pengoperasian dan pentadbiran estrogen) pada pesakit dengan kanser prostat metastatik pertama kali ditunjukkan pada tahun 1941.

Dari saat ini, terapi hormon merupakan salah satu kaedah utama merawat pesakit dengan bentuk kanser prostat. Pada masa ini, penggunaan terapi hormon tidak terhad kepada sekumpulan pesakit dengan bentuk penyakit metastatik, menggunakannya sebagai monoterapi atau sebagai sebahagian daripada rawatan multimodal juga dibincangkan untuk kanser prostat yang tidak metastasis

Dasar molekul kawalan hormon pada prostat

Pertumbuhan, aktiviti fungsional dan proliferasi sel prostat adalah mungkin dengan rangsangan androgen yang mencukupi. Androgen utama, yang beredar dalam darah, testosteron. Tidak memiliki kualiti onkogenik, perlu untuk pertumbuhan sel-sel tumor.

Sumber utama androgen dalam testis lelaki, sekitar 5-10% of androgen yang mensintesis kelenjar adrenal. Lebih separuh daripada testosteron terikat dalam darah dengan hormon seks, kira-kira 40% dengan albumin. Aktif secara aktif. Bentuk testosteron yang tidak berkaitan adalah hanya 3%.

Selepas penyebaran pasif melalui membran sel, testosteron mengalami penukaran kepada dihydrotestosterone di bawah tindakan enzim 5-a-reduktase. Walaupun fakta bahawa kesan fisiologi testosteron dan dihydrotestosterone sama, yang kedua mempunyai 13 kali lebih banyak aktiviti. Kesan biologi kedua-dua bahan ini direalisasikan dengan mengikat reseptor androgen yang terletak di sitoplasma sel. Kemudian, kompleks reseptor ligand bergerak ke nukleus sel, di mana ia bergabung dengan zon promoter spesifik gen.

Rembesan testosteron adalah di bawah pengaruh peraturan dari paksi hipotalamus-pituitari-gonadal. LHRH yang disekat oleh hipotalamus merangsang rembesan LH dan FSH pada hipofisis anterior. Tindakan LH bertujuan untuk merangsang pembebasan testosteron oleh sel-sel Leydig interstitial dalam testis.

Maklum balas negatif dari hipotalamus disediakan oleh androgenes dan estrogen, terbentuk daripada androgen sebagai hasil biotransformasi, yang beredar dalam darah.

Peraturan sintesis androgen dalam kelenjar adrenal berlaku melalui "hipotalamus (faktor corticotropin-melepaskan), pituitari (hormon adrenocorticotropic) - adrenal (androgen)" paksi mekanisme maklum balas. Hampir semua androgen yang dirembeskan oleh kelenjar adrenal berada dalam keadaan terikat albumin, aktiviti fungsinya sangat rendah berbanding dengan testosteron dan dihydrotestosterone. Tahap androgen. Dirembeskan oleh kelenjar adrenal, kekal pada tahap yang sama selepas orthhectomy dua hala.

Kekurangan androgen dari sel prostat diselesaikan oleh apoptosis mereka (kematian sel yang diprogramkan).

Penciptaan sekatan androgen

Pada masa ini, dua prinsip utama digunakan untuk membuat sekatan androgen:

• penindasan rembesan androgen oleh buah zakar akibat pengambilan dadah atau pengoperasian;
• perencatan tindakan androgen yang beredar dalam darah pada tahap interaksi reseptor dalam sel prostat (antiandrogen).

Gabungan kedua-dua prinsip ini ditunjukkan dalam konsep "blokade androgen yang maksimum (atau lengkap)"

[9], [10], [11], [12],

Pengurangan kepekatan testosteron dalam darah (pengasingan)

Orchiectomy bilateral

Kedua-dua orchiectomy dalam masa yang singkat membawa kepada penurunan paras testosteron kurang daripada 50 ng / dL (berdasarkan hasil operasi, tahap ini dianggap pengasingan). 24 jam selepas pengambilan operasi, kepekatan testosteron dikurangkan sebanyak 90%. Mengambil kira ini, orchiectomy bilateral dianggap sebagai "emas" standard untuk mewujudkan sekatan androgen, keberkesanan semua kaedah lain dinilai berbanding dengan operasi ini.

