Neurofibromatosis: sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Neurofibromatosis (penyakit Recklinghausen) adalah penyakit keturunan yang dicirikan oleh kecacatan struktur ekto dan mesodermal, terutamanya kulit, sistem saraf dan rangka, dengan peningkatan risiko mengembangkan tumor malignan.

Neurofibromatosis adalah penyakit yang agak biasa, sangat menembusi, autosomal yang diwarisi secara dominan dengan ekspresi yang berubah-ubah, tergolong dalam kumpulan phakomatoses. Kekerapan tinggi (hampir separuh daripada kes) mutasi baru telah terbukti. Menurut klasifikasi VM Riccardi (I982), tujuh jenis penyakit dibezakan. Yang paling biasa (85% daripada semua kes) ialah jenis I (syn.: neurofibromatosis klasik, neurofibromatosis periferal, penyakit Recklinghausen), lokus gennya ialah 17q 11.2. Kebebasan genetik jenis II (neurofibromatosis pusat, neuroma akustik dua hala) juga telah terbukti, lokus gen ialah 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Punca dan patogenesis neurofibromatosis

Penyakit Recklinghausen adalah gangguan dominan autosomal, lokus gen ialah 17q 11.2. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi gen secara spontan. Ketiadaan neurofibromatosis akibat mutasi gen boleh menyumbang kepada permulaan proses tumor. Kebanyakan kes adalah hasil mutasi baru, terutamanya dari asal bapa.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologi neurofibromatosis

Neurofibroma terletak di dermis dan bahagian atas tisu subkutaneus, tidak mempunyai kapsul, terdiri daripada sel berbentuk gelendong dan bulat. Kebanyakan tumor mempunyai banyak basofil tisu. Stroma membentuk sebahagian besar tumor. Ia diwakili oleh gentian kolagen yang tersusun longgar, berkas yang berjalin, pergi ke arah yang berbeza, berwarna pucat dengan eosin, serta kapal berdinding nipis. Basofil dan makrofaj tisu terletak secara perivaskular. Kajian imunomorfologi telah menunjukkan bahawa kolagen jenis I dan III mendominasi dalam stroma. Kehadiran sejumlah besar kolagen jenis III menunjukkan ketidakmatangan tumor. Reaksi positif terhadap protein S-100, penanda sel neurogenik, menunjukkan asal neurogenik neoplasma. Kadangkala distrofi mukoid stroma diperhatikan di kawasan individu atau di seluruh tumor, didedahkan sebagai metachromasia apabila diwarnai dengan toluidine blue. Varian histologi neurofibroma diterangkan: myxoid. mengandungi banyak musin dalam stroma; plexiform, yang terdiri daripada banyak berkas saraf berbentuk tidak sekata yang tertanam dalam matriks yang mengandungi jumlah sel gelendong yang berubah-ubah, gentian kolagen beralun, musin, dan basofil tisu; mengandungi struktur yang menyerupai korpuskel sentuhan; berpigmen (atau melanositik); menyerupai dermatofibrosarcoma protuberan.

Pemeriksaan mikroskopik elektron mendedahkan bahawa sel bulat adalah sama dalam struktur kepada neurolemmocytes, struktur halus sel berbentuk gelendong sepadan dengan fibroblas perineural. Sitoplasma neurolemmocytes mengandungi akson, membran basal berterusan 50-70 nm lebar mengelilingi sel. Fibroblas perineural mempunyai bentuk memanjang, proses bipolar nipis, di sepanjang membran sel terdapat vesikel pinositotik yang dikelilingi oleh membran basal yang tidak selanjar, kadang-kadang berlapis-lapis. Membran basal yang mengelilingi sel mengandungi kolagen jenis IV dan V dan laminin. Kedua-dua jenis sel yang membentuk tumor mampu mensintesis prokolagen. Sesetengah penulis mencatatkan dominasi unsur selular tertentu dalam neurofibroma. Tumor yang terdiri secara eksklusif daripada neurolemmocytes atau hanya sel jenis fibroblast perineural telah diterangkan.

