Penyakit Parkinson - Punca dan Patogenesis

Penyakit Parkinson adalah gangguan neurologi progresif yang dicirikan terutamanya oleh gejala motor seperti ketegaran, hipokinesia, dan gegaran.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Punca Penyakit Parkinson

Perkembangan Parkinsonisme adalah berbilang faktor dan boleh dikaitkan dengan kesan toksin tertentu, seperti mangan, karbon monoksida, dan MPTF.

Sebab luaran

Mangan. Parkinsonisme dalam haiwan eksperimen dan pelombong boleh berlaku di bawah pengaruh kepekatan mangan yang tinggi. Pendedahan pekerjaan jangka panjang dan kronik kepada Mn (> 1 mg/m3) adalah faktor risiko penyakit Parkinson. Asas patomorfologi parkinsonisme mangan ialah kehilangan neuron dalam globus pallidus dan substantia nigra, mungkin akibat kesan toksik langsung logam. [ 4 ]

Karbon monoksida (CO). Parkinsonisme boleh disebabkan oleh pendedahan kepada tahap karbon monoksida yang tinggi. Dalam satu kajian terhadap 242 pesakit dengan keracunan karbon monoksida (CO) yang diperiksa antara 1986 dan 1996, parkinsonisme didiagnosis dalam 23 (9.5%). [ 5 ] Varian parkinsonisme toksik ini biasanya tidak bertindak balas terhadap ubat levodopa, yang membantu membezakannya daripada penyakit Parkinson. Sindrom ini berdasarkan kematian neuron di striatum dan globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoxin 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine). Beberapa penagih dadah yang menyuntik meperidin intravena yang dicampurkan dengan MPTP mengalami sindrom parkinsonian akut. Ini kemudiannya dihasilkan semula dalam haiwan makmal dengan menyuntik MPTP sahaja. MPTP dianggap ditukar oleh MAO jenis B kepada metabolit aktif, MPP+, yang terkumpul dalam terminal dopaminergik melalui sistem pengangkutan pertalian tinggi dopamin. Dalam neuron dopaminergik, MPP+ disimpan terikat kepada neuromelanin. Dengan melepaskannya secara perlahan, ia menghalang kompleks I rantai pengangkutan elektron mitokondria, menggalakkan pembentukan radikal bebas yang berlebihan yang toksik kepada neuron. Walaupun MPP+ boleh menghalang kompleks I dalam sel lain, mereka melepaskannya lebih cepat daripada neuron dopaminergik. [ 7 ]

Imbasan PET terhadap beberapa individu tanpa gejala yang diberikan MPTF menunjukkan pengurangan bilangan terminal dopaminergik. Beberapa individu ini kemudiannya mengalami gejala Parkinson, seterusnya menyokong idea bahawa kehilangan neuron berkaitan usia boleh menyumbang kepada penyakit ini.

Banyak kajian telah mengaitkan pendedahan racun perosak dengan peningkatan risiko penyakit Parkinson. [ 8 ] Risiko lain yang dicadangkan termasuk tinggal di kawasan luar bandar dan pekerjaan tertentu.

Merokok, kafein, dan penggunaan ubat anti-radang nonsteroid (NSAID) nampaknya mengurangkan risiko PD, manakala diet rendah lemak, diet tenusu rendah, pengambilan kalori tinggi dan kecederaan kepala boleh meningkatkan risiko.[ 9 ]

Peningkatan risiko penyakit Parkinson (PD) pada lelaki berbanding wanita diketahui umum; lelaki adalah kira-kira dua kali lebih berkemungkinan menghidap penyakit ini berbanding wanita. Data eksperimen menyokong peranan neuroprotektif yang berpotensi untuk estrogen. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Analisis data kesihatan daripada lebih 62 juta orang di Amerika Syarikat telah menemui kaitan antara membuang apendiks anda dengan peningkatan risiko menghidap penyakit Parkinson. Kajian mendapati bahawa kemungkinan untuk menghidap penyakit Parkinson meningkat lebih daripada tiga kali ganda selepas apendektomi dan tidak dipengaruhi oleh umur, jantina atau bangsa.