Mungkin untuk melakukan operasi ini sebagai pesakit luar di bawah bius tempatan dalam salah satu daripada dua kaedah: orchiectomy penuh atau subcapsular orchiectomy dengan pemeliharaan epididimis dan tunica vaginalis daun visceral. Orchiectomy subkapsular membolehkan pesakit mengelakkan kesan psikologi negatif skrotum "kosong", bagaimanapun, ahli urologi perlu memberi perhatian kepada penyingkiran lengkap tisu intrathecular yang mengandungi sel Leydig. Dengan operasi yang betul secara teknikal, hasil dari orchiectomy prostetik dan subkapsular adalah sama.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, kita boleh perhatikan penurunan dalam kelaziman pembedahan pengoperasian yang berkaitan dengan diatonik penyakit pada peringkat awal, serta penggunaan kaedah farmakologi rawatan yang setara dalam kecekapan castration.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Estrogen

Estrogen mempunyai mekanisme tindakan multikomponen:

• penurunan rembesan LHRH disebabkan oleh mekanisme maklum balas:
• inactivation androgen;
• penindasan langsung fungsi sel Leydig:
• kesan sitotoksik langsung pada epitel prostatik (terbukti hanya dalam vitro).

Estrogen yang paling biasa digunakan ialah diethylstilbestrol. Penggunaan estrogen adalah terhad disebabkan oleh tahap yang tinggi risiko cardiotoxicity dan komplikasi vaskular (sifat thrombogenic metabolit estrogen) walaupun pada dos yang rendah (1 mg), walaupun dibandingkan dengan keberkesanan operasi pengasian.

Pada masa ini, minat dalam terapi estrogen adalah berdasarkan tiga kedudukan.

• Sebagai perbandingan dengan agonis reseptor LHRH, estrogen kurang mahal dan tidak menyebabkan kesan sampingan berbahaya (osteoporosis, gangguan kognitif).
• Estrogen sangat berkesan pada pesakit dengan kanser prostat dan kanser prostat.
• Pada masa ini, reseptor baru untuk estrogen kelas beta telah ditemui. Mungkin berkaitan dengan onkogenesis dalam prostat.

Untuk mengelakkan ketoksikan kardiovaskular estrogen mencadangkan penggunaan laluan parenteral pentadbiran (untuk mengelakkan pembentukan metabolit toksik disebabkan oleh kesan laluan pertama melalui hati), serta farmaseutikal cardioprotective. Walau bagaimanapun, kajian menunjukkan bahawa penggunaan antikoagulan dan agen antiplatelet untuk kesan angioprotective mereka sebenarnya tidak dapat mengurangkan risiko komplikasi tromoembolik.

[21], [22],

Inhibitor hormon melepaskan

Agonis, corticotropin melepaskan reseptor hormon (LHRH) (buserelin, goserelin, leuprorelin, triptorelmn) - analog sintetik LHRH. Mekanisme tindakan mereka terdiri daripada rangsangan awal reseptor LHRH kelenjar pituitari dan pembebasan LH dan FSH, yang meningkatkan pengeluaran testosteron oleh sel Leydig. Selepas 2-4 minggu, mekanisme maklum balas menekan sintesis LH dan FSH pituitari, yang mengakibatkan pengurangan paras testosteron darah sebelum pengambilan. Walau bagaimanapun, penggunaan agonis reseptor LHRH tidak membenarkan ini dapat dicapai dalam kira-kira 10% daripada pemerhatian.

Meta-analisis 24 kajian utama yang melibatkan kira-kira 6600 pesakit, menunjukkan bahawa jangka hayat pesakit dengan kanser prostat pada reseptor agonist keadaan monoterapi LHRH tidak berbeza daripada pesakit yang menjalani orchiectomy dua hala.

Permulaan "flash" kepekatan LH dan testosteron, masing-masing, dan darah bermula 2 hingga 3 hari selepas suntikan ubat-ubatan ini dan berlangsung sehingga 10-20 hari. "Wabak" sedemikian boleh membawa kepada gejala penyakit yang mengancam nyawa, terutamanya pada pesakit yang mempunyai bentuk yang biasa. Antara gejala-gejala ini hendaklah disenaraikan dalam sakit tulang, pengekalan kencing yang teruk, kekurangan buah pinggang disebabkan oleh penyumbatan saluran Kencing, tulang belakang pemampatan saraf, komplikasi teruk sistem kardiovaskular seodechno kecenderungan untuk hypercoagulability. Terdapat perbezaan antara fenomena "wabak klinikal" dan "wabak biokimia" (peningkatan tahap PSA). Paling terdedah kepada fenomena "flare klinikal" pesakit dengan jumlah yang besar kemusnahan tulang berlaku gejala (kira-kira 4-10% daripada pesakit dengan peringkat penyakit Ml).

Apabila menggunakan LHRH agonis reseptor, pada masa yang sama antnandrogennye menetapkan ubat yang diterangkan mencegah kesan yang tidak diingini tahap testosteron meningkat. Antiandrogen digunakan selama 21-28 hari.

Untuk pesakit yang mempunyai risiko tinggi mampatan saraf tunjang, perlu menggunakan cara yang membawa kepada penurunan pesat dalam tahap testosteron dalam darah (pengasingan pengoperasian, antagonis LHRH).

