Patogenesis nefritis interstitial

Kepelbagaian faktor etiologi menjadikan patogenesis nefritis tubulointerstitial tidak jelas.

Perkembangan nefritis tubulointerstitial postinfectious dikaitkan dengan kesan toksin mikroorganisma dan antigen mereka pada endothelium kapilari interstisial dan membran bawah tanah tubulus. Ini membawa kepada kerosakan sel langsung, peningkatan kebolehtelapan kapilari, dan kemasukan faktor keradangan tidak spesifik. Sebagai tambahan kepada kesan toksik langsung, kerosakan yang dimediasi secara imunologi pada endothelium dan tubul berkembang.

Bahan kimia, garam logam berat dan ubat-ubatan, apabila disingkirkan oleh buah pinggang, juga boleh memberi kesan merosakkan secara langsung pada epitelium tiub. Walau bagaimanapun, perkembangan tindak balas imun, di mana ubat bertindak sebagai alergen atau hapten, akan menjadi kepentingan utama untuk pembangunan dan penyelenggaraan keradangan, terutamanya dalam nefritis tubulointerstitial yang disebabkan oleh ubat.

Dalam nefropati dismetabolik primer dan sekunder, terutamanya dalam kes gangguan metabolisme asid purin dan oksalat, kristal terkumpul dalam sel tubulus dan interstitium, dan rosak oleh tindakan mekanikal langsung garam, pengaktifan fagositosis, dan pembebasan mediator keradangan oleh makrofaj dan neutrofil. Selepas itu, pemekaan selular kepada antigen sempadan berus epitelium tiub dan interstitium, serta antigen membran bawah tanah glomerular, berkembang.

Perkembangan nefritis tubulointerstitial dalam dysembryogenesis tisu buah pinggang dikaitkan dengan ketidakmatangan dan gangguan struktur tubulus, gangguan hemodinamik, kemungkinan kekhususan terganggu protein struktur sel tubular dan membran bawah tanah mereka, di satu pihak, dan gangguan imun separa, di pihak yang lain.

Gangguan peredaran darah dan limfa yang teruk, berkembang secara akut (kejutan, keruntuhan, sindrom DIC, dll.) dan kronik (dengan pelbagai anomali perkembangan), gangguan urodinamik akan menyumbang kepada perkembangan distrofi hipoksik dan atrofi sel tubular dan endothelium vaskular, pengaktifan makrofaj dan fibroblas yang membawa kepada proses autoimmublast.

Oleh itu, walaupun terdapat kepelbagaian punca yang mendasari nefritis tubulointerstitial, patogenesisnya sudah pasti melibatkan mekanisme imun, gangguan peredaran darah, dan proses membranopatologi.

Dalam perkembangan tindak balas imun dalam nefritis tubulointerstitial, empat mekanisme boleh dibezakan:

1. Mekanisme sitotoksik. Kerosakan pada membran bawah tanah tiub akibat kesan pelbagai faktor (agen berjangkit, toksin, sebatian kimia, dan lain-lain) membawa kepada pembebasan autoantigen, kemasukan mereka ke dalam darah dengan pengeluaran autoantibodi berikutnya (mekanisme autoimun). Di samping itu, pelbagai ubat, toksin dan sebatian kimia lain boleh bertindak sebagai hapten dan, diikat pada membran bawah tanah tiub, memberikan sifat antigen baru kepadanya, menyebabkan pengeluaran dan pemendapan antibodi (sitotoksik yang dimediasi secara imunologi). Di samping itu, pembentukan antibodi kepada antigen silang mikroorganisma dan membran bawah tanah tiub adalah mungkin. Antibodi yang terbentuk (IgG) didepositkan secara linear di sepanjang membran bawah tanah tiub dan di interstitium, menyebabkan pengaktifan sistem pelengkap dan kerosakan sel, dengan perkembangan penyusupan selular dan edema interstisial.
2. Mekanisme kompleks imun. Kompleks imun boleh terbentuk di dalam katil peredaran darah dan di situ. Dalam kes ini, kompleks imun yang beredar selalunya mengandungi antigen ekstrarenal (cth, mikrob), dan kompleks imun in situ sering terbentuk dengan penyertaan antigen tiub. Oleh itu, kompleks imun boleh didepositkan bukan sahaja di sepanjang membran bawah tanah tiub, tetapi juga secara perivaskular dan di interstitium. Pemendapan kompleks imun akan membawa kepada pengaktifan sistem pelengkap, pemusnahan selular tubulus dan endothelium vaskular, penyusupan limfohistiocytic, perubahan dalam membran bawah tanah tiub, dan perkembangan fibrosis.
3. Mekanisme reaginik. Perkembangan keradangan dengan mekanisme ini disebabkan oleh peningkatan pengeluaran IgE akibat atopi. Dalam kes ini, buah pinggang bertindak sebagai "organ kejutan". Sebagai peraturan, dengan mekanisme ini, manifestasi lain atopi (ruam, eosinofilia) berlaku. Penyusupan interstisial berkembang terutamanya disebabkan oleh eosinofil.
4. Mekanisme selular. Mekanisme ini adalah berdasarkan pengumpulan kumpulan pembunuh T-limfosit yang peka kepada antigen dalam tubulus, penyusupannya pada interstitium, dan perkembangan tindak balas hipersensitiviti jenis tertunda. Selalunya, pelanggaran nisbah T-helper/T-suppressor dikesan.

