Cyclophosphamide

Cyclophosphamide diserap dengan baik dalam saluran gastrousus, mempunyai kapasiti mengikat protein yang minimum. Metabolit aktif dan tidak aktif cyclophosphamide disingkirkan oleh buah pinggang. Separuh hayat ubat adalah kira-kira 7 jam, kepekatan puncak dalam serum darah berlaku 1 jam selepas pentadbiran.

Fungsi buah pinggang terjejas boleh menyebabkan peningkatan aktiviti imunosupresif dan toksik ubat.

Metabolit aktin cyclophosphamide menjejaskan semua sel yang membahagi dengan cepat, terutamanya yang berada dalam fasa S kitaran sel. Salah satu metabolit penting cyclophosphamide ialah acrolein, pembentukan yang menyebabkan kerosakan toksik pada pundi kencing.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktik rawatan Cyclophosphamide

Terdapat dua rejimen rawatan asas untuk siklofosfamid: pemberian oral pada dos 1-2 mg/kg sehari dan bolus pemberian intravena berselang-seli bagi dos tinggi (terapi nadi) ubat pada dos 500-1000 mg/m2 ^selama 3-6 bulan pertama setiap bulan, dan kemudian sekali setiap 3 bulan selama 2 tahun atau lebih. Dengan kedua-dua rejimen rawatan, adalah perlu untuk mengekalkan kiraan sel darah putih pada pesakit dalam lingkungan 4000 mm3 ^. Rawatan cyclophosphamide (kecuali untuk arthritis rheumatoid) biasanya digabungkan dengan dos sederhana atau tinggi glukokortikosteroid, termasuk terapi nadi.

Kedua-dua rejimen rawatan adalah kira-kira sama berkesan, tetapi dengan pentadbiran intravena yang terputus-putus, kekerapan tindak balas toksik adalah lebih rendah daripada dengan pemberian oral berterusan, tetapi fakta yang terakhir telah terbukti hanya dalam lupus nefritis. Pada masa yang sama, terdapat bukti bahawa pada pesakit dengan granulomatosis Wegener, terapi nadi dan cyclophosphamide oral sama-sama berkesan hanya dari segi hasil jangka pendek, tetapi remisi jangka panjang hanya boleh dicapai dengan pentadbiran harian lisan jangka panjang ubat. Oleh itu, terapi nadi berbeza daripada pentadbiran jangka panjang dos rendah cyclophosphamide dalam profil terapeutiknya. Dalam sesetengah kes, pemberian oral dos rendah cyclophosphamide mempunyai kelebihan berbanding pentadbiran sekejap dos tinggi. Sebagai contoh, dalam fasa induksi, risiko penindasan sumsum tulang adalah lebih tinggi pada pesakit yang dirawat dengan terapi nadi berbanding pesakit yang menerima dos cyclophosphamide yang rendah. Oleh kerana perubahan sebenar dalam kiraan leukosit darah periferal selepas terapi nadi menjadi jelas selepas 10-20 hari, dos cyclophosphamide boleh diubah suai hanya selepas sebulan, manakala dengan pentadbiran harian ubat, dos cyclophosphamide boleh dipilih berdasarkan pemantauan berterusan kiraan leukosit darah periferi dan perubahan dalam fungsi buah pinggang. Risiko tindak balas toksik pada peringkat awal rawatan dengan dos cyclophosphamide yang tinggi amat tinggi pada pesakit dengan disfungsi banyak organ, perkembangan pesat kegagalan buah pinggang, iskemia usus, dan pada pesakit yang menerima dos glukokortikosteroid yang tinggi.

Semasa rawatan dengan cyclophosphamide, adalah sangat penting untuk memantau parameter makmal dengan teliti. Pada permulaan rawatan, kiraan darah lengkap, penentuan tahap platelet dan sedimen kencing perlu dilakukan setiap 7-14 hari, dan apabila proses dan dos ubat stabil - setiap 2-3 bulan.

Bagaimanakah cyclophosphamide berfungsi?

Cyclophosphamide mempunyai keupayaan untuk mempengaruhi pelbagai peringkat tindak balas imun selular dan humoral. Ia menyebabkan:

• T- dan B-limfopenia mutlak dengan penyingkiran utama B-limfosit;
• penindasan transformasi letupan limfosit sebagai tindak balas kepada rangsangan antigenik, tetapi tidak mitogenik;
• perencatan sintesis antibodi dan hipersensitiviti tertunda kulit;
• penurunan tahap imunoglobulin, perkembangan hypogammaglobulinemia;
• penindasan aktiviti fungsional B-limfosit secara in vitro.

