Methotrexate: arahan dan penggunaan

Methotrexate, antimetabolite, dan masuk kumpulan, yang struktur menyerupai folik asid (pteroilglyutaminovuyu) yang terdiri daripada kumpulan pteridine yang berkaitan dengan asid para-aminobenzoic, disambungkan dengan asid glutamik yang bersandar.

Methotrexate berbeza daripada asid folik dengan menggantikan kumpulan amino untuk kumpulan karboksil dalam kedudukan keempat molekul pteridinik dan penambahan kumpulan metil B10 dengan kedudukan 4-aminobenzoic acid.

[1], [2], [3], [4]

Bilakah methotrexate ditunjukkan?

Berdasarkan keputusan analisis percubaan terkawal dan meta-analisis mereka, serta bahan-bahan ujian yang panjang, terbuka dan terkawal, kesimpulan berikut telah diambil.

1. Methotrexate adalah ubat pilihan ("standard emas") untuk rheumatoid arthritis aktif seropositif.
2. Berbanding dengan yang lain, BPRI mempunyai nisbah kecekapan / keracunan yang terbaik.
3. Gangguan rawatan paling kerap disebabkan oleh ketoksikan dadah, dan bukannya kekurangan kesannya.
4. Pada peringkat awal (kurang daripada 3 tahun) monoterapi artritis reumatoid teruk tidak lebih rendah daripada keberkesanan monoterapi dengan TNF-perencat.
5. Methotrexate adalah ubat utama dalam terapi gabungan dengan BPVP.
6. Methotrexate, berbanding dengan pendekatan standard lain, dikaitkan dengan pengurangan risiko kematian pada pesakit.

Terdapat juga data yang mengesahkan keberkesanan methotrexate dalam penyakit reumatik radang yang lain.

Ciri-ciri am

Apabila diambil secara lisan, methotrexate diserap dalam saluran pencernaan kerana pengangkutan aktif, kemudian memasuki hati melalui vena portal. Ubat dalam dos 10-25 mg diserap oleh 25-100%, secara purata - sebanyak 60-70%, dan bioavailabilitinya berbeza dari 28 hingga 94%. Perubahan dalam bioavailabiliti methotrexate untuk pentadbiran lisan dalam pesakit yang berlainan adalah salah satu sebab yang mengehadkan penggunaan dadah.

Kepekatan maksimum ubat dalam darah dicatat selepas 2-4 jam. Jika methotrexate diambil dengan makanan, ia memperlahankan kepekatan puncak sekitar 30 minit, tetapi tahap penyerapan dan bioavailabiliti tidak berubah, jadi pesakit boleh mengambil methotrexate semasa makan. Ubat ini mengikat albumin (50%) dan bersaing dengan ubat lain untuk mengikat laman dengan molekul ini.

Methotrexate diekskisikan dari tubuh terutamanya oleh buah pinggang (80%) oleh penapisan glomerular dan rembesan tiub dan sedikit demi sedikit oleh sistem biliary (10-30%). T1 / 2 ubat dalam plasma darah adalah 2-6 jam. Perkembangan kegagalan buah pinggang mengakibatkan kelembapan dalam ekskresi dadah dan meningkatkan ketoksikannya; apabila pelepasan kreatinin kurang daripada 50 ml / min, dos metotreksat perlu dikurangkan sekurang-kurangnya 50%.

Walaupun penghapusan darah yang pesat dari darah, metabolit metotreksat dikesan secara intraselular selama 7 hari atau lebih selepas satu dos ubat. Pada pesakit dengan arthritis rheumatoid, methotrexate dikumpulkan secara intensif dalam tisu synovial sendi. Dalam kes ini, methotrexate tidak mempunyai kesan toksik yang ketara terhadap kondroit dalam vitro dan dalam vivo.

Bagaimana methotrexate berfungsi?

Kesan terapeutik dan tindak balas toksik yang berlaku semasa rawatan sebahagian besarnya disebabkan oleh ciri-ciri antipolat dadah. Pada manusia, asid folik melekang oleh reductase enzim dihydrofolate untuk membentuk produk metabolisme aktif asid dihydrofolic dan tetrahydrofolic terlibat dalam penukaran homocysteine untuk methionine, purines dan pembentukan thymidylate diperlukan untuk sintesis DNA. Salah satu kesan farmakologi utama methotrexate ialah inaktivasi reduktase dihydrofolic. Di samping itu, dalam sel, methotrexate mengalami polyglutamylation dengan pembentukan metabolit. Sangat menjejaskan aktiviti biologi dadah. Ini metabolit, tidak seperti methotrexate asli, dan mengenakan tindakan yg melarang bukan sahaja kepada reductase dihydrofolate, tetapi juga kepada enzim folatzavisimye lain, termasuk synthase thymidylate, 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al.