Pemeriksaan histologi kulit dari kawasan bintik "café au lait" mendedahkan sejumlah besar melanin dalam sel epitelium spinous basal dan suprabasal. Butiran pigmen terletak dalam melanosit dan dalam sel epitelium. Butiran gergasi (macromelanosomes) berbentuk sfera atau ellipsoid, terletak bukan sahaja di lapisan basal tetapi juga lebih tinggi, sehingga stratum korneum, adalah ciri neurofibromatosis. Pemeriksaan mikroskopik elektron bagi unsur-unsur ini menunjukkan bahawa melanosit berbeza sedikit dalam struktur daripada sel normal yang serupa. Ia mengandungi tiga jenis melanosom: melanosom kecil struktur normal (mereka mendominasi); berbutir lebih besar dengan ketumpatan elektron sederhana dengan pusat padat dan makromelanosom - butiran pigmen gergasi. Makromelanosom biasanya terletak berhampiran nukleus, terdiri daripada matriks padat elektron, badan bulat tertutup membran padat elektron berdiameter 40-50 nm dengan butiran kurang tumpat di dalam dan butiran kecil ketumpatan elektron sederhana. Mengikut bilangan dan pengedaran komponen ini, tiga jenis makromelanosom dibezakan, yang nampaknya mewakili tahap perkembangan yang berbeza.

Di kawasan bintik-bintik pseudoatropik, penurunan dalam bilangan gentian kolagen dalam dermis dan kelompok sel perivaskular ditemui, yang merupakan sel jenis neurolemmocyte yang mengelilingi banyak gentian saraf bermielin dan tidak bermielin.

Pemeriksaan histologi bintik-bintik pigmen pada tapak tangan mendedahkan acanthosis terhad dengan pemanjangan pertumbuhan epidermis, peningkatan kandungan melanin dalam epidermis tanpa peningkatan bilangan melanosit. Dalam dermis asas, kelompok kecil sel berbentuk gelendong dan gentian kolagen bergelombang yang menyerupai neurofibroma kecil ditemui.

Schwannomas (neurolemmomas) ialah tumor berkapsul yang terdiri daripada sel berbentuk gelendong memanjang (sel Schwann) dan matriks ekstraselular eosinofilik fibrillar.

Kawasan pengumpulan baris selari sel dipanggil zon Antoni A. Barisan sel selari yang dipisahkan antara satu sama lain oleh ruang aselular membentuk ciri badan Verokey. Kawasan stroma mucinous edematous dipanggil zon Antoni B.

Histogenesis neurofibromatosis

Banyak isu histogenesis adalah kontroversi, sebab-sebab polimorfisme klinikal penyakit ini tidak jelas. Konsep neurocristopathy yang dicadangkan oleh RP Bolande (1974) membolehkan kita menerangkan polimorfisme manifestasi klinikal dengan pelanggaran perkembangan puncak saraf, penghijrahan, pertumbuhan dan pembezaan selnya. Sel-sel yang berasal dari puncak neural disetempatkan dalam pelbagai organ dan sistem, dan disfungsi mereka dalam satu organ boleh menyebabkan disfungsi serentak dalam tisu lain.

Kajian imunohistokimia telah menunjukkan bahawa sel neurofibroma berasal dari neurogenik. Fibroblas perineural boleh membezakan daripada unsur mesodermal atau daripada mesenkim neuroektodermal primitif. Menggunakan kultur tisu, telah ditunjukkan bahawa fibroblas perineural membiak di bawah pengaruh faktor perangsang fibroblas, tetapi ketiadaan kesan rangsangannya pada budaya fibroblas individu yang sihat menunjukkan bahawa fibroblas tumor berbeza dengan ketara daripada fibroblas biasa. H. Nakagawa et al. (1984) percaya bahawa makromelanosom terbentuk dalam proses perpecahan kompleks melanosom biasa, bergabung antara satu sama lain dan dengan lisosom, membentuk autofagosom. Untuk menyokong sudut pandangan ini, data disediakan mengenai kehadiran asid fosfatase dalam makromelanosom, yang merupakan ciri lisosom, serta pengesanan makromelanosom dalam sel lain (epiteliosit, makrofaj intraepidermal).

Histopatologi neurofibromatosis

Neurofibroma dicirikan oleh percambahan sel berbentuk gelendong dengan nukleus bergelombang, gentian berserabut, saluran berdinding nipis, sisa-sisa berkas saraf, basofil tisu, dan dalam bintik-bintik pigmen - butiran pigmen gergasi (macromelanosomes) dan melanosit positif DOPA. Dalam peringkat pertumbuhan aktif neurofibromas, peningkatan dalam jumlah mucopolysaccharides berasid dicatatkan.