Penyebab genetik

Terdapat beberapa bentuk penyakit Parkinson, sebahagian daripadanya (<5%) adalah monogenik, iaitu disebabkan oleh mutasi dalam gen individu. Pada masa ini, enam gen telah dikenal pasti untuk bentuk parkinsonisme klasik klinikal, termasuk tiga dominan autosomal (SNCA, LRRK2, VPS35) dan tiga resesif autosomal (Parkin, PINK1, DJ-1). Di samping itu, terdapat banyak gen yang menyebabkan bentuk parkinsonisme atipikal. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis penyakit Parkinson

Asas patomorfologi penyakit Parkinson ialah penurunan bilangan neuron penghasil dopamin substantia nigra dan, pada tahap yang lebih rendah, tegmentum ventral. Sebelum neuron ini mati, kemasukan sitoplasma eosinofilik yang dipanggil badan Lewy terbentuk di dalamnya. Kehilangan lebih daripada 80% neuron dopaminergik berpigmen substantia nigra membawa kepada penurunan ketara dalam bilangan pengakhiran dopaminergik presinaptik dan, dengan itu, zon pengambilan semula dopamin dan penurunan dalam aktiviti tyrosine hydroxylase, serta penurunan kandungan dopamin dalam putamen. Pada tahap yang lebih rendah, nukleus caudate, nucleus accumbens, dan korteks hadapan, yang menerima innervation terutamanya dari tegmentum ventral, dilucutkan innervation dopaminergik. Tahap metabolit dopamin seperti asid homovanillic atau dihydroxyphenylacetate berkurangan ke tahap yang lebih rendah daripada dopamin itu sendiri, menunjukkan peningkatan perolehan dopamin dan peningkatan aktiviti terminal dopaminergik yang tinggal. Kajian postmortem telah menunjukkan bahawa bilangan reseptor dopamin D1 dan D2 meningkat pada pesakit yang tidak dirawat dengan penyakit Parkinson. Walau bagaimanapun, tiada perubahan sedemikian ditemui pada pesakit yang dirawat, sama ada kerana rangsangan ubat yang berpanjangan pada reseptor ini atau perubahan sekunder dalam neuron striat postsynaptic. [ 16 ]

Disebabkan oleh pelepasan dopamin yang berkurangan, perencatan striatal pengantara B2 menjadi lemah, yang membawa kepada hiperaktif laluan tidak langsung. Pada masa yang sama, rangsangan striatal pengantara D1 dilemahkan, membawa kepada penurunan aktiviti laluan langsung. Menurut model ini, pesakit dengan penyakit Parkinson mengalami kesukaran melakukan tugas yang berkaitan dengan pelaksanaan pergerakan berurutan - disebabkan oleh penurunan fungsi laluan langsung, dan terdapat perencatan berlebihan pergerakan serentak, yang membawa kepada oligokinesia dan bradykinesia - disebabkan peningkatan aktiviti laluan tidak langsung.

Dalam penyakit Parkinson, bilangan neuron noradrenergik dalam lokus coeruleus berkurangan, dan kemudian penghujung noradrenergik di bahagian anterior otak. Pada haiwan dengan parkinsonisme eksperimen, peningkatan perolehan asetilkolin dalam otak didapati, tetapi perubahan ini tidak disahkan dalam kajian pesakit dengan parkinsonisme. Pada pesakit dengan penyakit Parkinson, antagonis reseptor kolinergik muskarinik (antikolinergik) mengurangkan keterukan gejala, terutamanya gegaran.

Dalam haiwan makmal yang tidak dirawat dengan parkinsonisme eksperimen, bilangan reseptor GABA dalam segmen luar globus pallidus dan peningkatannya dalam segmen dalaman globus pallidus dan substantia nigra telah diperhatikan. Data ini konsisten dengan andaian hiperaktif laluan tidak langsung dan hipoaktif laluan langsung dalam penyakit Parkinson. Agonis reseptor GABA mungkin mempunyai kesan yang baik dalam penyakit Parkinson dengan melemahkan gejala yang disebabkan oleh tekanan. Dalam kajian otak pesakit dengan penyakit Parkinson, penurunan tahap serotonin telah dicatatkan, tetapi tidak ada bukti yang meyakinkan tentang penurunan bilangan neuron dalam nukleus raphe. Pada pesakit dengan penyakit Parkinson yang mengalami kemurungan, kandungan penanda serotonergik dalam cecair serebrospinal adalah lebih rendah daripada pesakit tanpa kemurungan. Oleh itu, antidepresan yang bertindak pada sistem serotonergik sering digunakan untuk merawat gangguan afektif dalam penyakit Parkinson. [ 17 ]

Kepekatan tinggi enkephalin dan dynorphin telah ditemui dalam striatum. Yang pertama kebanyakannya tertumpu pada neuron unjuran GABAergik pada laluan tidak langsung, yang kedua dalam neuron GABAergik laluan langsung. Walaupun kepekatan tinggi reseptor opioid dan kanabinoid telah ditemui dalam globus pallidus dan substantia nigra, hampir tiada kajian tentang keberkesanan opioid dan kanabinoid dalam Parkinsonisme.