Melepaskan antagonis reseptor hormon

Antagonis tujuan LHRH reseptor (cetrorelix) membawa kepada penurunan pesat dalam tahap testosteron kerana sekatan reseptor LHRH dalam kelenjar pituitari: dalam tempoh 24 jam selepas pentadbiran kepekatan LH adalah penurunan 84%. Memandangkan ini, tidak ada keperluan untuk menetapkan dadah antiandrogenik kerana tiada fenomena "flash".

Keberkesanan monoterapi dengan antagonis LHRH adalah sebanding dengan agonis LHRH dalam kombinasi dengan antiandrogen.

Kemungkinan penggunaan ubat-ubatan yang meluas dalam kumpulan ini merumitkan beberapa fakta. Kebanyakan antagonis reseptor LHRH boleh menyebabkan tindak balas alergi yang dikendalikan histamine yang serius, termasuk selepas pelantikan yang berjaya sebelumnya. Memandangkan ini. Ubat-ubatan ini ditetapkan untuk pesakit yang menolak pengambilan operasi, yang mana pilihan ubat yang tersisa untuk rawatan hormon tidak mungkin.

Personil perubatan memantau pesakit dalam masa 30 minit selepas pentadbiran ubat akibat risiko tinggi reaksi alahan.

Inhibitor sintesis androgen

Ketoconazole adalah ubat antikulat lisan yang menghalang sintesis of androgen oleh kelenjar adrenal dan testosteron oleh sel Leydig. Kesan selepas pentadbiran berlaku dengan cepat, kadang-kadang dalam masa 4 jam selepas pentadbiran: Kesan ketoconazole cepat boleh balik jadi memerlukan berterusan (400 mg setiap 8 jam) dos regimen untuk mengekalkan testosteron pada tahap yang rendah.

Ketoconazole adalah ubat yang disokong dengan baik dan berkesan, ia ditetapkan kepada pesakit yang mana rawatan hormon pada baris pertama tidak berkesan.

Walaupun kesan yang berkembang pesat, rawatan jangka panjang dengan ketoconazole pada pesakit tanpa modulasi hormon seiring (Operasi, pengasian perubatan) membawa kepada kandungan peningkatan testosteron secara beransur-ansur dalam darah ke paras normal dalam masa 5 bulan.

Pada masa ini, penggunaan ketoconazole adalah terhad kepada sekumpulan pesakit dengan kanser prostat androgen refraktori.
Kesan sampingan rawatan ketoconazole: ginekomastia, kelesuan, kelemahan umum, disfungsi hati, gangguan penglihatan, loya.
Memandangkan penindasan fungsi adrenal, ketoconazole biasanya ditetapkan dalam kombinasi dengan hydrocortisone (20 mg dua kali sehari).

Rawatan anti-oksigen

Antiandrogen blok reseptor intraselular, mempunyai pertalian yang lebih besar daripada testosteron, dengan itu mendorong apoptosis sel prostat.

Antiandrogens yang ditetapkan secara oral diklasifikasikan kepada dua kumpulan utama:

• antiandrogen yang mempunyai struktur steroid (cyproterone, medroxyprogesterone);
• antiandrogen nonsteroid (flutamide, bicalutamide, nilutamide).

Steroid antiandrogens juga bersifat menindas kesan pada kelenjar pituitari, yang berlaku disebabkan oleh penurunan dalam tahap testosteron, manakala rawatan dengan nonsteroidal tahap dadah testosteron normal atau sedikit tinggi.

[23], [24], [25], [26], [27],

Antiandrogens steroid

Cyproterone salah satu ubat pertama dan paling terkenal dalam kumpulan antiandrogens tindakan menyekat langsung pada reseptor androgen, juga mengurangkan kepekatan testosteron dalam darah disebabkan oleh penindasan pusat (sifat progestogen). Ciproterone diambil secara lisan, dos yang disyorkan ialah -100 mg 2-3 kali sehari.

Dalam rejim monoterapi, keberkesanan cyproterone adalah sebanding dengan flutamida.

Kesan-kesan sampingan adalah disebabkan Cyproterone gipogonadnzmom (menurunkan libido, mati pucuk, keletihan), sehingga 10% daripada pesakit mungkin mengalami komplikasi yang teruk sistem kardiovaskular, yang menghadkan penggunaan ubat ini. Gynecomastia adalah kesan sampingan kurang daripada 20% lelaki yang mengambil cyproterone. Dalam kesusasteraan, pemerhatian yang jarang berlaku mengenai hepatotoxicity fulminant disebutkan.

