Neurofibromatosis: sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Neurofibromatosis (penyakit Recklinghausen) adalah penyakit keturunan yang dicirikan oleh kecacatan struktur ecto- dan mesodermal, terutamanya kulit, sistem saraf dan tulang, dengan peningkatan risiko mengembangkan tumor malignan.

Neurofibromatosis adalah autosomal yang agak kerap, sangat retentif, diwarisi dengan kepelbagaian berubah-ubah, penyakit yang dimiliki oleh kumpulan phakomatosis. Kekerapan yang tinggi (hampir separuh daripada kes) mutasi baru terbukti. Mengikut klasifikasi VM Riccardi (I982), tujuh jenis penyakit dibezakan. Yang paling biasa (85% daripada semua kes) adalah jenis I (syn: neurofibromatosis klasik, neurofibromatosis periferal, penyakit Recklinghausen), locus gen adalah 17q 11.2. Kemandirian genetik jenis II (pusat neurofibromatosis, neurinoma dua hala saraf pendengaran), dan lokus gen - 22qll-13.1 juga terbukti.

[1], [2], [3], [4]

Punca dan patogenesis neurofibromatosis

Penyakit Recklinghausen adalah penyakit dominan autosomal, locus gen adalah 17q 11.2. Penyakit ini disebabkan oleh mutasi spontan gen. Ketiadaan neurofibromatosis akibat mutasi gen boleh menyumbang kepada permulaan proses tumor. Kebanyakan kes adalah hasil daripada mutasi baru yang kebanyakannya berasal dari bapa.

[5], [6], [7]

Pathomorphology of neurofibromatosis

Neurofibromas terletak di dermis dan bahagian atas tisu subkutaneus, tidak mempunyai kapsul, terdiri daripada sel spindle berbentuk dan bulat. Kebanyakan tumor mempunyai banyak basofil tisu. Stroma membentuk bahagian penting tumor. Ia diwakili oleh gentian kolagen yang longgar, dengan bungkusan yang saling berkait, masuk ke arah yang berbeza, pucat dengan eosin, dan juga dengan kapal berdinding nipis. Basophils tisu dan macrophages yang berpusat di perivaskularly. Kajian imunomorfologi telah menunjukkan bahawa stroma dikuasai oleh jenis kolagen I dan III. Kehadiran sejumlah besar kolagen jenis III memberi keterangan kepada ketiadaan tumor. Reaksi positif terhadap protein S-100, penanda sel neurogenik, menandakan asal-usul neurogenik tumor. Kadang-kadang distrofi mucoid stroma dicatatkan di sesetengah kawasan atau di seluruh tumor, didedahkan dalam bentuk metachromasia apabila berwarna dengan toluidin biru. Varian neurofibroma histologi diterangkan: myxoid. Mengandungi banyak mucin dalam stroma; plexiform, yang terdiri daripada banyak simpul saraf konfigurasi tidak teratur. Tertutup dalam matriks yang mengandungi pelbagai jumlah sel berbentuk spindel, serat bergelombang beralun, mukus dan basofil tisu; struktur yang menyerupai badan sentuhan; pigmented (atau melanocytic); mengingatkan dermatofibrosarcoma membonjol.

Dengan pemeriksaan mikroskopik elektron, didapati bahawa sel bulat serupa dalam struktur untuk neurolematosit, struktur halus sel berbentuk spindle sepadan dengan fibroblast perineural. Dalam sitoplasma neurolemosit, akson hadir, selaput basal berterusan 50-70 nm lebar mengelilingi sel-sel. Fibroblas Perineural mempunyai bentuk memanjang, proses bipolar nipis, dalam perjalanan membran sel adalah vesikel pinocytic dikelilingi oleh tidak berterusan, kadang-kadang multilayer membran bawah tanah. Membran basal yang mengelilingi sel mengandungi kolagen IV dan jenis V dan laminin. Kedua-dua jenis sel yang membentuk tumor dapat mensintesiskan procollagen. Sesetengah penulis mencatatkan pada neurofibromas dominasi unsur-unsur sel tertentu. Tumor yang terdiri daripada semulajadi neurolematosit atau hanya dari sel-sel jenis fibroblast perineural diterangkan.