Gejala Neurofibromatosis

Penyakit ini biasanya bermula pada zaman kanak-kanak. Gambar klinikal dicirikan oleh penampilan bintik-bintik pigmen dan neurofibroma. Tanda terawal ialah berbilang, bujur, bintik pigmen kecil dengan permukaan licin berwarna coklat kekuningan (warna "kopi dengan susu"). Tompok-tompok terletak terutamanya pada batang, di ketiak dan lipatan inguinal. Dengan usia, saiz dan bilangan bintik meningkat. Gejala ciri kedua ialah neurofibromas (kulit dan / atau subkutan) dalam bentuk tonjolan seperti hernia yang tidak menyakitkan sehingga diameter beberapa sentimeter. Apabila meraba pembentukan seperti tumor, jari jatuh seolah-olah ke dalam kekosongan (gejala "jatuh ke dalam kekosongan" atau fenomena "butang loceng"). Mereka mempunyai warna kulit biasa, merah jambu-kebiruan atau coklat, konsistensi lembut atau, jarang sekali, padat. Neurofibroma terletak terutamanya pada batang, tetapi boleh didapati di mana-mana kawasan. Kadang-kadang terdapat neurofibromatosis meresap dengan percambahan berlebihan tisu penghubung, kulit dan tisu subkutaneus dengan pembentukan tumor gergasi (neurofibromas gergasi). Neurofibroma plexiform sering muncul di sepanjang perjalanan batang saraf (saraf kranial, saraf leher dan anggota badan). Mereka paling kerap berubah menjadi neurofibrosarcomas (schwannomas malignan). Di kawasan neurofibroma, mungkin terdapat gangguan pelbagai jenis sensitiviti. Secara subjektif, rasa sakit, paresthesia, gatal-gatal dirasai. Pada masa ini, untuk menubuhkan diagnosis, perlu mengambil kira kehadiran dua atau lebih gejala berikut:

• enam atau lebih bintik café-au-lait lebih daripada 5 mm diameter pada kanak-kanak pra-pubertal dan lebih daripada 15 mm pada kanak-kanak selepas baligh;
• dua atau lebih neurofibroma daripada sebarang jenis atau satu neurofibroma plexiform;
• bintik-bintik pigmen kecil yang menyerupai bintik-bintik di ketiak dan pelipat pangkal paha;
• glioma saraf optik;
• dua atau lebih nod Lith;
• displasia sayap tulang sphenoid tengkorak atau penipisan lapisan kortikal tulang tiub dengan atau tanpa pseudoarthrosis;
• neurofibromatosis dalam saudara darjah pertama.

Pembentukan seperti tumor berbilang boleh diperhatikan di rongga mulut, di kawasan akar tulang belakang, di dalam tengkorak, yang ditunjukkan oleh gejala yang sepadan. Penyakit ini sering digabungkan dengan patologi sistem muskuloskeletal, sistem saraf, endokrin dan kardiovaskular.

Gejala kulit utama neurofibromatosis jenis I ialah bintik-bintik pigmen dan neurofibroma. Gejala terawal ialah bintik pigmen coklat kekuningan yang besar ("café au lait"), sama ada kongenital atau muncul sejurus selepas kelahiran. Tompok pigmen kecil, menyerupai bintik-bintik, terletak terutamanya di ketiak dan lipatan pangkal paha. Neurofibroma (kulit dan/atau subkutan), biasanya berbilang, biasanya muncul pada dekad kedua kehidupan. Mereka mempunyai warna kulit biasa, merah jambu-kebiruan atau coklat. Di atas tumor yang terletak dalam, tonjolan hernia adalah ciri, apabila palpasi jari itu jatuh seolah-olah ke dalam kekosongan. Neurofibroma plexiform, yang merupakan ketumbuhan seperti tumor meresap sepanjang perjalanan batang saraf, biasanya kongenital. Mereka boleh terletak secara dangkal - di sepanjang saraf kranial, saraf leher dan anggota badan, dan jauh di dalam mediastinum, ruang retroperitoneal, paraspinal. Neurofibroma plexiform dangkal boleh mempunyai rupa saccular hanging, tumor lobular besar-besaran, selalunya hiperpigmentasi. Di kedalaman mereka, batang saraf berliku-liku yang menebal diraba (elephanthiasis neurofibromatosa). Kehadiran neurofibroma plexiform dalam boleh ditunjukkan oleh bintik-bintik pigmen berbulu yang besar, terutamanya yang melintasi garis tengah badan. Neurofibroma plexiform paling kerap tertakluk kepada keganasan dengan perkembangan neurofibrosarcoma. Manifestasi kulit lain yang kadangkala diperhatikan ialah bintik biru kebiruan dan pseudoatropik, bintik melanotik pada tapak tangan dan tapak kaki, neurinoma. Pada kanak-kanak, kemunculan xanthogranuloma juvana sering mengiringi perkembangan leukemia myelocytic.

