Mucopolysaccharidosis jenis I: sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Mucopolysaccharidosis jenis I (Sinonim: kekurangan lysosomal aL-iduronidase, sindrom Hurler, Hurler-Scheie dan Scheie).

Mucopolysaccharidosis jenis I ialah gangguan resesif autosomal akibat penurunan aktiviti lisosom aL-iduronidase, yang terlibat dalam metabolisme glikosaminoglikan. Penyakit ini dicirikan oleh gangguan progresif organ dalaman, sistem rangka, gangguan psikoneurologi dan kardiopulmonari.

Kod ICD-10

• E76 Gangguan metabolisme glikosaminoglikan.
• E76.0 Mucopolysaccharidosis, jenis I.

Epidemiologi

Mucopolysaccharidosis I ialah penyakit panetnik dengan purata kejadian populasi 1 dalam 90,000 kelahiran hidup. Insiden purata sindrom Hurler di Kanada ialah 1 dalam 100,000 kelahiran hidup, sindrom Hurler-Scheie adalah 1 dalam 115,000, dan sindrom Scheie ialah 1 dalam 500,000.

Pengelasan

Bergantung kepada keparahan gejala klinikal penyakit, tiga bentuk mucopolysaccharidosis I dibezakan: sindrom Hurler, Hurler-Scheie dan Scheie.

Punca mucopolysaccharidosis jenis I

Mucopolysaccharidosis I adalah penyakit resesif autosomal akibat mutasi dalam gen struktur lisosom alpha-L-iduronidase.

Gen alpha-L-iduronidase - IDUA - terletak pada lengan pendek kromosom 4 di lokus 4p16.3. Lebih daripada 100 mutasi berbeza dalam gen IDUA kini diketahui . Bilangan utama mutasi yang diketahui adalah mutasi titik dalam ekson gen IDUA yang berbeza . Dua mutasi biasa adalah ciri orang Kaukasia: Q70X dan W402X.

Mutasi yang paling biasa di kalangan pesakit dari populasi Rusia ialah mutasi Q70X. Kekerapannya ialah 57%, yang setanding dengan kekerapan Q70X dalam populasi Scandinavia (62%). Kekerapan mutasi W402X, yang berlaku dalam 48% kes mucopolysaccharidosis I dalam beberapa populasi Eropah, adalah 5.3% dalam populasi Rusia.

Patogenesis mucopolysaccharidosis jenis I

Enzim aL-iduronidase terlibat dalam metabolisme dua glikosaminoglikan - dermatan sulfat dan heparan sulfat. Oleh kerana asid iduronik adalah sebahagian daripada dermatan sulfat dan heparan sulfat, dalam penyakit ini pecahan intralisosomal glikosaminoglikan ini terjejas, yang terkumpul dalam lisosom di mana-mana: dalam rawan, tendon, periosteum, endokardium dan dinding vaskular, hati, limpa dan tisu saraf. Edema pia mater menyebabkan oklusi separa ruang subarachnoid, yang membawa kepada hidrosefalus dalaman dan luaran yang progresif.

Sel-sel korteks serebrum, talamus, batang, dan tanduk anterior terjejas. Kekakuan sendi adalah hasil daripada ubah bentuk metaphyseal, dan penebalan kapsul sendi adalah sekunder kepada pemendapan glikosaminoglikan dan fibrosis. Halangan saluran pernafasan adalah akibat penyempitan trakea, penebalan pita suara, dan tisu edema yang berlebihan di saluran pernafasan atas.

Gejala mucopolysaccharidosis jenis I

Mucopolysaccharidosis, jenis IH (sindrom Hurler)

