Penggunaan terapi hormon dalam hiperplasia endometrium atipikal

Kanser endometrium (EC) adalah bentuk nosologi yang terkemuka di kalangan penyakit onkoginekologi, dan dua pertiga daripada pesakit tergolong dalam varian patogenetik pertama dan mempunyai perubahan prakanser sebelum proses ini - hiperplasia endometrium atipikal (AGE). Trend moden dalam rawatan kanser dan prakanser terdiri daripada penggunaan kaedah memelihara organ, dan pendekatan sedia ada untuk rawatan pesakit dengan hiperplasia endometrium atipikal mempunyai keberkesanan yang berbeza - daripada penyembuhan lengkap kepada kambuh dan perkembangan selanjutnya. Penyebaran penunjuk kecekapan sedemikian dikaitkan dengan ciri-ciri biologi proses patologi dalam endometrium dan memerlukan pencarian penanda prognostik baru. Metilasi gen ESR boleh menjadi penanda biologi yang menentukan keagresifan proses patologi dalam endometrium dan kesan rawatan. Di samping itu, dalam 15-40% kes kanser endometrium, tumor mempunyai ketidakstabilan genetik yang tinggi, yang ditunjukkan oleh hasil analisis penanda mikrosatelit - ketidakstabilan mikrosatelit (MSI+). Ini bermakna bahawa gen enzim pembaikan DNA mungkin mutan. Diandaikan bahawa MSI berkembang dalam patologi endometrium benigna dan menyumbang kepada perkembangan penyakit, yang memerlukan kajian lanjut.

Oleh itu, menentukan hubungan antara keberkesanan rawatan hiperplasia endometrium atipikal dan kerosakan molekul yang mendasari membuka prospek untuk mengenal pasti penanda baru untuk meningkatkan hasil terapi dan pencegahan karsinoma endometrium.

Matlamat kajian adalah untuk menyiasat keberkesanan klinikal, kadar berulang dan perkembangan hiperplasia endometrium atipikal menggunakan terapi hormon pada pesakit bergantung pada umur, kehadiran MSI dan metilasi gen ESR.

Sejumlah 67 pesakit dengan hiperplasia endometrium atipikal berumur 35 hingga 69 tahun telah diperiksa, umur purata ialah 55.7±5.3 tahun. Pesakit dibahagikan kepada 3 kumpulan: kumpulan 1 - pesakit dengan MSI (n = 15); kumpulan 2 - pesakit dengan metilasi gen ESR (n = 22), kumpulan 3 - pesakit dengan MSI dan metilasi gen ESR (n = 10). Kumpulan kawalan terdiri daripada 20 pesakit dengan AGE tanpa gangguan gen yang dikaji. Diagnosis dalam semua kes telah disahkan secara morfologi selepas kuretase diagnostik dan/atau histeroskopi dengan biopsi yang disasarkan. Pemeriksaan histologi tisu dijalankan mengikut teknik standard.

Dalam semua pesakit, kehadiran MSI+ dan metilasi gen ESR dikaji dalam tisu menggunakan kaedah tindak balas rantai polimerase. Selepas DNA diasingkan daripada tisu (endometrium hiperplastik), metilasi kawasan promoter gen ESR dikesan menggunakan kaedah fenol, yang mana DNA telah dirawat dengan enzim sekatan sensitif metil. Kehadiran genom MSI+ ditentukan menggunakan penanda BAT 25 dan BAT 26. Kajian itu dijalankan di makmal Virola Akademi Perubatan Pendidikan Pasca Siswazah Kharkiv. Semua pesakit menjalani terapi hormon mengikut skema mengikut Protokol Kementerian Kesihatan Ukraine bertarikh 31.12.2004, No. 676. Keberkesanan terapi hormon dinilai oleh kekerapan aduan, kambuh dan perkembangan penyakit. Data yang diperoleh hasil daripada kajian telah diproses menggunakan kaedah statistik variasi yang diterima umum menggunakan kriteria χ2-.

