Methotrexate: arahan dan penggunaan

Methotrexate, ahli kumpulan antimetabolit, secara strukturnya serupa dengan asid folik (pteroylglutamic), yang terdiri daripada kumpulan pteridine yang dikaitkan dengan asid para-aminobenzoik, yang dikaitkan dengan residu asid glutamat.

Methotrexate berbeza daripada asid folik dengan penggantian kumpulan amino dengan kumpulan karboksil pada kedudukan keempat molekul pteridine dan penambahan kumpulan metil pada kedudukan 10 asid 4-aminobenzoik.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Bilakah metotreksat ditunjukkan?

Berdasarkan hasil analisis kajian terkawal dan meta-analisis mereka, serta bahan-bahan ujian terkawal terbuka jangka panjang dadah, kesimpulan berikut dibuat.

1. Methotrexate ialah ubat pilihan (“standard emas”) untuk arthritis rheumatoid aktif seropositif.
2. Berbanding dengan DMARD lain, ia mempunyai nisbah keberkesanan/toksikiti terbaik.
3. Pemberhentian rawatan selalunya disebabkan oleh ketoksikan dadah dan bukannya kekurangan kesan.
4. Pada peringkat awal (kurang daripada 3 tahun tempoh) artritis reumatoid yang teruk, monoterapi tidak kalah dalam keberkesanannya berbanding monoterapi dengan perencat TNF-a.
5. Methotrexate adalah ubat utama dalam terapi kombinasi dengan DMARDs.
6. Methotrexate dikaitkan dengan pengurangan risiko kematian pada pesakit berbanding dengan pendekatan standard yang lain.

Terdapat juga bukti untuk menyokong keberkesanan methotrexate dalam penyakit reumatologi radang lain.

Ciri-ciri umum

Apabila diambil secara lisan, methotrexate diserap dalam saluran gastrousus kerana pengangkutan aktif, kemudian memasuki hati melalui vena portal. Ubat dalam dos 10-25 mg diserap sebanyak 25-100%, secara purata - sebanyak 60-70%, dan bioavailabilitinya berbeza dari 28 hingga 94%. Variasi sedemikian dalam bioavailabiliti methotrexate apabila diambil secara lisan pada pesakit yang berbeza adalah salah satu sebab mengehadkan penggunaan ubat.

Kepekatan maksimum ubat dalam darah diperhatikan selepas 2-4 jam. Jika methotrexate diambil bersama makanan, ini melambatkan pencapaian kepekatan puncak kira-kira 30 minit, tetapi tahap penyerapan dan bioavailabilitinya tidak berubah, jadi pesakit boleh mengambil methotrexate semasa makan. Ubat ini mengikat albumin (50%) dan bersaing dengan ubat lain untuk tapak pengikatan dengan molekul ini.

Methotrexate dikeluarkan dari badan terutamanya oleh buah pinggang (80%) melalui penapisan glomerular dan rembesan tiub dan pada tahap yang lebih rendah oleh sistem hempedu (10-30%). T1/2 ubat dalam plasma darah adalah 2-6 jam. Perkembangan kegagalan buah pinggang membawa kepada kelembapan dalam perkumuhan dadah dan meningkatkan ketoksikannya; dengan pelepasan kreatinin kurang daripada 50 ml/min, dos methotrexate perlu dikurangkan sekurang-kurangnya 50%.

Walaupun penyingkirannya agak cepat daripada darah, metabolit methotrexate didapati secara intrasel selama 7 hari atau lebih selepas satu dos ubat. Pada pesakit dengan arthritis rheumatoid, methotrexate terkumpul secara intensif dalam tisu sinovial sendi. Pada masa yang sama, methotrexate tidak mempunyai kesan toksik yang ketara pada kondrosit in vitro dan in vivo.

Bagaimanakah metotreksat berfungsi?

Keberkesanan terapeutik dan tindak balas toksik yang berlaku semasa rawatan sebahagian besarnya disebabkan oleh sifat antifolat ubat. Dalam tubuh manusia, asid folik dipecahkan oleh enzim dihidrofolat reduktase untuk membentuk produk metabolik aktif asid dihidrofolik dan tetrahidrofolik, yang mengambil bahagian dalam penukaran homosistein kepada metionin, pembentukan purin dan timidilat, yang diperlukan untuk sintesis DNA. Salah satu kesan farmakologi utama methotrexate ialah penyahaktifan dihydrofolate reductase. Di samping itu, methotrexate menjalani poliglutamilasi dalam sel untuk membentuk metabolit yang sangat mempengaruhi aktiviti biologi dadah. Metabolit ini, tidak seperti methotrexate asli, mempunyai kesan perencatan bukan sahaja pada dihydrofolate reductase, tetapi juga pada enzim yang bergantung kepada folat lain, termasuk thymidylate synthetase, 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucleotide, transamylase, dll.