Pada pesakit dengan sindrom Hurler, tanda-tanda klinikal pertama penyakit itu muncul pada tahun pertama kehidupan, dengan puncak manifestasi dari 6 hingga 12 bulan. Dalam sesetengah kes, sedikit pembesaran hati, hernia umbilical atau inguinal-scrotal diperhatikan sejak lahir. Diagnosis biasanya ditubuhkan antara umur 6 dan 24 bulan. Perubahan ciri dalam ciri-ciri muka mengikut jenis gargoyilism menjadi jelas menjelang akhir tahun pertama kehidupan: kepala besar, tuberkel frontal yang menonjol, jambatan hidung yang lebar, saluran hidung pendek dengan lubang hidung keluar, mulut separuh terbuka, lidah besar, bibir tebal, hiperplasia gingival, gigi tidak teratur. Gejala nyata lain yang kerap adalah kekakuan sendi kecil dan besar, kyphosis tulang belakang lumbar (lumbar gibbus), otitis kronik dan penyakit berjangkit yang kerap pada saluran pernafasan atas. Hampir semua pesakit dengan sindrom Hurler, serta dengan jenis mucopolysaccharidosis lain, mempunyai kulit padat apabila disentuh. Hipertrikosis adalah perkara biasa. Pada pesakit terpencil di bawah umur 1 tahun, penyakit ini bermula dengan perkembangan kegagalan jantung akut yang disebabkan oleh fibroelastosis endokardial. Apabila penyakit itu berlanjutan, gejala ditambah yang menunjukkan penglibatan organ dalaman, sistem saraf kardiopulmonari, pusat dan periferal dalam proses patologi. Gejala neurologi yang utama ialah kecerdasan menurun, perkembangan pertuturan yang lambat, perubahan dalam nada otot, refleks tendon, kerosakan pada saraf kranial, kehilangan pendengaran konduktif dan sensorineural gabungan. Ventrikulomegaly progresif sering membawa kepada perkembangan hidrosefalus yang berkomunikasi. Menjelang akhir tahun pertama dan pada permulaan tahun kedua kehidupan, murmur jantung muncul, kemudian kecacatan jantung aorta dan mitral yang diperolehi terbentuk. Menjelang akhir tahun kedua kehidupan, hepatosplenomegali dan keabnormalan rangka ciri jenis dysostosis berganda dikesan: leher pendek, terencat pertumbuhan, jumlah platyspondyly, gibbus lumbar, kekakuan sendi kecil dan besar, displasia pinggul, ubah bentuk valgus sendi, perubahan pada tangan seperti barrel", "cacat bentuk tapak kaki" berbentuk loceng. Kelegapan kornea progresif, megalocornea, glaukoma, cakera optik kongestif dan / atau atrofi separa mereka sering diperhatikan.

Tanda-tanda radiografi awal ialah ubah bentuk rusuk (daripada jenis "dayung") dan ubah bentuk ovoid badan vertebra, trabekulasi berlebihan diafisis tulang tiub panjang dalam kombinasi dengan kekurangannya di kawasan metafisis dan epifisis. Apabila penyakit itu berkembang, makrosefali terbentuk dengan penebalan tulang peti besi tengkorak, penutupan pramatang lambdoid dan jahitan sagittal tengkorak, pengurangan orbit, dan pengembangan belakang sella turcica. Pesakit biasanya meninggal dunia sebelum umur 10 tahun akibat halangan saluran pernafasan, jangkitan pernafasan, dan kegagalan jantung.

Mucopolysaccharidosis, jenis IH/S (sindrom Hurler-Scheie) Fenotip klinikal sindrom Hurler-Scheie adalah perantaraan antara sindrom Hurler dan Scheie, dicirikan oleh gangguan organ dalaman yang progresif secara perlahan, sistem rangka, ketidakupayaan intelek ringan atau ketiadaannya. Penyakit ini biasanya muncul pada usia 2-4 tahun. Gangguan klinikal utama adalah kerosakan jantung dan perkembangan sindrom saluran pernafasan atas obstruktif. Sesetengah pesakit mempunyai spondylolisthesis total, yang boleh menyebabkan mampatan saraf tunjang. Kebanyakan pesakit bertahan sehingga dekad ketiga kehidupan mereka. Penyebab utama kematian adalah kegagalan kardiovaskular dan paru-paru akut.