Kajian histologi tompok kawasan kulit warna "kopi susu" dalam sel-sel epitelium basal dan berduri nadbazalnyh mendedahkan sejumlah besar melanin. Granul pigmen bertempat di melanotsigah dan dalam sel-sel epitelium, merupakan ciri bagi pelet neurofibromatosis gergasi (makromelanosomy) mempunyai bentuk sfera atau elipsoid, yang terletak bukan sahaja di lapisan basal, tetapi di atas, sehingga corneum strata. Kajian mikroskopik elektron terhadap unsur-unsur ini menunjukkan bahawa melanocytes berbeza sedikit daripada struktur sel-sel normal. Terdapat tiga jenis melanosom di dalamnya: melanosomes kecil struktur biasa (mereka mendominasi); ketumpatan elektron berketumpatan kepadatan yang lebih besar dengan pusat kepadatan dan makromelanosom - granul pigmen gergasi. Makromelanosomy biasanya terletak berhampiran nukleus terdiri daripada matriks, sel-sel bulat membran dilindungi elektron-elektron padat-padat dengan diameter 40-50 nm, granul kurang tumpat dan serbuk halus dalam ketumpatan elektron purata. Bilangan dan pengedaran komponen ini dibezakan oleh tiga jenis makromelanosom, yang, nampaknya, menggantikan diri mereka untuk pelbagai peringkat perkembangan mereka.

Di tempat-tempat psevdoatroficheskih dikesan pengurangan jumlah serat kolagen di dalam dermis dan rumpun sel perivascular yang mewakili jenis sel neyrolemmotsitov sekitar banyak gentian saraf myelinated dan unmyelinated.

Pemeriksaan histologi bagi kawasan pigmen di telapak tangan mendedahkan acanthosis yang terhad dengan memanjangkan pertumbuhan epidermis, peningkatan kandungan melanin dalam epidermis tanpa meningkatkan jumlah melanosit. Dalam dermis yang mendasari, pengumpulan kecil sel berbentuk spindle dan gentian kolagen beralur menyerupai neurofibromas kecil.

Schwannomas (neirolemmoma) adalah tumor yang terkandung yang terdiri daripada sel berbentuk spindle yang memanjang (sel Schwann) dan matriks intercellular eosinophilic fibrillar.

Plot pengumpulan sel-sel sel selari dipanggil Anthony A. Barisan sel selari, dipisahkan dari satu sama lain oleh ruang bebas sel, membentuk badan-badan khas Verokey. Bidang-bidang stroma mucinous edematous dipanggil zon Anthony V.

Histogenesis neurofibromatosis

Banyak isu histogenesis yang kontroversi, penyebab polimorfisme klinikal penyakit tidak jelas. Konsep neyrokristopatii dicadangkan RP Bolande (I974), boleh menjelaskan polymorphism manifestasi klinikal pelanggaran neural pembangunan crest, penghijrahan, pertumbuhan dan pembezaan sel. Sel-sel yang berasal dari neural crest dilokalisasikan dalam pelbagai organ dan sistem, dan gangguan dalam fungsi mereka dalam satu organ boleh menyebabkan gangguan serentak pada tisu lain.

Kajian imunohistokimia telah menunjukkan bahawa sel-sel neurofibroma mempunyai asal neurogenik. Fibroblas Perineural dapat membezakan sel-sel mesodermal atau neuroectodermal mesenchyme primitif. Dengan bantuan kultur tisu ia menunjukkan bahawa percambahan fibroblas perineural dipengaruhi faktor fibroblaststimuliruyuschego, tetapi jika tiada kesan merangsang pada budaya fibroblast individu sihat menunjukkan bahawa fibroblas tumor berbeza dengan ketara daripada fibroblas normal. N. Nakagawa et al. (1984) mencadangkan bahawa makromelanosomy terbentuk semasa kompleks melanosome konvensional pereputan, bergabung dengan satu sama lain dan dengan lysosomes membentuk autophagosomes. Dalam menyokong pandangan ini menunjukkan kehadiran asid phosphatase ciri makromelanosomah lysosomes dan macromelanosomes pengesanan dalam sel-sel lain (sel-sel epitelium, makrofaj intraepidermal).

Histopatologi neurofibromatosis

Dalam neurofibroma ditentukan pembiakan sel-sel spindle dengan bentuk berombak nukleus, serat berserabut, kapal berdinding nipis, saraf berkas sisa, basophils tisu, di kawasan-kawasan berpigmen - granul pigmen gergasi (makromelanosomy) dan melanosit dopa positif. Dalam pertumbuhan neurofibromas peringkat aktif menandakan peningkatan dalam bilangan mukopolisakarida berasid.