Diandaikan bahawa perencatan lengkap dihydrofodate reductase, yang membawa kepada penurunan sintesis DNA, berlaku terutamanya dengan pemberian methotrexate dos ultra-tinggi (100-1000 mg/m2) dan merupakan asas tindakan antiproliferatif ubat, yang penting dalam rawatan pesakit kanser. Sekiranya methotrexate digunakan dalam dos yang rendah, kesan farmakologi ubat dikaitkan dengan tindakan metabolit glutaminnya, menghalang aktiviti 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucleotide, yang membawa kepada pengumpulan adenosin yang berlebihan. Adenosin nukleosida purin, yang terbentuk selepas pembelahan intraselular adenosin trifosfat, mempunyai keupayaan untuk menyekat pengagregatan platelet dan memodulasi tindak balas imun dan keradangan.

Beberapa kesan farmakologi methotrexate mungkin berkaitan dengan kesannya terhadap sintesis poliamina, yang diperlukan untuk percambahan sel dan sintesis protein dan terlibat dalam tindak balas imun pengantara sel.

Methotrexate mempunyai kesan anti-radang dan imunomodulator, asas kesan ini adalah mekanisme berikut:

• induksi apoptosis sel yang berkembang pesat, dan khususnya limfosit T yang diaktifkan, fibroblas dan sinoviosit;
• perencatan sintesis sitokin proinflamasi IL-1 dan TNF-a:
• peningkatan sintesis sitokin anti-radang IL-4 dan IL-10;
• penindasan aktiviti metalloproteinase matriks.

Methotrexate: Apakah yang perlu diketahui oleh pesakit?

• meyakinkan mereka untuk mengelakkan alkohol (semangat, wain dan bir): risiko kerosakan hati meningkat; pengambilan kafein yang berlebihan: keberkesanan rawatan berkurangan; penggunaan NSAID yang tidak terkawal;
• memaklumkan lelaki dan wanita umur reproduktif tentang keperluan untuk kontraseptif;
• bincangkan interaksi ubat yang berpotensi, terutamanya dengan salisilat dan NSAID yang dijual bebas.
• meyakinkan untuk segera berhenti mengambil methotrexate jika tanda-tanda jangkitan, batuk, sesak nafas, pendarahan muncul;
• memberi perhatian khusus kepada fakta bahawa methotrexate diambil sekali seminggu, dan penggunaan harian ubat boleh membawa kepada komplikasi yang membawa maut;
• menarik perhatian kepada keperluan untuk pemantauan dinamik yang teliti;
• terangkan kesan sampingan rawatan yang paling biasa dan berikan cadangan untuk mengurangkan risiko dan keterukan mereka.

Dos

Methotrexate ditetapkan sekali seminggu (secara lisan atau parenteral); penggunaan ubat yang lebih kerap dikaitkan dengan perkembangan tindak balas toksik akut dan kronik.

Ubat ini diambil secara pecahan, dengan selang 12 jam, pada waktu pagi dan petang. Dos awal ialah 7.5 mg / minggu, dan untuk orang tua dan mereka yang mempunyai fungsi buah pinggang terjejas - 5 mg / minggu. Keberkesanan dan ketoksikan dinilai selepas kira-kira 4 minggu; dengan toleransi normal, dos methotrexate meningkat sebanyak 2.5-5 mg seminggu.

Keberkesanan klinikal methotrexate bergantung pada dos dalam julat dari 7.5 hingga 25 mg / minggu. Mengambil ubat pada dos lebih daripada 25-30 mg / minggu adalah tidak digalakkan (peningkatan kesan belum terbukti).

Sekiranya tiada kesan dengan pemberian oral atau jika tindak balas toksik dari saluran gastrousus berkembang, pentadbiran parenteral (intramuskular atau subkutaneus) harus digunakan. Kekurangan kesan dengan pentadbiran oral methotrexate mungkin disebabkan oleh penyerapan yang rendah dalam saluran gastrousus.