Perubahan patologi boleh diperhatikan dalam hampir semua organ dan sistem, paling kerap dalam organ penglihatan, saraf, rangka dan sistem endokrin.

Diagnosis neurofibromatosis jenis I memerlukan dua atau lebih ciri berikut (WHO, 1992): enam atau lebih bintik café-au-lait yang lebih besar daripada diameter 5 mm pada kanak-kanak pra-pubertas dan/atau 15 mm pada kanak-kanak selepas baligh; dua atau lebih neurofibroma daripada sebarang jenis atau satu neurofibroma plexiform; kehadiran bintik-bintik pigmen kecil yang menyerupai bintik-bintik di lipatan axillary dan inguinal; glioma optik; dua atau lebih nodul Lisch; displasia sayap sphenoid atau penipisan kortikal tulang tiub dengan atau tanpa pseudoarthrosis; kehadiran neurofibromatosis jenis I dalam saudara darjah pertama mengikut kriteria yang sama.

Berdasarkan nisbah manifestasi kulit utama, kami mengenal pasti 4 bentuk klinikal neurofibromatosis jenis I: dengan kehadiran kebanyakannya neurofibroma; bintik pigmen besar; umum bertompok kecil; bercampur-campur.

Perkembangan neurofibromatosis jenis II (pusat) dikaitkan dengan ketiadaan produk utama gen - schwannoma (merlin), yang mungkin menghalang pertumbuhan tumor pada tahap membran sel. Manifestasi kulit mungkin minimum: bintik pigmen berlaku pada kira-kira 42% pesakit, neurofibroma - dalam 19%. Lebih tipikal adalah tumor subkutaneus yang menyakitkan, padat dan mudah alih - neurinomas (schwannomas). Neurinoma dua hala (schwannoma) saraf pendengaran berkembang dalam hampir semua kes dan menyebabkan kehilangan pendengaran, biasanya pada usia 20-30 tahun. Diagnosis neurofibromatosis jenis II boleh dibuat dengan kehadiran salah satu kriteria berikut: neurinoma akustik dua hala yang disahkan secara radiologi; neurinoma akustik dua hala dalam saudara darjah pertama dan kehadiran mana-mana tanda berikut dalam proband:

• neuroma akustik unilateral;
• neurofibroma plexiform atau dua tumor lain: meningioma, glioma, neurofibroma, tanpa mengira lokasinya;
• sebarang tumor intrakranial atau tulang belakang.

Jenis III, atau campuran (pusat-periferal), neurofibromatosis dicirikan oleh tumor sistem saraf pusat yang berkembang pada usia 20-30 dan, sebagai peraturan, berkembang pesat. Kehadiran neurofibroma di tapak tangan dianggap sebagai kriteria diagnostik yang membolehkan membezakan penyakit daripada neurofibromatosis pusat jenis II, bagaimanapun, menurut data kami, neurofibroma pada tapak tangan dan tapak kaki berlaku pada 24% pesakit dengan jenis neurofibromatosis 1.

Neurofibromatosis jenis IV (varian) berbeza daripada neurofibromatosis pusat jenis II oleh lebih banyak neurofibroma kulit, risiko yang lebih besar untuk membina glioma saraf optik, neurolemma dan meningioma.

Neurofibromatosis jenis V - neurofibromatosis segmental, dicirikan oleh lesi unilateral (neurofibroma dan/atau bintik pigmen) mana-mana segmen kulit atau bahagiannya. Gambar klinikal mungkin menyerupai hemihypertrophy.

Jenis VI neurofibromatosis dicirikan oleh ketiadaan neurofibroma;
hanya bintik pigmen ditemui.

Neurofibromatosis jenis VII adalah varian penyakit yang lewat, dicirikan oleh penampilan neurofibroma selepas umur 20 tahun.

Bentuk usus neurofibromatosis dicirikan oleh perkembangan tumor usus pada orang dewasa; gejala ciri klasik jenis I jarang diperhatikan.

Tompok berpigmen mungkin sebahagian daripada sindrom Leschke. Neurofibromatosis mungkin dikaitkan dengan sindrom Noonan, pheochromocytoma, dan karsinoid duodenal.

Rawatan neurofibromatosis

Neurofibroma besar boleh dikeluarkan melalui pembedahan.