Mucopolysaccharidosis jenis II: punca, gejala, diagnosis, rawatan

Mucopolysaccharidosis jenis II (sinonim: lysosomal iduronate-2-sulfatase (aL-iduronosulfate sulfatase) kekurangan, sindrom Hunter).

Mucopolysaccharidosis jenis II ialah gangguan resesif berkaitan X akibat penurunan aktiviti lysosomal iduronate-2-sulfatase, yang terlibat dalam metabolisme glikosaminoglikan. MPS II dicirikan oleh gangguan psikoneurologi progresif, hepatosplenomegali, gangguan kardiopulmonari, dan kecacatan tulang. Sehingga kini, dua kes penyakit pada kanak-kanak perempuan telah diterangkan, dikaitkan dengan ketidakaktifan kromosom X yang kedua, normal.

Kod ICD-10

• E76 Gangguan metabolisme glikosaminoglikan.
• E76.1 Mucopolysaccharidosis, jenis II.

Epidemiologi

Mucopolysaccharidosis II ialah penyakit panetnik dengan purata kejadian di seluruh dunia sehingga 1 dalam 75,000 kelahiran lelaki hidup. Insiden dalam populasi adalah antara 1 dalam 165,000 (Australia) hingga 1 dalam 34,000 (Israel) kelahiran lelaki hidup.

Punca dan patogenesis mucopolysaccharidosis II

Perkembangan mucopolysaccharidosis II disebabkan oleh mutasi dalam gen struktur lysosomal iduronate-2-sulfatase - IDS, terletak pada lengan panjang kromosom X di lokus Xq28. Pada masa ini, lebih daripada 300 mutasi berbeza dalam gen IDS telah diterangkan. 53.4% daripada mutasi adalah mutasi titik (missense and nonsense), 26.1% adalah pemadaman dan sisipan kecil, 11.2% adalah penghapusan besar dan penyusunan semula gen IDS, 9.3% adalah mutasi tapak splicing. Kebanyakan mutasi yang ditemui adalah unik. Bagi pesakit di Rusia, analisis DNA gen IDS menunjukkan bahawa penghapusan besar dan penyusunan semula gen IDS menyumbang hanya 5.4% daripada bilangan mutasi yang ditemui.

Kesusasteraan menerangkan mutasi yang agak kerap dalam gen IDS, yang terbentuk di kawasan dinukleotida CpG (yang dipanggil "titik panas" mutagenesis). Kekerapan mutasi sedemikian ialah 15.2%. Mengikut jumlah data dari pelbagai makmal di seluruh dunia, kira-kira 5% daripada kes penyakit Hunter disebabkan oleh mutasi yang timbul secara de novo. Mutasi dalam gen lisosom iduronate-2-sulfatase membawa kepada gangguan struktur dan/atau fungsi enzim dan pengumpulan glikosaminoglikan - dermatan sulfat dan heparan sulfat - dalam lisosom. Patogenesis sindrom Hunter adalah serupa dengan patogenesis sindrom Hurler.

Gejala mucopolysaccharidosis II

Fenotip klinikal adalah sangat heterogen dan secara sewenang-wenangnya dibahagikan kepada bentuk yang teruk dan ringan, sebenarnya mewakili kontinum fenotip klinikal yang berbeza dalam keterukan. Pesakit dengan mucopolysaccharidosis II yang teruk mempunyai simptom klinikal yang serupa dengan sindrom Hurler, tetapi kelegapan kornea tidak diperhatikan dalam sindrom Hunter dan penyakit itu berkembang dengan lebih perlahan. Bentuk sindrom Hunter yang teruk biasanya menunjukkan dirinya antara umur 1 dan 3 tahun. Dalam pesakit sedemikian, menjelang tahun kedua kehidupan, ciri-ciri muka berubah mengikut jenis gargoyle, terencat pertumbuhan, tanda-tanda dysostosis tulang berganda, dan penurunan kecerdasan muncul. "Tompok Mongoloid" di kawasan lumbosacral, hirsutisme, kekasaran dan penebalan kulit sering dijumpai. Sesetengah pesakit mempunyai perubahan kulit tempatan dalam bentuk formasi yang menyerupai kerikil laut berwarna gading, biasanya terletak di kawasan interscapular, sternum, leher, dan secara simetri di sepanjang garis axillary posterior. Perubahan kulit sedemikian adalah khusus untuk jenis mucopolysaccharidosis ini. Kebanyakan pesakit mempunyai gangguan gastrousus dalam bentuk cirit-birit kronik. Antara gangguan neurologi, gejala hidrosefalus berkomunikasi progresif, paraplegia spastik akibat mampatan saraf tunjang, dan kehilangan pendengaran progresif sering diperhatikan. Seperti sindrom Hurler, hepatosplenomegali, kekakuan sendi besar dan kecil, dan gangguan kardiopulmonari diperhatikan. Kematian biasanya berlaku pada dekad kedua kehidupan akibat gangguan neurologi progresif.