Anti-androgens bukan steroid (antiandrogens "tulen")

Penyekatan reseptor androgen oleh antiandrogens menyebabkan peningkatan kepekatan LH dan testosteron dengan kira-kira 1.5 kali disebabkan oleh mekanisme maklum balas positif kepada hipotalamus. Ketiadaan penurunan kadar testosteron menghindari sejumlah kesan sampingan yang disebabkan oleh hipogonadisme: kehilangan libido, kesihatan yang buruk, osteoporosis.

Walaupun perbandingan langsung tiga ubat yang digunakan (bicalutamide, flutamide, nilutamide) dilaksanakan sebagai monoterapi, mereka tidak berbeza dalam ungkapan kesan farmakologi sampingan: gynecomastia, mastodynia, hot flashes. Walau bagaimanapun, Bnalutamyl agak selamat berbanding dengan Nilutamide dan Flutamide.

Gynecomastia, mastodynia, flushes panas disebabkan oleh aromatisasi periferal berlebihan testosteron kepada zestradiol.
Ketoksikan kepada saluran gastrousus (terutamanya cirit-birit) lebih tipikal bagi pesakit yang mengambil flutamil. Hepatotoxic (dari paru-paru ke bentuk fulminant) hingga tahap tertentu semua anti-androgen, dalam hal ini, pemantauan berkala fungsi hati diperlukan.

Walaupun mekanisme tindakan antiandrogens "tulen" tidak membayangkan pengurangan testosteron, pemeliharaan fungsi erektil jangka panjang hanya mungkin untuk setiap pesakit kelima.

Nilutamide. Sehingga kini, tiada kajian tentang penggunaan ubat ini untuk monoterapi kanser prostat berbanding dengan anti-androgen atau pengasingan lain.

Satu kajian terbaru mengenai penggunaan nilutamide sebagai ubat baris kedua untuk rawatan pesakit dengan kanser prostat androgen refraktori menunjukkan respon yang baik terhadap terapi.

Kesan sampingan yang bukan farmakologi termasuk nilutamide kabur penglihatan (adaptasi gelap berterusan selepas silau - kira-kira 25% daripada pesakit), 1% daripada pesakit akan disediakan pneumonia celahan (sehingga fibrosis paru-paru), hepatoksisiti, loya, pemekaan kepada alkohol.

Separuh hayat nilutamide adalah 56 jam Penghapusan berlaku dengan penyertaan sistem cytochrome P450 hati. Dos yang disyorkan adalah 300 mg sekali sehari selama 1 bulan, kemudian mengekalkan dos 150 mg sekali sehari.

Flutamide adalah ubat pertama dari keluarga antiandrogens "tulen". Flutamide adalah prodrug. Separuh hayat metabolit aktif, 2-hydroxyflutamide, adalah 5-6 jam, ini memerlukan rejimen dos harian 3 kali ganda (250 mg 3 kali sehari). Pengekstrakan 2-hydroxyflutamide dilakukan oleh buah pinggang. Tidak seperti antiandrogen steroid, kesan sampingan akibat pengekalan cecair di dalam badan atau komplikasi thromboembolic tidak hadir

Penggunaan flutamide sebagai monoterapi berbanding dengan orchiectomy dan sekatan androgen maksimum tidak menjejaskan jangka hayat pesakit dengan bentuk kanser prostat.

Kesan sampingan bukan farmakologi - cirit-birit, hepatotoxicity (jarang - bentuk fulminant).

Bicalutamide adalah antiandrogen bukan steroid dengan jangka hayat yang panjang (6 hari). Bicalutamide ditetapkan sekali sehari, ia dicirikan oleh pematuhan yang tinggi.

Bicalutamide mempunyai aktiviti terbesar dan profil keselamatan yang terbaik di antaranya antiandrogens "tulen". Farmakokinetik ubat tidak terjejas oleh umur, kekurangan buah pinggang dan hepatik ringan dan sederhana.

Di kebanyakan pesakit, tahap testosteron dalam darah kekal tidak berubah. Penggunaan bicalutamide dalam dos 150 mg pada pesakit dengan bentuk dan penyakit metastatik tempatan adalah setanding dengan keberkesanan pembedahan pembedahan atau ubat. Pada masa yang sama, beliau mempunyai toleransi yang lebih baik dari sudut aktiviti seksual dan fizikal. Walau bagaimanapun, kekerapan gynecomastia (66.2%) dan mastodynia (72.8%) dalam kumpulan pesakit ini tinggi.