Adalah dipercayai bahawa lengkap perencatan digidrofodatreduktazy, yang membawa kepada penurunan dalam sintesis DNA, berlaku terutamanya dalam pelantikan dos methotrexate ultrahigh (100-1000 mg / m2) dan merupakan asas tindakan dadah antiproliferative, yang amat penting dalam rawatan pesakit kanser. Apabila methotrexate digunakan pada dos yang rendah, kesan farmakologi dadah dikaitkan dengan tindakan metabolit glyutaminirovannyh bahawa menghalang aktiviti 5-aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida yang membawa kepada pengumpulan berlebihan trifosfat. Purin trifosfat nucleoside dijana selepas belahan intrasel adenosina trifosfat, mempunyai keupayaan untuk menghalang pengagregatan platelet dan memodulasi tindak balas imun dan keradangan.

Sesetengah kesan farmakologi methotrexate mungkin berkaitan dengan kesannya pada sintesis poliamina yang diperlukan untuk proliferasi sel jangka panjang dan sintesis protein dan terlibat dalam respon imun yang dimediasi sel.

Methotrexate mempunyai kesan anti-radang dan imunomodulator, kesan ini berdasarkan mekanisme berikut:

• induksi apoptosis sel yang berkembang pesat, dan secara khususnya mengaktifkan T-limfosit, fibroblas dan sinoviosit;
• perencatan sintesis sitokin proinflamasi IL-1 dan TNF-a:
• sintesis meningkat terhadap sitokin anti-radang IL-4 dan IL-10;
• perencatan aktiviti metalloproteinase matriks.

Methotrexate: Apa yang perlu diketahui oleh pesakit?

• meyakinkan mereka untuk mengelakkan minum alkohol (minuman keras, wain dan bir): risiko kerosakan hati meningkat; pengambilan kafein yang berlebihan: keberkesanan rawatan, pengambilan NSAID yang tidak terkawal;
• memaklumkan lelaki dan wanita zaman reproduksi tentang keperluan untuk kontrasepsi;
• untuk membincangkan interaksi dadah yang berpotensi, terutamanya penggunaan salicylates dan NSAID yang tidak preskripsi.
• memujuk segera untuk berhenti mengambil methotrexate jika terdapat tanda-tanda jangkitan, batuk, sesak nafas, pendarahan;
• memberi perhatian khusus kepada fakta bahawa methotrexate diambil seminggu sekali, dan pengambilan ubat harian boleh membawa kepada komplikasi yang membawa maut;
• perhatikan keperluan untuk pemerhatian dinamik yang teliti;
• bercerita mengenai kesan sampingan yang paling kerap rawatan dan memberi cadangan untuk mengurangkan risiko dan keterukan mereka.

Dosis

Methotrexate ditetapkan sekali seminggu (secara lisan atau parenteral), pengambilan ubat yang lebih kerap dikaitkan dengan perkembangan reaksi beracun akut dan kronik.

Ubat ini diambil secara pecahan, dengan selang 12 jam, pada waktu pagi dan waktu petang. Dos awal adalah 7.5 mg / minggu, dan untuk orang tua dan dengan disfungsi buah pinggang, 5 mg / minggu. Keberkesanan dan ketoksikan dinilai selepas kira-kira 4 minggu; dengan toleransi biasa, dos methotrexate meningkat sebanyak 2.5-5 mg seminggu.

Keberkesanan klinik methotrexate bergantung kepada dos dalam lingkungan 7.5 hingga 25 mg / minggu. Mengambil dadah pada dos yang melebihi 25 -30 mg / minggu tidak sesuai (peningkatan kesannya tidak terbukti).

Sekiranya tidak ada kesan dengan pentadbiran oral atau dengan perkembangan reaksi toksik dari saluran penghadaman, perlu menukar kepada pentadbiran parenteral (intramuskular atau subcutaneously). Ketiadaan kesan methotrexate mulut mungkin dikaitkan dengan penyerapan yang rendah dalam saluran gastrousus.

Mengikut piawaian semasa, methotrexate dalam artritis reumatoid semestinya digabungkan dengan asid folik Mengurangkan risiko kesan sampingan daripada esofagus, saluran gastrousus, dan hati (5-10 mg / minggu selepas methotrexate.); sitopenia dan tahap homocysteine.