Bentuk ringan sangat mirip dengan sindrom Scheie (MPS IS); ia dicirikan oleh kecerdasan normal dengan patologi somatik progresif perlahan-lahan dan dysostosis tulang berbilang progresif perlahan-lahan. Penyakit ini menunjukkan dirinya pada usia 3-8 tahun atau dalam kes bentuk jinak pada 10-15 tahun. Gejala klinikal utama bentuk penyakit ini adalah sindrom obstruktif saluran pernafasan atas, kecacatan jantung yang diperolehi, kehilangan pendengaran, dan kekakuan sendi. Jangka hayat berbeza-beza secara meluas dan bergantung kepada keparahan patologi somatik: ia boleh menjadi normal (pesakit berusia 87 tahun diterangkan), tetapi boleh dikurangkan dengan ketara (dekad kedua-ketiga kehidupan). Penyebab kematian yang paling biasa ialah kegagalan jantung atau halangan saluran pernafasan.

Diagnosis mucopolysaccharidosis II

Penyelidikan makmal

Untuk mengesahkan penyakit Hunter, tahap perkumuhan glikosaminoglikan dalam air kencing dan aktiviti lysosomal iduronate-2-sulfatase ditentukan. Dalam kes mucopolysaccharidosis II, jumlah perkumuhan glycosaminoglycans dalam air kencing meningkat dan hiperekskresi dermatan sulfat dan heparan sulfate berlaku. Aktiviti iduronate-2-sulfatase diukur dalam leukosit atau kultur fibroblast kulit menggunakan substrat fluorogenik tiruan. Memandangkan kelaziman mutasi unik dalam gen IDS, analisis DNA adalah prosedur diagnostik yang sangat panjang dan kompleks. Penentuan kecacatan molekul yang membawa kepada penyakit Hunter adalah lebih menarik minat penyelidikan, menyumbang kepada pemahaman korelasi fenotip-genotip dalam penyakit dan, mungkin, penciptaan kriteria pemilihan tertentu untuk rawatan berkesan seterusnya. Jika perlu untuk rawatan, penentuan pengangkutan, atau jika diagnostik pranatal dirancang dalam keluarga yang terjejas, pencarian individu untuk mutasi keluarga boleh dilakukan.

Dalam kes mucopolysaccharidosis II, kaedah diagnostik DNA tidak langsung juga boleh digunakan, berdasarkan kajian lokus kromosom X yang terletak berhampiran dengan gen IDS.

Diagnosis pranatal adalah mungkin dengan mengukur aktiviti iduronate-2-sulfatase dalam biopsi vilus korionik pada 9-11 minggu kehamilan dan/atau menentukan spektrum GAG dalam cecair amniotik pada 20-22 minggu kehamilan. Bagi keluarga yang mempunyai genotip yang diketahui atau pengedaran bermaklumat penanda polimorfik kromosom X, diagnostik DNA boleh dilakukan pada awal kehamilan.

Kajian fungsional

MRI otak pada pesakit dengan mucopolysaccharidosis II mendedahkan peningkatan intensiti isyarat dalam unjuran bahan putih, ventriculomegali, dan pengembangan ruang perivaskular dan subarachnoid.

Diagnostik pembezaan

Diagnostik pembezaan dijalankan kedua-duanya dalam kumpulan mucopolysaccharidoses dan dengan penyakit penyimpanan lisosom lain: mucolipidoses, galactosialidosis, sialidosis, mannosidosis, fucosidosis, gangliosidosis GM1.

Rawatan mucopolysaccharidosis II

Terapi simtomatik dijalankan. Dadah idursulfase (elaprase) didaftarkan di negara-negara Eropah dan Amerika Syarikat untuk rawatan mucopolysaccharidosis, jenis II (penyakit Hunter). Ubat ini ditunjukkan untuk pembetulan bentuk ringan dan sederhana penyakit dan komplikasi extraneural dalam bentuk yang teruk. Ubat ini diberikan setiap minggu, secara intravena, dengan titisan, pada dos 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]