Gejala neurofibromatosis

Penyakit ini terutamanya bermula pada zaman kanak-kanak. Gambar klinikal dicirikan oleh rupa pigmen dan neurofibroma. Tanda awal adalah berbilang, bujur, bintik berpigmen kecil dengan permukaan licin warna coklat kekuningan (warna "kopi dengan susu"). Tempat terletak terutama pada batang, di ketiak dan lipatan inguinal. Dengan umur, saiz dan bilangan tempat meningkat. Gejala ciri kedua ialah neurofibromas (kulit dan / atau subkutaneus) dalam bentuk protrusions hernial yang tidak menyakitkan sehingga beberapa sentimeter dalam diameter. Apabila palpasi pembentukan tumor, jari itu jatuh seperti kekosongan (satu gejala "jatuh ke dalam kekosongan," atau fenomena "butang dari loceng"). Mereka mempunyai warna kulit biasa, berwarna merah jambu atau coklat, konsisten lembut atau, jarang, padat. Neurofibromas terletak terutamanya pada badan tetapi boleh didapati di mana-mana kawasan. Kadang-kadang ada neurofibromatosis meresap dengan percambahan berlebihan tisu penghubung kulit dan tisu subkutaneus untuk membentuk tumor gergasi (neurofibromas gergasi). Neurofibromas plexiform sering muncul di sepanjang batang saraf (saraf kranial, saraf leher dan kaki). Mereka paling sering berubah menjadi neurofibrosarcomas (schwannomas malignan). Di zon neurofibre mungkin terdapat gangguan dari pelbagai jenis kepekaan. Tertakluk, sakit, paresthesia, gatal-gatal dirasai. Pada masa ini, kehadiran dua atau lebih daripada gejala berikut perlu diambil kira untuk perumusan lyagnosis:

• enam atau lebih tempat berwarna "kopi dengan susu" lebih daripada 5 mm diameter pada pra pubertal dan lebih daripada 15 mm pada umur selepas pubertas;
• dua atau lebih neurofibroma jenis atau satu neurofibroma plexiform;
• bintik-bintik pigmentasi kecil, mengingatkan freckles, dalam lipatan axillary dan inguinal;
• glioma saraf optik;
• dua atau lebih litters;
• displasia sayap tulang sphenoid tengkorak atau penipisan lapisan kortikal tulang tubular dengan atau tanpa pseudoarthrosis;
• neurofibromatosis dalam saudara-mara tahap pertama persaudaraan.

Pembentukan seperti tumor berbilang boleh diperhatikan di rongga mulut, di rantau akar tulang belakang, di dalam tengkorak, yang ditunjukkan oleh gejala yang sesuai. Penyakit ini sering digabungkan dengan patologi sistem muskuloskeletal, saraf, endokrin dan sistem kardiovaskular.

Gejala kulit utama neurofibromatosis Jenis I adalah bintik-bintik pigmen dan neurofibromas. Gejala awal adalah kongenital atau muncul tidak lama lagi selepas lahir bintik-bintik pigmen yang besar warna coklat kekuningan ("kopi dengan susu"). Titik pigmen kecil, mengingatkan bintik-bintik bintik-bintik, terletak terutamanya dalam ketiak dan lipatan inguinal. Neurofibromas (kulit dan / atau subkutaneus), biasanya berganda, biasanya muncul pada dekad kehidupan yang kedua. Mereka mempunyai warna kulit biasa, berwarna merah jambu atau coklat. Di atas tumor yang sangat terletak dicirikan oleh kehadiran tegang hernia, pada palpation yang jari jatuh seperti menjadi tidak sah. Neurofibroma plexiform, yang merupakan percambahan seperti tumor yang menyebar di sepanjang batang saraf, biasanya kongenital. Mereka boleh terletak secara dangkal - di sepanjang saraf tengkorak, saraf leher dan kaki, dan jauh di ruang mediastinum, retroperitoneal, paras parasal. Neurofibromas plexiform superfisikal boleh mempunyai penampilan yang menggantung, tumor lobular besar-besaran, selalunya hyperpigmented. Di kedalaman batang saraf bertiup yang menebal (elefanthiasis neurofibromatosa). Untuk kehadiran neurofibroma plexiform yang mendalam dapat menunjukkan bintik-bintik pigmen yang tertutup dengan rambut, terutamanya bersilang garis tengah badan. Neurofibromas plexiform selalunya menjadi malignan dengan perkembangan neurofibrosarcoma. Manifestasi kulit lain, kadang-kadang bintik-bintik biru dan pseudoatropik, patan melanotik di telapak tangan dan tapak kaki, neurinoma kadang-kadang diperhatikan. Pada kanak-kanak, kemunculan xanthogranules remaja sering mengiringi perkembangan leukemia myelocytic.

