Mucopolysaccharidosis jenis 3

Mucopolysaccharidosis, jenis III (sinonim: sindrom Sanfilippo, kekurangan lisosom aN-acetylglucosaminidase - mucopolysaccharidosis III A, acetyl-CoA-a-glucosaminid-N-acetyltransferase deficiency - mucopolysaccharidosis III B, N-seminecetyl-glukosa mucopolysaccharidosis III C, kekurangan sulfamidase - mucopolysaccharidosis III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologi

Insiden sindrom Sanfilippo dalam populasi adalah 1 dalam 70,000 kelahiran hidup.

[ 6 ], [ 7 ]

Punca mucopolysaccharidosis jenis 3.

Mucopolysaccharidosis jenis III ialah kumpulan penyakit genetik heterogen yang diwarisi secara autosomal resesif.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogenesis

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi dalam empat gen yang berbeza: lysosomal aN-acetylglucosaminidase (mucopolysaccharidosis III A), acetyl-CoA-a-glucosaminid-N-acetyltransferase (mucopolysaccharidosis III B), lysosomal N-acetylglucosamine-6-sulmyfaseccharidosis (mucopolysaccharidosis III B), dan mucopolysaccharidosis III A. (mucopolysaccharidosis III D). Semua enzim terlibat dalam metabolisme heparan sulfat.

Gen heparan-N-sulfatase - SGSH - terletak pada lengan panjang kromosom 17 - 17q25.3. 75.3% daripada mutasi yang diketahui pada masa ini dalam gen SGSH adalah mutasi titik. Ciri mutasi yang kerap berlaku bagi populasi Eropah telah diterangkan - R74C (56% di Poland dan 21% di Jerman) dan R245H (56% di Belanda).

Kekerapan mutasi R74C ialah 47.5%, mutasi R245H ialah 7.5%. Dua lagi mutasi yang diterangkan, delll35G dan N389S, bersama-sama menyumbang 21.7% alel mutan.

Gen untuk aN-acetyl-glucosaminidase (NAGLU) terletak pada lengan panjang kromosom 17 - 17q21. 69% daripada mutasi yang terdapat dalam gen NAGLU adalah mutasi missense dan nonsense, 26.3% adalah pemadaman dan sisipan kecil. Gen untuk asetil-CoA-cc-glucosaminid-N-acetyltransferase (HGSNAT) terletak pada lengan pendek kromosom 8 - 8p11.1. Gen itu dicirikan hanya pada tahun 2006 dan sehingga kini hanya beberapa mutasi yang ditemui di dalamnya.

Gen N-asetil-glukosamin-6-sulfatase - GNS - terletak pada lengan panjang kromosom 12 - 12ql4. Terdapat 12 pesakit dengan mucopolysaccharidosis IIID berdaftar di dunia. Empat mutasi dalam gen GNS telah diterangkan.

Dalam semua subtipe mucopolysaccharidosis III, terdapat gangguan dalam degradasi heparan sulfat, yang merupakan sebahagian daripada struktur membran sel, termasuk membran neuron, yang berkorelasi dengan proses neurodegeneratif yang teruk yang disebabkan oleh atrofi kortikal. Cirit-birit kronik dijelaskan oleh penglibatan sistem saraf autonomi dalam proses patologi bersama dengan disfungsi mukosa usus. Kehilangan pendengaran sensorineural mungkin disebabkan oleh tiga punca: otitis yang kerap, ubah bentuk ossikel pendengaran dan anomali telinga dalam. Kekakuan sendi adalah hasil daripada ubah bentuk metafisis, penebalan kapsul sendi adalah sekunder kepada pemendapan glikosaminoglikan dan fibrosis. Perbezaan intra-sindromik dalam keterukan penyakit adalah disebabkan secara eksklusif oleh aktiviti fungsian sisa enzim mutan: semakin tinggi, semakin ringan penyakit itu.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gejala mucopolysaccharidosis jenis 3.

Polimorfisme klinikal dalam sindrom Sanfilippo kurang ketara berbanding jenis mucopolysaccharidosis yang lain. Perkembangan penyakit yang perlahan, gangguan neurologi yang teruk dengan gejala ringan dari organ dalaman dan sistem lain adalah ciri.

Gejala pertama penyakit ini biasanya muncul antara umur 2 dan 6 pada kanak-kanak dengan perkembangan normal sebelum ini. Gejala nyata termasuk regresi perkembangan psikomotor dan pertuturan, gangguan psikiatri dalam bentuk sindrom hiperaktif, tingkah laku autistik atau agresif, gangguan tidur; kanak-kanak menjadi cuai dan lalai.

Gejala biasa yang lain ialah hirsutisme, rambut kasar, hepatosplenomegali sederhana, kecacatan valgus pada anggota badan, dan leher pendek. Perkembangan ciri-ciri muka kasar seperti gargoyilism dan kecacatan rangka seperti dysostosis berganda dinyatakan dengan lemah dalam mucopolysaccharidosis III berbanding jenis mucopolysaccharidosis lain yang dicirikan oleh fenotip Hurler. Ketinggian, sebagai peraturan, sepadan dengan umur, dan kekakuan sendi jarang menyebabkan disfungsi. Kebanyakan pesakit sering mengalami osteoporosis dan osteomalacia. Gangguan rangka sekunder - risiko patah patologi yang tinggi. Gangguan psikoneurologi yang teruk paling kerap diperhatikan pada tahun ke-6-10 kehidupan, mereka membawa kepada penyelewengan sosial yang ketara. Kehilangan pendengaran sensorineural progresif adalah wujud pada semua pesakit dengan bentuk penyakit yang teruk dan sederhana. Kejang diperhatikan pada hampir semua pesakit apabila penyakit itu berlanjutan.

Penyakit ini berkembang pesat, dan kebanyakan pesakit tidak dapat bertahan hingga umur 20 tahun. Mucopolysaccharidosis IIIA dianggap sebagai jenis sindrom yang paling biasa dan teruk.

Borang

Terdapat empat bentuk nosologi, berbeza dalam tahap keterukan manifestasi klinikal dan kecacatan biokimia primer.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostik mucopolysaccharidosis jenis 3.

Diagnosis mucopolysaccharidosis III disahkan dengan menentukan tahap perkumuhan glikosaminoglikan kencing dan mengukur aktiviti enzim. Dalam kes mucopolysaccharidosis III, jumlah perkumuhan glycosaminoglycans dalam air kencing meningkat dan hiperekskresi heparan sulfat diperhatikan. Aktiviti enzim lisosom yang sepadan dengan subjenis tertentu mucopolysaccharidosis III diukur dalam leukosit atau kultur fibroblast kulit menggunakan substrat fluorogenik tiruan.

Diagnosis pranatal adalah mungkin dengan mengukur aktiviti enzim dalam biopsi vilus korionik pada 9-11 minggu kehamilan dan/atau menentukan spektrum glikosaminoglikan dalam cecair amniotik pada 20-22 minggu kehamilan. Bagi keluarga yang mempunyai genotip yang diketahui, diagnostik DNA boleh dilakukan pada awal kehamilan.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnosis pembezaan

Diagnostik pembezaan dijalankan kedua-duanya dalam kumpulan mucopolysaccharidoses dan dengan penyakit penyimpanan lisosom lain: mucolipidoses, galactosialidosis, sialidosis, mannosidosis, fucosidosis, gangliosidosis GM1.

Rawatan mucopolysaccharidosis jenis 3.

Sehingga kini, kaedah terapi yang berkesan untuk mucopolysaccharidosis III belum dibangunkan. Terapi simtomatik ditunjukkan.