Data yang diperolehi mengenai keberkesanan klinikal terapi hormon dalam pesakit reproduktif dan perimenopause dengan hiperplasia endometrium atipikal bergantung pada kehadiran metilasi gen MSI+ dan ESR menunjukkan bahawa kekerapan pelepasan berdarah asiklik sebelum rawatan adalah lebih kurang sama dari segi peratusan tanpa mengira kehadiran ketidakstabilan mikrosatelit, gangguan epigenetik gen ESR atau kedua-dua jenis pesakit gen ESR. Selepas 3 bulan rawatan, kekerapan pelepasan berdarah asiklik dalam kumpulan kawalan pesakit dan dengan kehadiran kedua-dua jenis gangguan menurun sebanyak 1.5 kali, dengan kehadiran MSI + pada wanita - sebanyak 1.25 kali dan dalam kumpulan dengan metilasi gen ESR - sebanyak 1.4 kali. Selepas tamat rawatan, gejala yang dianalisis dikesan lebih kurang kerap, dan kesan klinikal yang paling besar dicatatkan dalam kumpulan kawalan pesakit (kekerapan aduan menurun sebanyak 6 kali). Dalam kumpulan pesakit lain, kekerapan pelepasan berdarah asiklik berkurangan ke tahap yang lebih rendah dan bergantung pada jenis perubahan genetik. Kesan klinikal terbaik dicapai pada pesakit dengan gangguan epigenetik gen ESR (kekerapan aduan menurun sebanyak 3.5 kali), dan yang paling teruk - dalam kumpulan pesakit dengan gabungan fenotip MSI + dan ekspresi terjejas gen ESR (kekerapan aduan menurun sebanyak 1.5 kali).

Sebelum permulaan rawatan, kekerapan pendarahan sebelum dan selepas haid dalam kumpulan yang dianalisis pada mulanya berbeza: pendarahan berlaku paling kerap dalam kumpulan pesakit dengan kedua-dua jenis gangguan genetik (30%) dan lebih kerap pada pesakit dengan kehadiran metilasi gen ESR (45% daripada kes).

Analisis sementara keberkesanan rawatan menunjukkan dinamik positif yang jelas dalam semua kumpulan pesakit. Selepas selesai terapi, kesan terbaik diperolehi dalam kumpulan kawalan dan kumpulan 2 - kekerapan aduan menurun sebanyak 8 dan 5 kali, masing-masing. Keberkesanan rawatan pesakit dengan ketidakstabilan mikrosatelit (kumpulan 1) atau kedua-dua jenis gangguan genetik (kumpulan 3) adalah lebih rendah (kekerapan aduan menurun sebanyak 3 kali).

Kekerapan menorrhagia sebelum rawatan berbeza daripada 33.3% pada pesakit dengan fenotip MSI+ kepada 50% pada pesakit dalam kumpulan kawalan. Kesan rawatan selepas 3 bulan didapati dalam semua kumpulan pesakit (dari 1.25 kali dengan kehadiran fenotip MSI+ kepada 2.5 kali dalam kumpulan kawalan). Selepas selesai rawatan, kekerapan menorrhagia berkurangan dengan ketara, tetapi turun naik dalam keberkesanan juga ketara. Kesan terbesar dicatatkan dalam kumpulan kawalan dan pada pesakit kumpulan 1 (kekerapan menorrhagia menurun sebanyak 10 dan 5 kali, masing-masing).

Sebelum rawatan, sakit perut bawah yang berkaitan dengan haid diperhatikan dalam 20-31.8% kes. Analisis sementara keberkesanan rawatan menunjukkan dinamik positif dalam semua kumpulan pesakit, kecuali pesakit dengan MSI+. Pada masa yang sama, selepas 6 bulan, keberkesanan rawatan dicatatkan dalam semua kumpulan: kekerapan aduan menurun dalam kumpulan kawalan sebanyak 5 kali; dalam kumpulan dengan gangguan epigenetik gen ESR - sebanyak 3.5 kali; dan pada pesakit dengan MSI+ dan dengan kedua-dua jenis gangguan genetik, sakit perut bahagian bawah yang berkaitan dengan haid hilang.

Sakit perut bawah yang tidak dikaitkan dengan haid adalah kurang biasa berbanding dengan haid, dan kekerapannya adalah dari 13.3% (kumpulan 1) hingga 20.0% (kumpulan 3). Penilaian keputusan terapi 3 bulan selepas permulaannya mendedahkan hasil positif dalam semua kumpulan pesakit, kecuali untuk pesakit dengan gabungan MSI + dengan metilasi gen ESR. Selepas selesai rawatan, keberkesanannya diperhatikan dalam semua kumpulan pesakit dan dicirikan oleh kehilangan sakit perut bawah yang tidak dikaitkan dengan haid, dengan pengecualian pesakit dengan disfungsi gen ESR, di mana kekerapan gejala ini menurun sebanyak 3 kali.