Perubahan patologi dapat dilihat pada hampir semua organ dan sistem, yang paling sering di dalam organ-organ penglihatan, saraf, tulang dan endokrin.

Enam atau lebih tempat warna "latte" diameter lebih besar daripada 5mm prepubertal dan / atau 15 mm dalam jawatan-pubertal umur ;: dua atau lebih daripada ciri-ciri berikut (WHO, 1992) untuk menetapkan diagnosis neurofibromatosis jenis saya perlu dua atau lebih neurofibroma jenis atau satu neurofibroma plexiform; kehadiran bintik-bintik pigmentasi kecil, mengingatkan freckles, dalam lipatan akil dan inguinal; glioma saraf optik; dua atau lebih nod Lisha; displasia sayap sphenoid atau penipisan tengkorak kortikal tulang panjang, dengan atau tanpa pseudarthrosis; kehadiran jenis kriteria yang sama saya neurofibromatosis dalam saudara-mara tahap pertama persaudaraan.

Berdasarkan korelasi manifestasi kulit utama, kami mengasingkan 4 jenis klinikal jenis neurofibromatosis: dengan kehadiran neurofibroma yang lebih besar; tempat berpigmen yang besar; secara amnya halus; bercampur.

Pembangunan jenis neurofibromatosis II (pusat) kerana kekurangan produk gen utama - schwannoma (Merlin), yang mungkin menghalang pertumbuhan tumor pada tahap membran sel. Manifestasi kulit dapat minimal: bintik-bintik pigmen terjadi pada sekitar 42% pasien, neurofibromas - dalam 19%. Lebih banyak tumor subkutan yang menyakitkan, padat dan mudah alih - neurinomas (schwannomas) lebih banyak ciri. Neurinoma dua sisi (shvannoma) saraf pendengaran berkembang dalam hampir semua kes dan menyebabkan kehilangan pendengaran, biasanya pada usia 20-30 tahun. Diagnosis jenis neurofibromatosis II boleh dibuat jika salah satu kriteria berikut ada: neurinoma dua hala yang disahkan sinar saraf pendengaran; neurinoma dua hala saraf pendengaran daripada saudara saudara perseorangan yang pertama dan kehadiran pendatang mana-mana tanda:

• neurinoma unilateral saraf pendengaran;
• neurofibromas plexiform atau dua tumor lain: meningiomas, glioma, neurofibromas tanpa mengira lokasi mereka;
• sebarang tumor intracranial atau cerebrospinal.

III, atau bercampur-campur (tengah-periferal), jenis neurofibromatosis mempunyai ciri-ciri tumor sistem saraf pusat, membangun dalam 20-30 tahun dan biasanya pesat progresif. Neurofibromas ketersediaan di tapak tangan dianggap sebagai kriteria diagnostik untuk membezakan penyakit ini dari pusat bandar jenis II, bagaimanapun, untuk pengetahuan kita, neurofibromas di tapak tangan dan tapak kaki terdapat dalam 24% daripada pesakit dengan neurofibromatosis jenis 1.

Jenis IV (variasi) neurofibromatosis II berbeza daripada pusat yang banyak neurofibromas kulit, risiko yang lebih tinggi glioma saraf optik, neurolemmoma, meningiomas.

V jenis neurofibromatosis - neurofibromatosis segmen, yang dicirikan oleh luka unilateral (neurofibromas dan / atau bintik-bintik pigmen) dari mana-mana bahagian kulit atau bahagiannya. Gambar klinikal mungkin menyerupai hemihipertrofi.

Jenis VI neurofibromatosis dicirikan oleh ketiadaan neurofibre,
hanya bintik-bintik pigmen yang dikesan.

Jenis neurofibromatosis VII - varian dengan permulaan penyakit, yang dicirikan oleh kemunculan neurofibre selepas berusia 20 tahun. 

Bentuk usus neurofibromatosis ditunjukkan oleh perkembangan tumor usus pada orang dewasa, ciri-ciri gejala jenis I klasik jarang diamati.

Tempat berpigmen boleh menjadi bahagian penting dari sindrom Leschke. Neurofibromatosis boleh digabungkan dengan sindrom Noonan, pheochromocytoma dan carcinoid duodenal.

Rawatan neurofibromatosis

Neurofibroma besar boleh dibuang melalui pembedahan.