Penggunaan terapi hormon untuk hiperplasia endometrium atipikal

Kanser endometrium (RE) adalah nosological borang utama di kalangan penyakit kanser sakit puan dan dua pertiga daripada pesakit saya pathogenetic sebelumnya penjelmaan dan diberi proses perubahan pra-kanser - hiperplasia endometrium atipikal (AGE). Trend moden dalam rawatan kanser dan prakanser yang melibatkan penggunaan kaedah organ dan Sedia Ada pendekatan untuk rawatan pesakit dengan hiperplasia endometrium atipikal mempunyai kecekapan yang berbeza - oleh penawar yang lengkap untuk perkembangan lanjut dan berulang. Penyebaran dalam petunjuk prestasi dikaitkan dengan ciri-ciri biologi proses patologi endometrium dan memerlukan pencarian penanda prognostik baru. Penanda biologi yang menentukan agresif proses patologi dalam endometrium dan kesan rawatan boleh menjadi metilasi gen ESR. Tambahan pula, dalam 15-40% daripada kes-kes kanser endometrium dalam tumor terdapat ketidakstabilan genetik tinggi, yang dikesan oleh hasil analisis penanda mikrosatelit - ketidakstabilan mikrosatelit (MSI +). Ini bermakna bahawa gen enzim pembaikan DNA boleh mutan. Adalah dicadangkan bahawa MSI berkembang dengan patologi benih endometrium dan menggalakkan perkembangan penyakit, yang memerlukan kajian lebih lanjut.

Oleh itu, penentuan hubungan antara keberkesanan rawatan hiperplasia atipikal endometrium dan lesi molekul yang mendasari membuka prospek untuk mengenal pasti penanda baru untuk meningkatkan hasil terapi dan mencegah karsinoma endometrium.

Tujuan kajian ini adalah untuk mengkaji keberkesanan klinikal, kekerapan kambuhan dan perkembangan hiperplasia endometrial atipikal menggunakan terapi hormon pada pesakit bergantung kepada umur, kehadiran MSI dan metilasi gen ESR.

67 pesakit dengan hiperplasia atipikal endometrium diperiksa pada usia 35 hingga 69 tahun, umur purata adalah 55.7 ± 5.3 tahun. Pesakit dibahagikan kepada 3 kumpulan: kumpulan 1 - pesakit dengan kehadiran MSI (n = 15); kumpulan 2 - pesakit dengan metilasi gen ESR (n = 22), kumpulan 3 - pesakit dengan kehadiran MSI dan metilasi gen ESR (n = 10). Kumpulan kawalan terdiri daripada 20 pesakit dengan AGE tanpa gangguan gen yang diselidiki. Diagnosis dalam semua kes telah disahkan secara morfologi selepas penyelarasan diagnostik dan / atau histeroskopi dengan biopsi yang disasarkan. Pemeriksaan histologi tisu dilakukan mengikut prosedur standard.

Dalam semua pesakit dalam tisu, reaksi rantai polimerase digunakan untuk mengkaji kehadiran MSI + dan metilasi gen ESR. Selepas pengekstrakan DNA dari tisu (hyperplastic endometrium) fenol dikesan oleh ESR metilasi rantau promoter gen yang DNA telah dirawat dengan sekatan enzim metilchuvstvitelnymi. Kehadiran genom MSI + telah ditentukan dengan menggunakan penanda BAT 25 dan BAT 26. Kajian tersebut dilakukan di laboratorium Virola, Akademi Perubatan Akademik Perubatan Kharkov. Semua pesakit menjalani terapi hormonal mengikut protokol mengikut Protokol Kementerian Kesihatan Ukraine dari 31 Disember 2004 No 676. Keberkesanan terapi hormon dinilai oleh kekerapan aduan, kambuhan dan perkembangan penyakit. Data yang diperoleh hasil daripada penyiasatan telah diproses menurut kaedah statistik variasi konvensional menggunakan x2-