Oleh itu, analisis yang dijalankan mengenai kecekapan klinikal terapi hormon pada pesakit usia reproduktif dan perimenopause dengan hiperplasia endometrium atipikal bergantung kepada kehadiran MSI + dan disfungsi gen ESR membolehkan kami menubuhkan beberapa trend. Pertama, kebanyakan pesakit dalam semua kumpulan mempunyai kekerapan aduan yang sama sebelum permulaan rawatan. Perbezaannya terdiri daripada kekerapan menorrhagia dan, pada tahap yang lebih rendah, sakit perut bawah. Walau bagaimanapun, gejala ini tidak bergantung kepada gangguan genetik yang dianalisis. Kedua, analisis kecekapan rawatan, yang dijalankan selepas 3 bulan, menunjukkan bahawa pada peringkat ini terdapat kecenderungan yang jelas untuk mengurangkan kekerapan gejala tipikal. Trend ini berterusan pada bulan-bulan rawatan berikutnya. Oleh itu, analisis pertengahan kecekapan rawatan adalah peringkat terapi yang penting, yang mesti dijalankan untuk menentukan dan membetulkan taktik selanjutnya. Ketiga, pada pesakit usia reproduktif dan perimenopause dengan hiperplasia endometrium atipikal, kecekapan rawatan adalah berbeza dalam kumpulan yang dianalisis. Pengurangan terbesar dalam kekerapan gejala penyakit diperhatikan dalam kumpulan kawalan pesakit, dan dalam kumpulan lain keberkesanannya adalah 1.5-3 kali lebih rendah dan juga bergantung pada jenis gangguan genetik. Oleh itu, pengurangan terkecil dalam kekerapan gejala diperhatikan dalam kumpulan pesakit dengan gabungan ketidakstabilan mikrosatelit genom dengan pelanggaran ekspresi gen ESR.

Pesakit dalam usia reproduktif, tanpa mengira kehadiran MSI+ dan metilasi gen ESR, mempunyai hasil rawatan yang lebih baik.

Analisis kecekapan rawatan pesakit umur reproduktif menunjukkan bahawa tiada kambuh semula dalam kumpulan kawalan. Kehadiran gangguan epigenetik gen ESR pada pesakit memburukkan keputusan rawatan, dan dalam 28.6% kes, kambuhan hiperplasia endometrium atipikal telah dicatatkan. Keputusan terburuk direkodkan dalam kumpulan pesakit dengan fenotip MSI+, dan dalam kes gabungan ketidakstabilan mikrosatelit genom dengan fungsi terjejas gen ESR pada pesakit, penunjuk yang lebih baik telah dicapai. Adalah tidak betul untuk bercakap tentang kebolehpercayaan keputusan yang diperoleh kerana bilangan pesakit yang kecil dengan ketidakstabilan mikrosatelit genom atau gabungan MSI+ dengan metilasi gen ESR. Walau bagaimanapun, secara umum, bagi wanita dalam tempoh umur ini, dengan perkembangan gangguan genetik, penurunan ketara dalam keberkesanan terapi hormon adalah ciri.

Pesakit perimenopausal bertindak balas lebih teruk kepada kaedah rawatan. Oleh itu, kadar berulang hiperplasia endometrium atipikal dalam kumpulan kawalan ialah 22.2%. Perkembangan gangguan genetik pada wanita disertai dengan penurunan ketara dalam keberkesanan rawatan. Keputusan yang lebih teruk berbanding kawalan diperolehi dalam kumpulan pesakit dengan ketidakstabilan mikrosatelit genom (60.0% daripada kes berulang, p <0.05) dan dengan gabungan MSI+ dengan metilasi gen ESR (66.7% daripada kes berulang, p <0.01). Pada pesakit yang mengalami gangguan ekspresi gen ESR, keputusan rawatan adalah 2.3 kali lebih teruk daripada kumpulan kawalan (p > 0.05). Keanehan wanita dalam kategori umur ini termasuk bukan sahaja perbezaan ketara dalam kekerapan kambuh hiperplasia endometrium atipikal bergantung kepada faktor genetik, tetapi juga peratusan ketara mereka - dalam lebih separuh daripada kes pemerhatian, kambuh dan perkembangan hiperplasia atipikal menjadi karsinoma endometrium telah dicatatkan.