Penggunaan bicalutamide tidak disyorkan untuk pesakit yang mempunyai bentuk penyakit yang terhad, kerana ia dikaitkan dengan penurunan jangka hayat. Respon terhadap rawatan hormon

Selepas menetapkan ubat yang menyebabkan kekurangan androgen. Kesannya lebih jelas di kebanyakan pesakit. Memandangkan sasaran untuk rawatan hormon adalah sel-sel prostat sensitif androgen, kesan tidak lengkap atau terhapus menunjukkan kehadiran populasi sel-sel androgen-refraktori. PSA sebagai penanda biologi mempunyai kemampuan ramalan tertentu sebagai tindak balas terhadap rawatan hormon. Sebagai contoh, pada pesakit dengan dinamik penurunan PSA lebih daripada 80% selepas 1 bulan terapi hormon, jangka hayat adalah lebih tinggi. Juga kemampuan ramalan adalah petunjuk seperti nadir PSA dan tahap testosteron sebelum permulaan rawatan.

Kebarangkalian bertukar kepada bentuk androgen kanser prostat dalam tempoh 24 bulan adalah 15 kali lebih tinggi pada pesakit di mana tahap PSA tidak mencapai nilai yang tidak dapat dikesan dalam darah pada latar belakang rawatan hormon. Peningkatan skor Gleason dengan 1 mata meningkatkan kebarangkalian perkembangan kanser refraksi androgen sebanyak 70%.

Apabila mengira kebarangkalian perkembangan penyakit, perlu mengambil kira dinamika pertumbuhan jumlah PSA sebelum permulaan rawatan dan penurunan tahap rawatan hormon. Peningkatan pesat dalam tahap PSA sebelum permulaan rawatan dan penurunan perlahan adalah faktor-faktor prognostically tidak menguntungkan mengenai jangka hayat pesakit.

Hampir semua pesakit tanpa pengecualian, secara klinikal tidak lagi bertindak balas kepada rawatan hormon (peralihan kepada bentuk androgen-refraktori kanser prostat), anda perlu dapat androgen sekatan sebagai baki refraktori ketiadaan androgen, sel-sel prostat adalah sensitif kepada mereka. Menurut beberapa penulis, peramal jangka hayat pesakit-pesakit ini - status umum somatik, LDH, aktiviti phosphatase dan hemoglobin serum tahap alkali dan keterukan tindak balas kepada rawatan barisan kedua. Juga, ramalan 50% penurunan dalam tahap PSA semasa kemoterapi, kehadiran atau ketiadaan dalaman organ penyakit sumber PSA.

Rawatan hormon yang digabungkan

[28], [29], [30], [31], [32]

Sekatan androgenik sekurang-kurangnya (sekatan androgen perifer)

Ia menganggap penggunaan serentak inhibitor 5-a-reduktase dan dadah anti-androgen bukan steroid. Kelebihan skim rawatan ini - pemeliharaan kualiti hidup dan fungsi seksual pada tahap yang boleh diterima

Sehingga keputusan akhir ujian klinikal diperolehi, penggunaan rejimen ini tidak disyorkan.

Sekatan androgen maksimum

Memandangkan selepas pengasian operasi atau perubatan dalam darah dikekalkan peringkat rendah tertentu androgen daripada adrenal diperuntukkan, konsep sekatan androgen maksimum (gabungan pengasian dan anti-androgen) yang menarik.

Walau bagaimanapun, faedah klinikal daripada regimen sedemikian adalah dipersoalkan dalam konteks amalan klinikal rutin.

Ulasan sistematik dan besar-besaran kajian meta-analisis baru-baru ini selesai telah menunjukkan bahawa 5 tahun kadar survival pesakit pada latar belakang maksimum sekatan androgen lebih tinggi daripada pesakit yang dirawat dengan monoterapi (pengasian) adalah kurang daripada 5%.

Penggunaan sekatan androgen maksimum pada pesakit dengan bentuk kanser prostat yang lebih maju dikaitkan dengan kekerapan yang tinggi dan keterukan kesan sampingan, serta peningkatan yang ketara dalam kos rawatan.

Rawatan hormon yang berterusan atau sekejap

Selepas beberapa lama selepas permulaan rawatan terapi kekurangan androgen, sel-sel kanser dalam prostat ialah Taraf androgenrefrakterny: tidak lagi berfungsi androgen mencetuskan apoptosis garisan sel tertentu.

Konsep rawatan hormon sekejap-sekejap adalah berdasarkan pada andaian. Bahawa dengan pemansuhan terapi hormonal, perkembangan lanjut tumor adalah disebabkan oleh pembezaan garisan sel androgen yang sensitif. Dengan itu membenarkan penggunaan berulangnya fenomena pengeluaran androgen. Inilah sebabnya mengapa kanser prostat menjadi refraktori androgen boleh ditunda dalam masa yang singkat.

Di samping itu, rawatan hormon sekejap boleh meningkatkan kualiti hidup pesakit antara kitaran terapeutik, serta mengurangkan kos rawatan.

Kesetaraan pendekatan intermiten dan berterusan dalam rawatan pesakit kanser prostat metastatik, serta kambuh selepas rawatan radikal telah disahkan oleh beberapa kajian klinikal.