Dalam kes overdosis methotrexate atau perkembangan kesan sampingan hematologi akut, dua hingga lapan dos asid folik (15 mg setiap 6 jam) disyorkan bergantung kepada dos methotrexate.

[5], [6], [7], [8],

Bilakah methotrexate dikontraindikasikan?

Kontrasepsi mutlak:

• penyakit hati;
• jangkitan teruk;
• kehamilan;
• kerosakan paru-paru yang teruk;
• kegagalan buah pinggang yang teruk (pelepasan kreatinin <50 mL / min);
• pancytopenia;
• neoplasma malignan;
• penggunaan alkohol yang berlebihan;
• Terapi sinar-X.

Contraindications relatif:

• obesiti;
• kencing manis;
• kekurangan buah pinggang sederhana;
• cytopenia;
• neoplasma malignan;
• ulser perut dan ulser duodenal;
• terapi antikoagulan;
• jangkitan dengan virus immunodeficiency manusia (HIV);
• penggunaan alkohol sederhana;
• penggunaan ubat hepatotoxic yang lain.

Sebelum methotrexate diresepkan dan semasa menjalani terapi, pemeriksaan klinikal biasa pesakit adalah perlu untuk memantau keadaannya.

Data mengenai risiko komplikasi pasca operasi pada pesakit yang mengambil methotrexate adalah bercanggah. Bagi sesetengahnya, methotrexate tidak meningkatkan risiko membina jangkitan postoperative awal atau komplikasi lain semasa tahun pemerhatian. Dalam pesakit yang menerima methotrexate, penurunan frekuensi pembengkakan rheumatoid arthritis dalam tempoh selepas operasi dinyatakan.

Tanda-tanda untuk membatalkan methotrexate sebelum pembedahan: usia lanjut, kegagalan buah pinggang, kencing manis yang tidak terkawal, hati berat dan paru-paru, glucocorticosteroids penerimaan> 10 mg / hari.

Kesan Sampingan

Methotrexate boleh menyebabkan perkembangan pelbagai kesan sampingan. Mereka secara konvensional dibahagikan kepada tiga kategori utama:

1. Kesan yang berkaitan dengan kekurangan folat (stomatitis, penindasan hematopoietik), boleh diperbaiki untuk pembetulan asid folik atau asid folinik.
2. "Idiosyncratic" atau tindak balas alahan (pneumonitis), kadang-kadang berlarutan semasa gangguan rawatan.
3. Reaksi yang berkaitan dengan pengumpulan metabolit polyglutaminate (kerosakan hati).

Perlu ditekankan bahawa banyak kesan sampingan boleh disebabkan oleh pengambilan ubat yang tidak wajar kerana kesilapan pesakit, ahli farmasi atau doktor.

Faktor-faktor risiko untuk perkembangan reaksi buruk termasuk:

• hiperglisemia;
• peningkatan dalam indeks jisim badan;
• ketiadaan asid folik dalam terapi (membawa kepada peningkatan tahap transaminase hepatik);
• penurunan tahap albumin (membawa kepada thrombocytopenia);
• pengambilan alkohol;
• dos kumulatif tinggi dan penggunaan methotrexate jangka panjang (membawa kepada kerosakan hati);
• fungsi buah pinggang yang merosakkan;
• kehadiran gejala extraartikular (gangguan hematologi).

Untuk mengurangkan keterukan kesan sampingan methotrexate, disyorkan:

• gunakan terapi gabungan dengannya, NSAIDs jangka pendek;
• elakkan pelantikan asid acetylsalicylic (dan, jika boleh, diclofenac);
• pada hari mengambil methotrexate, gantikan NSAID dengan glucocorticosteroids dalam dos yang rendah;
• mengambil methotrexate pada petang;
• mengurangkan dos NSAID sebelum dan / atau selepas mengambil methotrexate;
• beralih ke NSAID yang lain;
• beralih ke pentadbiran parenteral methotrexate;
• menetapkan ubat antiemetik;
• Kecualikan penggunaan alkohol (meningkatkan ketoksikan methotrexate) dan bahan atau makanan yang mengandungi kafein (mengurangkan keberkesanan methotrexate).

Methotrexate tidak boleh diberikan kepada pesakit yang mengalami kekurangan buah pinggang, dan juga kepada pesakit yang mengalami kerosakan paru-paru yang teruk.

Cadangan untuk doktor mengenai latihan pesakit yang mengambil methotrexate.