Mucopolysaccharidosis, jenis IS (sindrom Scheie)

Dalam klasifikasi awal mucopolysaccharidoses, sebelum penemuan kecacatan biokimia utama dalam sindrom Scheie, ia dikelaskan sebagai jenis yang berasingan - mucopolysaccharidosis V. Sindrom Scheie adalah yang paling ringan dalam perjalanan penyakit antara bentuk mucopolysaccharidosis I yang lain, ia dicirikan oleh kekakuan jantung berganda, kekakuan tulang dan aortik sendi. dysostosis. Gejala pertama biasanya muncul antara umur 5 dan 15 tahun. Gejala klinikal utama adalah gangguan rangka dalam bentuk kekakuan sendi dengan perkembangan sindrom carpal tunnel. Gangguan oftalmologi termasuk kelegapan kornea, glaukoma dan degenerasi pigmen retina. Kehilangan pendengaran sensorineural adalah komplikasi lewat penyakit ini. Sindrom obstruktif saluran pernafasan atas sering membawa kepada perkembangan apnea tidur, yang dalam beberapa kes memerlukan pemasangan trakeostomi. Mielopati serviks adalah kurang biasa berbanding sindrom Hurler-Scheie. Stenosis aorta dengan kegagalan peredaran darah dan hepatosplenomegali sering diperhatikan. Kecerdasan tidak terjejas dalam sindrom ini atau gangguan kognitif ringan diperhatikan.

Diagnosis mucopolysaccharidosis jenis I

Penyelidikan makmal

Diagnosis biokimia pengesahan mucopolysaccharidosis I melibatkan penentuan tahap perkumuhan glikosaminoglikan kencing dan mengukur aktiviti lisosom aL-iduronidase. Jumlah perkumuhan Glycosaminoglycans dalam air kencing meningkat. Hiperekskresi dermatan sulfat dan heparan sulfat juga diperhatikan. Aktiviti aL-iduronidase diukur dalam leukosit atau kultur fibroblast kulit menggunakan substrat fluorogenik atau kromogenik tiruan.

Diagnosis pranatal adalah mungkin dengan mengukur aktiviti aL-iduronidase dalam biopsi vilus korionik pada 9-11 minggu kehamilan dan/atau menentukan spektrum GAG dalam cecair amniotik pada 20-22 minggu kehamilan. Bagi keluarga yang mempunyai genotip yang diketahui, diagnostik DNA adalah mungkin.

Kajian fungsional

Pemeriksaan sinar-X pesakit dengan sindrom Hurler mendedahkan tanda-tanda tipikal yang dipanggil dysostosis tulang berganda. MRI otak mendedahkan berbilang sista di kawasan periventrikular jirim putih otak, korpus callosum, dan kurang kerap ganglia basal, tanda-tanda hidrosefalus; dalam kes yang jarang berlaku, kecacatan otak seperti lissencephaly dan kecacatan Dandy-Walker.

Diagnostik pembezaan

Diagnostik pembezaan dijalankan kedua-duanya dalam kumpulan mucopolysaccharidoses dan dengan penyakit penyimpanan lisosom lain: mucolipidoses, galactosialidosis, sialidosis, mannosidosis, fucosidosis, gangliosidosis GM1.

Rawatan mucopolysaccharidosis jenis I

Dalam kes sindrom Hurler, pemindahan sumsum tulang ditunjukkan, yang secara radikal boleh mengubah perjalanan penyakit dan meningkatkan prognosisnya, bagaimanapun, prosedur ini mempunyai banyak komplikasi dan dijalankan pada peringkat awal penyakit, terutamanya pada usia sehingga 1.5 tahun. Pada masa ini, ubat untuk terapi penggantian enzim mucopolysaccharidosis I telah dicipta - aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), yang didaftarkan di Eropah, Amerika Syarikat, Jepun; ia digunakan untuk merawat gangguan extraneural dalam mucopolysaccharidosis I. Ubat ini ditunjukkan untuk pembetulan bentuk ringan mucopolysaccharidosis I (Hurler-Scheie dan sindrom Scheie). Ubat ini diberikan setiap minggu, secara intravena, titisan, perlahan-lahan, pada dos 100 U/kg. Untuk rawatan sindrom Hurler dengan komplikasi neurologi yang teruk, ubat ini kurang berkesan, kerana enzim tidak menembusi penghalang darah-otak.

[ 1 ], [ 2 ]