Dalam satu kajian, nadir PSA, yang dicapai selepas 9 bulan rawatan hormon pengenalan, berfungsi sebagai faktor prognostik yang bebas dalam jangka hayat pesakit. Pengurangan tahap PSA selepas kitaran rawatan induksi adalah kurang daripada 0.2 ng / ml, kurang daripada 4 ng / ml, 4 ng / ml mengenai jangka hayat purata pesakit dengan bentuk biasa kanser prostat 75 bulan, 44 bulan dan 13 bulan, masing-masing.

[33], [34], [35], [36]

Rawatan hormon yang segera atau tertunda

Pada masa ini, tidak ada pendapat yang jelas mengenai masa permulaan rawatan hormon. Rejimen yang dicadangkan sebelum ini mencadangkan kemungkinan memulakan terapi dengan segera selepas kegagalan rawatan radikal, dan selepas munculnya tanda-tanda klinikal metastasis.

Keadaan ini berkaitan dengan kekurangan peluang untuk mengekstrapolasi hasil kajian klinikal kerana batasannya dalam amalan harian.

Kursus kanser prostat dan penggunaan rawatan hormon mencirikan beberapa fakta.

Pertama, walaupun pada lelaki, utuh dalam rancangan hormon, perkembangan kanser prostat memerlukan masa yang lama. Kajian menunjukkan bahawa selepas kanser prostat berulang sebelum metastasis mengambil masa 8 tahun. 5 tahun lagi dari masa metastasis hingga kematian pesakit.

Kedua, 20% lelaki pada latar belakang rawatan hormon untuk menyebabkan kanser prostat kematian tidak akan dikaitkan dengan penyakit itu, manakala menyebabkan baki kematian - kanser hormon peralihan refraktori dalam bentuk. Satu persembahan percubaan rawak. Bahawa dalam 10 tahun selepas permulaan rawatan hormon dalam sekumpulan pesakit, hanya 7% yang masih hidup. Purata jangka hayat selepas permulaan terapi hormon adalah 4.4 tahun, selepas 8 tahun, kira-kira 4.5% pesakit masih hidup.

Ketiga, rawatan hormon tidaklah berbahaya. Tanpa mengambil kira kesan sampingan terapi, lelaki yang menerima rawatan hormon untuk kanser prostat semakin tua lebih cepat, yang menyebabkan kematian awal dari sebab-sebab yang berkaitan dengan usia.

Dalam hal ini, pendekatan yang munasabah terhadap masa permulaan rawatan hormon pada pesakit kanser prostat diperlukan.

Pada masa ini, terdapat kedudukan yang pasti mengenai rawatan hormon pada pesakit dengan kanser prostat tempatan. Jangka hayat kumpulan pesakit ini dalam keadaan terapi hormon lebih rendah daripada strategi rawatan tertunda. Ini disebabkan hakikatnya. Bahawa pelantikan rawatan hormon membawa kepada penuaan pesat pesakit yang mempunyai risiko mati akibat kanser prostat dan begitu rendah.

Dalam keadaan ini, pelantikan rawatan hormon perlu dibincangkan secara terperinci dengan pesakit itu sendiri.

Kanser prostat dengan metastasis dalam nodus limfa serantau

Keputusan adalah rawatan segera dan tertunda dengan terapi hormon pada pesakit dengan penyakit peringkat PNL-H (pemeriksaan histologi selepas RP), sekumpulan penyelidik menilai Eastern Cooperative Oncology Grour (yang ECOG) dan Pertubuhan Eropah untuk Penyelidikan dan Rawatan Kanser pundi kencing.

Kajian pertama menunjukkan bahawa selepas tindak balas 7,1 tahun, kematian dalam kumpulan pesakit dengan rawatan tertunda melebihi bahawa dalam kumpulan pesakit dengan terapi hormon segera. Kemas kini maklumat lanjut mengenai kajian ini menunjukkan bahawa jangka hayat purata dengan rawatan segera ialah 13.9 tahun berbanding dengan 11.3 tahun pada pesakit yang terapi terapi penyakit ini. Walaupun kematian yang tinggi daripada sebab-sebab yang berkaitan dengan kanser bukan prostat (55 berbanding 11% dalam kumpulan terapi tertunda), penggunaan segera rawatan hormon mempunyai kelebihan klinikal yang tidak diragukan.

Walau bagaimanapun, tafsiran yang jelas dan objektif hasil kajian ini adalah terhad kerana kumpulan kecil pesakit yang dikaji (100 orang), kekurangan pengiraan korelasi jangka hayat dan tahap pembezaan sel-sel tumor, kekurangan sekumpulan pesakit yang hanya menerima rawatan hormon.