Bahan yang menyebabkan perkembangan nefritis tubulointerstitial alahan (IgE-mediated).

Penisilin separa sintetik Sulfonamida Rifampicin Diuretik (terutama thiazides, furosemide) Allopurinol

Azathioprine Antipyrine Antikonvulsan (terutama fenitoin) Emas Phenylbutazone

Keradangan imun membawa kepada peningkatan kebolehtelapan vaskular, genangan darah, dan perkembangan edema interstisial, yang akan membawa kepada mampatan tubulus dan saluran buah pinggang. Akibatnya, tekanan intratubular meningkat, dan gangguan hemodinamik bertambah teruk. Dengan gangguan hemodinamik yang teruk, kadar penapisan glomerular berkurangan, dan tahap kreatinin dan urea dalam darah meningkat. Mampatan tubul dan gangguan hemodinamik akan membawa kepada distrofi epitelium dan disfungsi tubul, terutamanya kepada penurunan penyerapan air dengan perkembangan poliuria dan hipostenuria, dan kemudian kepada gangguan elektrolit, asidosis tiub, dan lain-lain. Dengan iskemia yang teruk, nekrosis papilari dengan hematuria besar-besaran mungkin berkembang.

Secara morfologi, nefritis tubulointerstitial akut dicirikan oleh tanda-tanda keradangan eksudatif yang paling ketara: edema interstisial, limfohistiositik fokus atau meresap, penyusupan plasmasitik atau eosinofilik. Infiltrat selular, pada mulanya terletak secara perivaskular, menembusi ke dalam ruang intertubular dan memusnahkan nefrosit. Sebagai tambahan kepada nekrosis, tanda-tanda distrofi tiub diperhatikan: meratakan epitelium sehingga atrofi lengkap, penebalan, kadang-kadang membran bawah tanah dua kontur, pecah membran bawah tanah. Glomeruli dalam nefritis tubulointerstitial akut biasanya utuh.

Dalam nefritis tubulointerstitial kronik, gambaran morfologi didominasi oleh tanda-tanda percambahan tisu penghubung terhadap latar belakang atrofi tubular dengan perkembangan fibrosis peritubular dan penebalan membran basal tubulus, sklerosis perivaskular, sklerosis papila buah pinggang, dan hialinisasi glomeruli. Infiltrat selular diwakili terutamanya oleh limfosit dan makrofaj yang diaktifkan.

Dinamik perubahan morfologi dalam nefritis interstisial

Hari-hari sakit	Perubahan morfologi
Hari 1	Edema interstisial, infiltrat selular dengan sel plasma dan eosinofil yang memfagositosis kompleks imun yang mengandungi IgE
Hari ke-2	Infiltrat dengan sel mononuklear besar dan eosinofil ditemui di sekitar tubul zon kortikal. Sel epitelium tubulus mengandungi banyak vakuol.
Hari ke 5	Peningkatan edema dan penyebaran infiltrat ke dalam interstitium. Perubahan dystrophik yang ketara dalam tubulus, terutamanya di bahagian distal
Hari ke-10	Perubahan morfologi maksimum dikesan pada hari ke-10. Infiltrat selular banyak bukan sahaja di interstitium, tetapi juga di korteks. Terdapat leukosit dalam glomeruli. Tubul diluaskan, dengan kemasukan protein dan kristal oksalat. Membran bawah tanah mempunyai kontur yang tidak jelas dan rosak.
Hari 11-120	Pembalikan perubahan morfologi

Pemeriksaan imunofluoresensi mendedahkan mendapan linear (antibodi) atau berbutir (imunokompleks) imunoglobulin (IgG, IgE, dalam nefritis tubulointerstitial akut - IgM) dan komponen C3 pelengkap pada membran bawah tanah tubul.

Fenomena ketidakstabilan membran sel dan pengaktifan proses peroksidasi lipid sitomembran dinyatakan pada tahap yang berbeza-beza dalam nefritis tubulointerstitial bagi mana-mana genesis. Walau bagaimanapun, mereka memperoleh kepentingan terbesar dalam nefritis tubulointerstitial yang telah berkembang akibat gangguan metabolik. Dalam kebanyakan kes, ia adalah ketidakstabilan utama membran epitelium tiub yang merupakan salah satu punca crystalluria. Disebabkan oleh kecenderungan genetik atau kesan toksik dan hipoksia, proses peroksidasi lipid terganggu dengan pembentukan radikal bebas, bentuk toksik oksigen, yang membawa kepada pengumpulan produk toksik sekunder peroksidasi lipid, khususnya, dialdehid malonik. Selari dengan pengaktifan proses peroksidasi lipid dalam nefritis tubulointerstitial, penurunan dalam aktiviti enzim sistem pertahanan antioksidan dicatatkan, termasuk superoksida dismutase, aktiviti yang boleh menurun empat kali ganda. Kursus aktif tindak balas radikal bebas pada membran sel dalam keadaan perlindungan antioksidan yang berkurangan membawa kepada membranopati tiub, pemusnahan selular, dan kristaluria sekunder.