Data yang diperolehi pada keberkesanan klinikal terapi hormon pada pesakit dengan usia reproduktif dan perimenopausal dengan hiperplasia atypical endometrium, bergantung kepada kehadiran MSI + dan gen metilasi ESR menunjukkan bahawa kekerapan pendarahan acyclic sebelum rawatan sebagai peratusan adalah nezavismoy sama sama ada pesakit mikrosatelit ketidakstabilan gangguan epigenetik gen ESR atau kedua-dua jenis gangguan genetik. Selepas 3 bulan kekerapan rawatan acyclic pendarahan dalam kumpulan kawalan dan di hadapan kedua-dua jenis pelanggaran menurun 1.5 kali di hadapan wanita MSI + - 1.25 kali dan dalam kumpulan dengan ESR gen metilasi - 1.4 kali. Selepas rawatan analit gejala yang dikesan kurang kerap, dan kesan klinikal yang paling besar yang diperhatikan dalam kumpulan kawalan (kekerapan aduan telah menurun 6 kali). Dalam kumpulan pesakit yang tinggal, kekerapan pendarahan asiklik dikurangkan ke tahap yang lebih rendah dan bergantung pada jenis perubahan genetik. Kesan klinikal terbaik dicapai di hadapan gangguan pada pesakit epigenetik gen ESR (kekerapan aduan telah menurun sebanyak 3.5 kali), dan yang paling teruk - dalam kumpulan pesakit dengan gabungan MSI + phenotype dan gen pelanggaran ESR (kekerapan aduan telah menurun dalam 1,5 kali).

Sebelum rawatan kekerapan pra dan pendarahan selepas haid dalam kumpulan yang dianalisis pada mulanya berbeza: Memperuntukkan kurang kerap dihadapi dalam pesakit dengan kedua-dua jenis gangguan genetik (30%) dan lebih kerap - pada pesakit dengan kehadiran ESR gen metilasi (45%).

Analisis interim keberkesanan rawatan menunjukkan dinamik positif yang jelas dalam semua kumpulan pesakit. Setelah selesai terapi, kesan terbaik diperolehi dalam kumpulan kawalan dan kumpulan 2 - kekerapan aduan menurun sebanyak 8 dan 5 kali, masing-masing. Keberkesanan rawatan pesakit dengan ketidakstabilan mikrosatelit (kumpulan 1) atau kedua-dua jenis gangguan genetik (kumpulan 3) adalah kurang (kekerapan aduan menurun sebanyak 3 kali).

Kekerapan menorrhagia sebelum permulaan rawatan adalah dari 33.3% pada pesakit dengan kehadiran MSI + phenotype kepada 50% pada pesakit kumpulan kawalan. Kesan rawatan pada 3 bulan didapati di semua kumpulan pesakit (dari 1.25 kali di hadapan MSI + phenotype hingga 2.5 kali dalam kumpulan kawalan). Setelah selesai rawatan, kekerapan menorrhagia menurun dengan ketara, tetapi turun naik keberkesanan juga signifikan. Kesan yang paling besar dicatatkan dalam kumpulan kawalan dan pada pesakit kumpulan 1 (kekerapan menorrhagia berkurangan sebanyak 10 dan 5 kali).

Sebelum permulaan rawatan, sakit perut yang lebih rendah yang dikaitkan dengan haid diperhatikan dalam 20-31.8% kes. Analisis interim keberkesanan rawatan menunjukkan trend positif dalam semua kumpulan pesakit, kecuali untuk pesakit yang mempunyai kehadiran MSI +. Pada masa yang sama, selepas 6 bulan dalam semua kumpulan, keberkesanan rawatan telah diperhatikan: kekerapan aduan menurun dalam kumpulan kawalan 5 kali ganda; dalam kumpulan dengan gangguan epigenetik gen ESR, 3.5 kali; dan pada pesakit MSI + dan dengan kedua-dua jenis kelainan genetik abdomen bahagian bawah yang berkaitan dengan haid, hilang.

Sakit perut tidak dikaitkan dengan haid berlaku kurang kerap daripada haid dan kekerapan mereka adalah di antara 13.3% (kumpulan 1) dan 20.0% (kumpulan 3). Penilaian keputusan terapi dalam tempoh 3 bulan dari awal telah mendedahkan hasil yang positif dalam semua kumpulan pesakit, selain daripada pesakit dengan MSI + kombinasi dengan gen metilasi ESR. Selepas rawatan, keberkesanannya diperhatikan dalam semua kumpulan pesakit, dan dicirikan oleh kehilangan sakit perut yang lebih rendah tidak berkaitan dengan haid, kecuali pesakit dengan fungsi terjejas yang ESR gen, di mana kekerapan gejala menurun 3 kali ganda.