Penyelidikan yang dijalankan oleh sekumpulan Pertubuhan Eropah untuk Penyelidikan dan Rawatan Kanser pundi kencing (302 pesakit dengan peringkat PN1-Z penyakit. M0 tanpa terlebih dahulu merawat perdiangan asas) telah menunjukkan bahawa jangka hayat pesakit yang menerima rawatan hormon selepas diagnosis ialah 7.8 tahun berbanding dengan 6.2 tahun dalam kumpulan pesakit dengan terapi tertangguh.

Kanser prostat metastatik tempatan dan asimtomatik

Dalam satu kajian Majlis Penyelidikan Perubatan Kanser Prostat Kerja Parti Investigators Kumpulan (934 pesakit) yang dilancarkan pada tahun 1997 Lebih godu (2004 keputusan dinilai dalam setahun), ia telah menunjukkan bahawa bagi kumpulan ini pesakit rawatan hormon tugasan segera mempunyai kesan positif kedua-dua rakovo- jangka hayat tertentu, dan pada tahap keseriusan yang dikaitkan dengan kanser prostat. Walau bagaimanapun, terhadap latar belakang pesakit susulan jangka panjang, jangka hayat keseluruhan tidak berubah dengan ketara, bergantung pada masa permulaan rawatan hormon.

Kesimpulan

• Rawatan hormon tidak boleh digunakan untuk lelaki dengan kanser prostat tempatan, kerana ini tidak menyebabkan peningkatan dalam jangka hayat keseluruhan, hanya memburukkan kadar kematian akibat sebab-sebab lain.
• Bagi pesakit dengan mestnorasprostranonnym, metastatik asimptomatik dan gejala, tetapi tidak prostat penggunaan kanser stalirovannym rawatan hormon serta-merta membawa kepada peningkatan yang ketara dalam survival kanser tertentu, tanpa menjejaskan survival keseluruhan.
• Pada pesakit kanser prostat dengan peringkat N + selepas RP, jangka hayat purata lebih tinggi dengan penggunaan rawatan hormon segera, untuk pesakit tanpa rawatan primer, peningkatan jangka hayat tidak signifikan.

Pemerhatian pesakit kanser prostat menerima rawatan hormon

• Pesakit diperiksa pada 3 dan 6 bulan selepas permulaan rawatan. Jumlah minima peperiksaan: penentuan tahap PSA, pemeriksaan rektum digital dan penilaian berhati-hati terhadap gejala, yang bertujuan mendapatkan bukti keberkesanan rawatan dan kesan sampingannya.
• Pemerhatian pesakit dijalankan secara individu, dengan mengambil kira gejala, faktor prognostik dan rawatan yang ditetapkan.
• Pesakit dengan penyakit M0 peringkat dengan tindak balas yang baik terhadap rawatan diperiksa (skor gejala, pemeriksaan rektum digital, penentuan PSA) setiap 6 bulan.
• Pesakit dengan peringkat penyakit M1 dengan sambutan yang baik kepada rawatan, diperiksa (penilaian gejala, pemeriksaan digital rektum, PSA, umum kiraan darah klinikal, kreatinin, phosphatase alkali) setiap 3-6 bulan.
• Dalam kes-kes di mana terdapat tanda-tanda perkembangan penyakit atau tindak balas yang lemah terhadap rawatan, pendekatan individu untuk pemantauan diperlukan.
• Penggunaan rutin kaedah pemeriksaan instrumen (ultrasound, MRI, CT, osteoscintigraphy) dengan status pesakit yang stabil tidak digalakkan.

Komplikasi rawatan hormon kanser prostat

Kesan sampingan rawatan hormon pesakit kanser telah diketahui sejak lama (Jadual 33-19). Sesetengah daripada mereka kepada Cosine memberi kesan negatif terhadap kualiti hidup pesakit, terutama yang muda, sementara yang lain dapat meningkatkan risiko masalah kesihatan yang berkaitan dengan perubahan yang berkaitan dengan usia.

Kesan sampingan rawatan hormon

Penguncian
Kesan Sampingan	Rawatan / Pencegahan
Mengurangkan libido	Tidak
Impotensi	Inhibitor phosphodiesterase-5, suntikan intracavernous, terapi dengan tekanan negatif tempatan
Flushes panas (55-80% pesakit)	Cyproterone, clonidine. Venlafaxine
Gynecomastia, mastodynia (50% larutan androgen maksimal, 10-20% castration)	Terapi sinaran pencegahan, mammectomy, tamoxifen, aromatase inhibitors
Berat badan	Latihan
Kelemahan otot	Latihan
Anemia (teruk dalam 13% pesakit dengan sekatan androgen maksimum)	Persediaan erythropoietins
Osteopenia	Latihan, penyediaan kalsium dan vitamin D, bisphosphonate
Gangguan Kognitif	Tidak
Patologi sistem kardiovaskular (infarksi miokardium, kegagalan jantung, strok, trombosis urat mendalam, embolisme pulmonari)	Pentadbiran parenteral, antikoagulan
Antiandrogenı
steroid
Kesan sampingan farmakologi: penurunan libido, mati pucuk, jarang ginekomastia
Bukan farmakologi
Bukan steroid
Kesan sampingan farmakologi: mastodynia (40-72%), kilat panas (9-13%), gynecomastia (49-66%)	Terapi radiasi pencegahan, mammectomy, tamoxifen, aromatase inhibitors
Bukan farmakologi