Walau bagaimanapun, bersama dengan imunosupresi, kesan imunostimulasi cyclophosphamide telah diterangkan, yang dipercayai dikaitkan dengan sensitiviti T- dan B-limfosit yang berbeza terhadap kesan ubat. Kesan cyclophosphamide pada sistem imun bergantung pada tahap tertentu pada ciri-ciri terapi. Sebagai contoh, terdapat bukti bahawa pentadbiran berterusan jangka panjang bagi dos rendah cyclophosphamide menyebabkan kemurungan imuniti selular ke tahap yang lebih besar, manakala pentadbiran sekejap dos tinggi dikaitkan terutamanya dengan penindasan imuniti humoral. Kajian eksperimen terkini mengenai penyakit autoimun yang berkembang secara spontan yang dilakukan pada tikus transgenik telah menunjukkan bahawa siklofosfamid mempunyai kesan yang tidak sama rata pada pelbagai subpopulasi T-limfosit yang mengawal sintesis antibodi dan autoantibodi. Telah ditetapkan bahawa cyclophosphamide menindas tindak balas imun yang bergantung kepada Th1 ke tahap yang lebih besar daripada yang bergantung kepada Th2, yang menerangkan sebab-sebab penindasan sintesis autoantibodi yang lebih ketara semasa rawatan cyclophosphamide dalam penyakit autoimun.

Aplikasi klinikal

Cyclophosphamide digunakan secara meluas dalam rawatan pelbagai penyakit reumatik:

• Sistemik lupus erythematosus. glomerulonephritis, trombositopenia, pneumonitis, serebrovasculitis, myositis.
• Vaskulitis sistemik: Granulomatosis Wegener, periarteritis nodosa, penyakit Takayasu, sindrom Churg-Strauss, cryolobulinemia campuran penting, penyakit Behcet, vaskulitis hemoragik, vaskulitis rheumatoid.
• Rheumatoid arthritis.
• Miopati keradangan idiopatik.
• Skleroderma sistemik.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kesan sampingan

Berpotensi boleh diterbalikkan:

• Penindasan hematopoiesis sumsum tulang (leukopenia, trombositopenia, pancytopenia).
• Kerosakan pundi kencing (cystitis hemorrhagic).
• Kerosakan saluran gastrousus (loya, muntah, cirit-birit, sakit perut).
• Jangkitan selang masa.
• Alopecia.

Berpotensi tidak dapat dipulihkan:

• Karsinogenesis.
• Kemandulan.
• Komplikasi berjangkit yang teruk.
• Kesan kardiotoksik.
• Fibrosis pulmonari interstisial.
• Nekrosis hati.

Komplikasi yang paling biasa yang berlaku semasa rawatan cyclophosphamide adalah cystitis hemorrhagic, perkembangannya diterangkan dalam hampir 30% pesakit. Kekerapan cystitis hemoragik agak lebih rendah dengan parenteral daripada pentadbiran oral cyclophosphamide. Walaupun cystitis hemoragik dianggap sebagai komplikasi yang boleh diterbalikkan, dalam beberapa kes ia mendahului perkembangan fibrosis dan juga kanser pundi kencing. Untuk mengelakkan cystitis hemoragik, disyorkan untuk mengambil mesna, agen penyahtoksik yang mengurangkan risiko cystitis hemoragik yang disebabkan oleh cyclophosphamide.

Komponen aktif mesna ialah bahan sulfhidril sintetik 2-mercaptoethanesulfonate. Ia dihasilkan dalam bentuk larutan steril yang mengandungi 100 mg/ml mesna dan 0.025 mg/ml edetat (pH 6.6-8.5). Selepas pentadbiran intravena, mesna sangat cepat teroksida kepada metabolit utamanya mesna disulfide (dimesna), yang disingkirkan oleh buah pinggang. Di buah pinggang, mesna disulfide dikurangkan kepada kumpulan tiol bebas (mesna), yang mempunyai keupayaan untuk bertindak balas secara kimia dengan metabolit urotoksik cyclophosphamide - acrolein dan 4-hydroxycyclophosphamide.

Mesna ditadbir secara intravena pada 20% daripada dos siklofosfamid (isipadu/isipadu) sebelum dan 4 dan 8 jam selepas pemberian siklofosfamid. Jumlah dos mesna ialah 60% daripada dos cyclophosphamide.