Penglibatan tisu tubulointerstitial dalam proses patologi dalam nefropati lain memerlukan pertimbangan khusus, terutamanya komponen tubulointerstitial (TIC) dalam glomerulonephritis. Penyelidikan oleh banyak pengarang menunjukkan bahawa prognosis glomerulonephritis (gangguan fungsi buah pinggang, penentangan terhadap terapi patogenetik) bergantung pada tahap yang lebih besar pada fibrosis interstisial daripada keterukan perubahan morfologi dalam glomeruli.

Mekanisme penglibatan radas tubulointerstitial dalam proses patologi dalam glomerulonephritis primer termasuk: bekalan darah terjejas ke tubulus dan stroma; penghijrahan sel radang, dan kemasukan mediator radang. Kerosakan pada epitelium tiub mungkin disebabkan oleh proses imunologi. Komponen tubulointerstitial adalah mungkin dalam semua jenis morfologi glomerulonephritis. Menurut penyetempatan dan kelaziman, tiga jenis perubahan tersebut boleh dibezakan: perubahan dalam epitelium tiub (distrofi tiub), yang berlaku pada semua pesakit; perubahan dalam epitelium tiub dalam kombinasi dengan perubahan fokus dalam interstitium; perubahan dalam epitelium tiub dalam kombinasi dengan perubahan meresap dalam stroma. Perubahan dalam interstitium tidak berlaku tanpa perubahan dalam radas tiub. Perubahan di atas diwakili oleh dua jenis:

1. penyusupan selular dengan edema stromal;
2. penyusupan selular dengan sklerosis.

Selalunya, penyusupan keradangan dan sklerosis digabungkan. Oleh itu, sifat perubahan tubulointerstitial dalam perkembangan pelbagai bentuk morfologi glomerulonephritis diwakili oleh distrofi tiub; perubahan fokus dan meresap dalam tubulointerstitium.

Pada peringkat pertama perkembangan nefritis tubulointerstitial dalam pelbagai jenis glomerulonephritis, perubahan tersebut tidak dikesan terutamanya, bagaimanapun, apabila keterukan glomerulopati meningkat, kerosakan tubulointerstitial meningkat. Nefritis tubulointerstitial dalam bentuk perubahan meresap paling ketara pada pesakit dengan glomerulonefritis membran, glomerulonefritis mesangioproliferatif (MPGN), glomerulonefritis mesangiocapillary (MCGN), glomerulosclerosis segmental fokus (FSGS) dan varian fibroplastik glomerulonefritis.

Dalam glomerulonephritis dengan nefritis tubulointerstitial, gangguan selektif fungsi tiub atau pengurangan gabungan dalam fungsi tiub dan penapisan glomerular dikesan. Apabila nefritis tubulointerstitial merebak, fungsi kepekatan osmotik berkurangan, enzimmuria dan rembesan fibronektin dalam air kencing meningkat.

Sklerosis tisu buah pinggang ditentukan oleh pengumpulan fibronektin, jenis kolagen 1 dan 3 dalam interstitium buah pinggang. Bersama-sama dengan fibronektin tisu, penyertaan fibronektin plasma dalam sklerosis tisu buah pinggang tidak dikecualikan. Di samping itu, sel mesangial glomeruli menghasilkan kolagen interstisial jenis 3 dalam bentuk glomerulonefritis yang progresif. Dalam buah pinggang yang sihat, kolagen jenis 1 dan 3 hanya terdapat dalam interstitium, manakala dalam sesetengah pesakit dengan MsPGN dan MCHN dengan TIC, ia juga terdapat dalam mesangium. Pemendapan meresap kolagen interstisial jenis 1 dan 3 dalam interstitium sekitar glomerulus, kapsul glomerular dan mesangium membawa kepada perkembangan sklerosis.

Dalam kebanyakan pesakit, bilangan limfosit penindas-sitotoksik (CD8+) melebihi bilangan pendorong-penolong (CD4+). Perkembangan TIC dalam GN ditentukan terutamanya oleh tindak balas imun selular, yang disahkan oleh kehadiran T-limfosit dalam interstitium buah pinggang.

Oleh itu, TIC dengan keparahan yang berbeza-beza mengiringi semua jenis morfologi glomerulonephritis dan memberi kesan ketara kepada prognosis glomerulonephritis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]