Mengikut piawaian moden, methotrexate untuk arthritis rheumatoid mesti digabungkan dengan asid folik (5-10 mg/minggu selepas mengambil methotrexate), yang mengurangkan risiko mendapat kesan sampingan daripada esofagus, saluran gastrousus dan hati; tahap sitopenia dan homocysteine.

Dalam kes overdosis methotrexate atau perkembangan kesan sampingan hematologi akut, disyorkan untuk mengambil dua hingga lapan dos asid folik (15 mg setiap 6 jam) bergantung kepada dos metotreksat.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Bilakah methotrexate dikontraindikasikan?

Kontraindikasi mutlak:

• penyakit hati;
• jangkitan teruk;
• kehamilan;
• kerosakan paru-paru yang teruk;
• kegagalan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin <50 ml/min);
• pancytopenia;
• neoplasma malignan;
• penggunaan alkohol yang berlebihan;
• Terapi sinar-X.

Kontraindikasi relatif:

• obesiti;
• diabetes mellitus;
• kegagalan buah pinggang sederhana;
• sitopenia;
• neoplasma malignan;
• ulser gastrik dan ulser duodenal;
• terapi antikoagulan;
• jangkitan dengan virus immunodeficiency manusia (HIV);
• penggunaan alkohol sederhana;
• penggunaan ubat hepatotoksik lain.

Sebelum methotrexate ditetapkan dan semasa terapi, pemeriksaan klinikal biasa pesakit adalah perlu untuk memantau keadaannya.

Data mengenai risiko komplikasi pasca operasi pada pesakit yang mengambil methotrexate adalah bercanggah. Menurut sesetengah daripada mereka, methotrexate tidak meningkatkan risiko jangkitan awal selepas pembedahan atau komplikasi lain pada tahun pemerhatian. Pada pesakit yang menerima methotrexate, penurunan kekerapan pemburukan arthritis rheumatoid dalam tempoh selepas operasi dicatatkan.

Petunjuk untuk menghentikan methotrexate sebelum pembedahan: usia tua, kegagalan buah pinggang, diabetes mellitus yang tidak terkawal, kerosakan hati dan paru-paru yang teruk, mengambil glucocorticosteroids> 10 mg / hari.

Kesan sampingan

Methotrexate boleh menyebabkan perkembangan pelbagai kesan sampingan. Mereka secara konvensional dibahagikan kepada tiga kategori utama:

1. Kesan yang berkaitan dengan kekurangan folat (stomatitis, penindasan hematopoiesis) yang boleh diperbetulkan dengan menetapkan asid folik atau folinik.
2. Reaksi "idiosinkratik" atau alahan (radang paru-paru), kadangkala lega dengan mengganggu rawatan.
3. Reaksi yang berkaitan dengan pengumpulan metabolit polyglutaminated (kerosakan hati).

Perlu ditegaskan bahawa banyak kesan sampingan boleh disebabkan oleh penggunaan ubat yang tidak betul akibat kesilapan pesakit, ahli farmasi atau doktor.

Faktor risiko untuk perkembangan tindak balas buruk termasuk:

• hiperglikemia;
• peningkatan indeks jisim badan;
• kekurangan asid folik dalam terapi (membawa kepada peningkatan tahap transaminase hati);
• penurunan tahap albumin (membawa kepada trombositopenia);
• penggunaan alkohol;
• dos kumulatif yang tinggi dan penggunaan jangka panjang methotrexate (membawa kepada kerosakan hati);
• disfungsi buah pinggang;
• kehadiran gejala ekstra-artikular (gangguan hematologi).

Untuk mengurangkan keterukan kesan sampingan methotrexate, disyorkan:

• gunakan NSAID bertindak pendek dalam terapi gabungan dengannya;
• elakkan daripada menetapkan asid acetylsalicylic (dan, jika boleh, diclofenac);
• pada hari mengambil methotrexate, gantikan NSAID dengan glukokortikosteroid dos rendah;
• mengambil metotreksat pada waktu petang;
• mengurangkan dos NSAID sebelum dan/atau selepas mengambil methotrexate;
• beralih kepada NSAID lain;
• beralih kepada pentadbiran parenteral methotrexate;
• menetapkan ubat antiemetik;
• Elakkan meminum alkohol (meningkatkan ketoksikan methotrexate) dan bahan atau makanan yang mengandungi kafein (mengurangkan keberkesanan methotrexate).

Methotrexate tidak boleh diberikan kepada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang atau kepada pesakit yang disyaki mempunyai penyakit paru-paru yang teruk.

Cadangan untuk doktor mengenai pendidikan pesakit yang mengambil methotrexate.