Bilangan pesakit dengan hiperplasia endometrium atipikal dalam menopaus dalam kumpulan yang dianalisis adalah kecil, yang tidak membenarkan kita bercakap tentang kebolehpercayaan hasilnya. Walau bagaimanapun, trend yang dikenal pasti dalam kategori umur ini bertepatan dengan keputusan yang diperoleh pada pesakit kumpulan umur yang lain. Dalam hal ini, kami mempunyai lebih banyak alasan untuk bercakap tentang kehadiran korelasi antara kekerapan kambuh dan gangguan genetik. Khususnya, dalam kumpulan kawalan, kekerapan kambuh hiperplasia endometrium atipikal adalah yang paling rendah. Keputusan yang paling teruk diperolehi dalam kumpulan pesakit dengan fenotip MSI+ dan dalam kes gabungan ketidakstabilan mikrosatelit dengan gangguan epigenetik gen ESR. Keputusan rawatan pesakit dengan metilasi gen ESR adalah 2 kali lebih teruk daripada mereka dalam kumpulan kawalan.

Oleh itu, analisis yang dijalankan menunjukkan variasi ketara dalam kejadian kambuh dan perkembangan penyakit pada pesakit dengan hiperplasia endometrium atipikal, manakala keputusan rawatan bergantung pada umur dan kehadiran metilasi gen MSI+ dan/atau ESR dalam pesakit. Keputusan rawatan terbaik diperolehi pada wanita usia reproduktif. Insiden kambuh dan perkembangan penyakit pada pesakit meningkat dengan usia. Walau bagaimanapun, kehadiran ketidakstabilan mikrosatelit genom, gangguan epigenetik gen ESR, atau gabungannya pada pesakit mengurangkan keberkesanan rawatan. Pergantungan sedemikian diperhatikan pada wanita dari semua kumpulan umur dan mempunyai hubungan yang jelas dengan jenis gangguan. Khususnya, ekspresi terjejas gen ESR membawa kepada peningkatan yang boleh dipercayai dalam kejadian kambuh hiperplasia endometrium atipikal (3 kali berbanding kumpulan kawalan, p <0.01). Diagnosis ketidakstabilan mikrosatelit genom pada pesakit disertai dengan peningkatan yang lebih besar (1.4 kali ganda berbanding pesakit dengan metilasi gen ESR) dalam bilangan kambuh dan perkembangan penyakit. Gabungan metilasi gen MSI+ dan ESR pada pesakit mengurangkan sedikit kecekapan rawatan berbanding kumpulan pesakit dengan hanya ketidakstabilan mikrosatelit genom (masing-masing 70.0 dan 66.6% kambuh). Data yang diperoleh menunjukkan bahawa kehadiran gangguan genetik dalam bentuk MSI+, metilasi gen ESR, atau gabungannya pada pesakit dengan hiperplasia endometrium atipikal mengurangkan kecekapan terapi hormon standard berkali-kali. Penurunan kecekapan rawatan sedemikian mungkin disebabkan, pada pendapat kami, kepada aspek berikut. Gangguan genetik di atas menjejaskan bukan sahaja perkembangan dan kecekapan rawatan hiperplasia atipikal, tetapi juga merupakan faktor dalam perkembangan hiperplasia endometrium tanpa atypia kepada atipikal dan kemudian kepada karsinoma.

Kajian yang dijalankan membolehkan kita membuat kesimpulan berikut.

Kehadiran ketidakstabilan mikrosatelit genom, metilasi gen ESR atau gabungannya pada pesakit dengan hiperplasia endometrium atipikal tidak mempunyai manifestasi klinikal ciri.
Pengurangan dalam kekerapan dan keterukan manifestasi klinikal hiperplasia endometrium atipikal semasa terapi hormon boleh digunakan sebagai kriteria tambahan dalam menilai keberkesanannya.

Tanpa mengira umur pesakit, keberkesanan terapi hormon standard untuk hiperplasia endometrium atipikal berkurangan dengan ketara apabila pesakit didiagnosis dengan MSI+, metilasi gen ESR, atau gabungan kedua-duanya.

Kekerapan tinggi kambuh dan perkembangan hiperplasia endometrium atipikal apabila menggunakan terapi hormon pada pesakit dengan MSI+ atau gabungan MSI+ dengan metilasi gen ESR memerlukan pembetulan terapi yang tepat pada masanya atau penggunaan kaedah rawatan yang lebih radikal.

Madya NA Shcherbina, MA Kartashova. Penggunaan terapi hormon untuk hiperplasia endometrium atipikal pada pesakit dengan ketidakstabilan mikrosatelit dan metilasi gen esr // Jurnal Perubatan Antarabangsa - No. 4 - 2012