[37], [38], [39], [40], [41]

Osteoporosis

Kebarangkalian patah tulang dalam kumpulan pesakit yang menerima rawatan hormon untuk kanser prostat adalah jauh lebih tinggi daripada itu dalam populasi. Rawatan hormon selama 5 tahun meningkatkan risiko pembengkakan 1.5 kali, lebih 15 tahun - lebih daripada 2 kali.

Diagnosis oteoporosis terdiri daripada melakukan absorptiometri sinar-X untuk menentukan kepadatan tulang femur, dilakukan oleh semua lelaki yang merancang rawatan hormon.

Meningkatkan kepadatan mineral membenarkan senaman, berhenti merokok, penggunaan kalsium dan vitamin D. Untuk mengelakkan osteoporosis menggunakan ubat-ubatan dari kumpulan bisphosphonates Bisphosphonates (asid sebaik-baiknya zoledronic) perlu diberikan kepada semua orang dengan osteoporosis disahkan.

Flushes panas

Flushes panas adalah sensasi haba panas di bahagian atas dan kepala. Secara objektif disertai dengan peluh yang berlebihan.

Mungkin sebab komplikasi meningkat ini pusat nada adrenergic di hipotalamus, perubahan patologi dalam kepekatan beta-endorfin, kesan peptida, calcitonin gen yang berkaitan, di pusat penyejukan di hipotalamus.

Rawatan flushes panas perlu dilakukan hanya pada pesakit yang tidak sabar terhadap kesan sampingan rawatan hormon ini.

Cyproterone (dos awal 50 mg / hari titrasi selanjutnya sehingga 300 mg / hari) disebabkan oleh kesan progestagennya dengan ketara mengurangkan kekerapan kilat panas.

Penggunaan estrogen (diethylstilbestrol dalam dos minimum atau estradiol dalam bentuk transdermal) adalah paling berkesan (keberkesanan lebih 90%). Walau bagaimanapun, komplikasi mastodynia dan komplikasi thromboembolic teruk akibat pentadbiran estrogen, sebagai peraturan, hadkan penggunaannya.

Antidepressants (khususnya, perencat serotonin reuptake terpilih, venlafaxine) mengurangkan kejadian kilat panas sebanyak 50%.

Fungsi seksual

Kira-kira 20% pesakit menerima rawatan hormon, dalam satu cara atau lain mengekalkan fungsi seksual. Libido lebih terjejas. Hanya kira-kira 5% pesakit yang mengekalkan tahap minat seksual yang tinggi.

Dalam kumpulan pesakit tertentu, perencat fosfodiesterase mulut jenis 5, suntikan intracavern alprostadil adalah berkesan.

Gynecomastia

Gynecomastia disebabkan oleh lebihan estrogen dalam badan (terapi estrogen, peredaran transformasi androgen kepada estrogen dalam rawatan ubat antiandrogenik); sehingga 66% pesakit yang mengambil bicalutamide dalam dos 150 mg. Mereka mengesan ginekomastia, yang mana sehingga 72% menunjukkan rasa sakit pada kelenjar susu.

Untuk mencegah atau menghilangkan ginekomastia yang menyakitkan, kemungkinan menggunakan terapi sinaran (10 Gy) disiasat, yang tidak berkesan jika ginekomastia telah menunjukkan dirinya sendiri. Liposuction dan mastectomy juga digunakan untuk merawat komplikasi ini. Untuk mengurangkan keterukan penggunaan tamodifen mastodin.

Anemia

Normokromik, anemia normositik ditemui pada 90% pesakit yang menerima rawatan hormon untuk kanser prostat. Sebagai peraturan, penurunan kandungan hemoglobin sekitar 10% dicatatkan. Kepekatan hemoglobin berkurangan selepas 1 bulan. Dalam kebanyakan lelaki (87%) pulangan kepada nilai asas selepas 24 bulan kerana mekanisme pampasan.

Untuk rawatan anemia, tanpa mengira etiologi, persediaan erythropoietin rekombinan digunakan. Anemia boleh diterbalikkan selepas penghapusan terapi hormon selama setahun.

[42], [43], [44]