Oleh itu, analisis keberkesanan klinikal terapi hormon pada pesakit dengan wanita reproduktif dan perimenopausal dengan hiperplasia endometrium atipikal, bergantung kepada adanya MSI + dan fungsi terjejas ESR gen dibenarkan untuk menubuhkan beberapa trend. Pertama, kebanyakan pesakit dari semua kumpulan mempunyai kekerapan aduan yang sama sebelum rawatan. Perbezaannya terdiri daripada kadar menorrhagia dan, sedikit sebanyak, kesakitan di bahagian bawah abdomen. Walau bagaimanapun, gejala ini tidak bergantung kepada gangguan genetik yang dianalisis. Kedua, analisis ke atas keberkesanan rawatan, dilakukan selama 3 bulan, menunjukkan bahawa pada tahap ini terdapat kecenderungan yang jelas untuk mengurangi frekuensi gejala-gejala tipikal. Trend ini berterusan untuk bulan-bulan seterusnya rawatan. Oleh itu, analisis perantaraan keberkesanan rawatan adalah tahap terapi penting, yang mesti dilakukan untuk menentukan dan membetulkan taktik selanjutnya. Ketiga, pesakit dengan wanita reproduktif dan perimenopausal dengan atipikal endometrium rawatan hiperplasia keberkesanan dianalisis dalam kumpulan yang berbeza. Penurunan terbesar dalam gejala penyakit kekerapan diperhatikan dalam kumpulan kawalan, manakala dalam kumpulan selebihnya kecekapan adalah lebih rendah sebanyak 1,5-3 kali dan juga bergantung kepada jenis gangguan genetik. Oleh itu, penurunan kecil dalam kekerapan gejala diperhatikan dalam pesakit dengan gabungan ketidakstabilan mikrosatelit dengan genom terjejas ESR gen.

Pesakit umur reproduktif, tanpa mengira kehadiran MSI + dan metilasi gen ESR, mempunyai hasil rawatan yang lebih baik.

Analisis keberkesanan rawatan pada pesakit umur reproduktif menunjukkan bahawa tidak ada gegaran dalam kumpulan kawalan. Kehadiran gangguan epigenetik dalam pesakit gen ESR memburukkan lagi hasil rawatan, dan dalam 28.6% kes pengulangan hiperplasia atipikal endometrium telah diperhatikan. Keputusan yang paling teruk direkodkan dalam kumpulan pesakit dengan phenotype MSI +, dan dalam hal suatu gabungan dalam pesakit dengan mikrosatelit ketidakstabilan genom dengan terjejas fungsi ESR gen agak keputusan yang lebih baik telah dicapai. Ia adalah tidak tepat untuk membicarakan kebolehpercayaan hasil yang diperolehi kerana jumlah pesakit yang kecil dengan ketidakstabilan genom mikrosatelit atau gabungan MSI + dengan metilasi gen ESR. Walau bagaimanapun, secara amnya, bagi wanita zaman ini, perkembangan gangguan genetik mereka dicirikan oleh pengurangan ketara dalam keberkesanan terapi hormon.

Pesakit dalam perimenopause bertindak balas lebih teruk kepada kaedah rawatan yang digunakan. Oleh itu, kekerapan kambuhan hiperplasia endometrium atipikal dalam kumpulan kawalan adalah 22.2%. Perkembangan gangguan genetik pada wanita disertai dengan penurunan yang ketara dalam keberkesanan rawatan. Keputusan ketara lebih rendah berbanding dengan kumpulan kawalan telah diperolehi pada pesakit dengan mikrosatelit ketidakstabilan genom (60.0% daripada kes-kes berulang, p <0.05) dan gabungan MSI + ESR gen metilasi (66.7% daripada kes-kes berulang, p <0.01 ). Pada pesakit dengan pencabulan ekspresi gen ESR, keputusan rawatan adalah 2.3 kali lebih buruk daripada kumpulan kawalan (p> 0.05). Ciri-ciri istimewa daripada wanita dalam kumpulan umur ini hendaklah termasuk bukan sahaja perbezaan ketara dalam kadar kambuh hiperplasia atypical endometrium bergantung kepada faktor genetik, tetapi juga peratusan yang ketara - lebih separuh daripada pemerhatian telah berulang dan perkembangan hiperplasia atypical dalam karsinoma endometrium diperhatikan.

Bilangan pesakit dengan hiperplasia endometrium yang tidak normal dalam menopaus dalam kumpulan yang dianalisis adalah kecil, yang tidak membenarkan untuk berbicara tentang kebolehpercayaan keputusan. Walau bagaimanapun, trend yang dikenalpasti dalam kumpulan umur ini bertepatan dengan keputusan yang diperolehi dalam pesakit kumpulan umur yang lain. Dalam hubungan ini, kita dapat mengatakan dengan alasan yang baik bahawa terdapat hubungan antara kekerapan tindak balas dan gangguan genetik. Secara khususnya, dalam kumpulan kawalan, kekerapan berulang hiperplasia endometrium tidak normal adalah minimum. Keputusan terburuk diperolehi dalam kumpulan pesakit dengan fenotip MSI + dan dalam kes kombinasi ketidakstabilan mikrosatelit dengan gangguan epigenetik gen ESR. Hasil rawatan pesakit dengan metilasi gen ESR adalah 2 kali lebih buruk daripada kumpulan kawalan.

Oleh itu, analisis ini menunjukkan petunjuk kekerapan turun naik yang ketara berulang dan perkembangan penyakit pada pesakit dengan hiperplasia atypical endometrium, dengan keputusan rawatan bergantung kepada umur dan kehadiran MSI + dalam pesakit dan / atau metilasi ESR gen. Wanita usia reproduktif menerima keputusan terbaik rawatan. Dengan usia, kekerapan kambuhan dan perkembangan penyakit pada pesakit meningkat. Walau bagaimanapun, kehadiran mikrosatelit ketidakstabilan pada pesakit genom gangguan epigenetik gen ESR atau gabungan daripadanya mengurangkan keberkesanan rawatan. Pergantungan ini diperhatikan pada wanita semua kumpulan umur dan mempunyai hubungan jelas dengan jenis gangguan. Khususnya, gangguan ESR gen membawa kepada peningkatan yang ketara dalam kekerapan berulang atipikal hiperplasia endometrium (3 kali ganda berbanding dengan kumpulan kawalan, p <0.01). Mendiagnosis pesakit ketidakstabilan mikrosatelit genom ini ditemani oleh seorang yang lebih besar (1.4 kali berbanding dengan pesakit yang mempunyai gen metilasi ESR) peningkatan dalam bilangan berulang dan perkembangan penyakit. Menggabungkan pesakit MSI + ESR gen metilasi dan sedikit mengurangkan keberkesanan rawatan berbanding dengan sekumpulan pesakit mempunyai hanya tellitnuyu mikrosatelit-ketidakstabilan genom (70.0 dan 66.6% daripada berulang, masing-masing). Data-data ini menunjukkan bahawa kehadiran pesakit dengan hiperplasia atypical daripada endometrium daripada gangguan genetik sebagai MSI +, metilasi ESR gen, atau kombinasi daripadanya berulang kali mengurangkan keberkesanan hormon standard. Pengurangan dalam keberkesanan rawatan mungkin disebabkan, dalam pandangan kami, kepada aspek berikut. Ini gangguan genetik memberi kesan bukan sahaja pembangunan dan keberkesanan rawatan hiperplasia atypical, tetapi juga faktor-faktor dalam perkembangan hiperplasia endometrium tanpa Atipia untuk atipikal dan pada masa akan datang - dalam carcinoma.

Penyelidikan yang dijalankan membolehkan membuat kesimpulan berikut.

Mempunyai pesakit atipikal endometrium hyperplasia mikrosatelit ketidakstabilan dalam genomik metilasi gen ESR, atau kombinasi daripadanya tidak manifestasi klinikal ciri.
Mengurangkan kekerapan dan keterukan manifestasi klinikal hiperplasia atypical endometrium semasa hormonotherapy boleh digunakan sebagai kriteria tambahan apabila menilai keberkesanannya.

Terlepas dari usia pesakit, keberkesanan terapi hormon standard untuk hiperplasia atipikal endometrium dapat dikurangkan dengan pasti apabila didiagnosis pada pesakit MSI +, metilasi gen ESR atau gabungannya.

Kadar dan janjang hiperplasia atypical endometrium menggunakan hormon pada pesakit dengan MSI + atau gabungan MSI terapi + metilasi ESR gen berulang paling memerlukan pembetulan yang tepat pada masanya, atau gunakan rawatan yang lebih radikal.

Prof. N. A. Shcherbina, M. A. Kartashov. Penggunaan terapi hormon untuk hiperplasia endometrium atipikal pada pesakit dengan ketidakstabilan mikrosatelit dan metilasi gen esr // Jurnal Perubatan Antarabangsa - №4 - 2012