Walaupun glutamat, bahan P, neurotensin, somatostatin, cholecystokinin mungkin juga terlibat dalam patogenesis penyakit Parkinson, pada masa ini tiada agen yang secara selektif mempengaruhi sistem ini. [ 18 ] Dari sudut pandangan teori, perencatan penghantaran glutamatergik dalam laluan kortikostriatal atau subtalamopallidal mungkin berkesan dalam penyakit Parkinson. Walau bagaimanapun, ujian klinikal sedang dijalankan untuk menguji hipotesis ini. [ 19 ]

Kecenderungan terpilih. Kehilangan neuron dopaminergik dalam penyakit Parkinson mungkin disebabkan oleh beberapa faktor. Pertama, terdapat penurunan berkaitan usia dalam bilangan sel dopaminergik. Kedua-dua kajian patologi postmortem dan data tomografi pelepasan positron menunjukkan bahawa manusia mengalami kehilangan semula jadi neuron dopaminergik dan terminal mereka dengan usia. Fenomena ini, digabungkan dengan faktor genetik dan persekitaran, mungkin menjelaskan peningkatan kejadian penyakit Parkinson dengan usia. Ada kemungkinan bahawa sesetengah individu dilahirkan dengan bilangan neuron dopaminergik yang lebih rendah. Sehubungan itu, boleh diandaikan bahawa walaupun akibat penuaan normal, bilangan neuron akan jatuh di bawah ambang untuk perkembangan gejala. Dalam yang lain, faktor genetik sedang bekerja yang mempercepatkan kehilangan neuron berkaitan usia. Telah diperhatikan bahawa pada pesakit yang, pada masa mudanya, terdedah kepada toksin atau agen berjangkit tertentu yang mengurangkan bilangan neuron dopaminergik, gejala mungkin bertambah buruk dengan usia, mungkin akibat daripada "peningkatan" proses kematian neuron yang berkaitan dengan usia. [ 20 ]

Hanya sebahagian kecil pesakit dengan penyakit Parkinson mempunyai sifat kekeluargaan, dan kecacatan genetik boleh diwarisi secara autosomal dominan atau dihantar dengan genom mitokondria daripada ibu. Dalam beberapa keluarga dengan jenis pewarisan parkinsonisme dominan autosomal, mutasi dalam gen alpha-synuclein telah dikenalpasti. Ia kemudiannya mendapati bahawa alpha-synuclein adalah komponen utama badan Lewy. Dalam hal ini, diandaikan bahawa pengumpulan dan pengagregatan patologi alpha-synuclein mungkin merupakan faktor utama yang membawa kepada kematian sel melalui rangsangan mekanisme bunuh diri selular yang diprogramkan (apoptosis). Dalam kes ini, pengumpulan alpha-synuclein mungkin dikaitkan dengan perubahan yang ditentukan secara genetik dalam strukturnya, perubahan patologi pasca translasi dalam konformasinya, atau disfungsi sistem yang menghalang pengumpulan protein dalam sel dan memastikan kemerosotan metaboliknya. Sebilangan besar pesakit dengan penyakit Parkinson mengalami disfungsi mitokondria, yang mungkin menyumbang kepada peningkatan pembentukan radikal bebas, hasil sampingan metabolisme tenaga yang tidak cekap. Substantia nigra biasanya mengandungi kepekatan tinggi bahan antioksidan (pemusnah radikal bebas) seperti glutathione dan katalase, tetapi parasnya di dalam otak berkurangan dengan ketara dalam penyakit Parkinson. Ada kemungkinan ketidakseimbangan dalam pembentukan dan peneutralan radikal bebas memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit ini. [ 21 ]

Faktor eksogen. Pandemik influenza yang tercetus selepas Perang Dunia I disertai dengan kes jarang berlaku Economo encephalitis. Pesakit ini mengalami sindrom parkinsonian akut, yang sering disertai dengan manifestasi tambahan seperti krisis okulogi. Pada pesakit lain, manifestasi serupa berkembang beberapa bulan atau tahun selepas fasa akut penyakit. Pemeriksaan patologi otak pesakit dengan parkinsonisme postencephalitic mendedahkan kusut neurofibrillary dalam substantia nigra, dan bukannya ciri badan Lewy penyakit Parkinson. Adalah dipercayai bahawa agen penyebab penyakit itu adalah virus yang boleh menembusi neuron substantia nigra dan membawa kepada kemusnahan mereka, menyebabkan sindrom parkinsonisme serta-merta atau tertunda. Virus ini merupakan punca kepada sejumlah besar kes parkinsonisme bermula pada tahun 1930-an. Selepas itu, kes parkinsonisme yang disebabkan oleh ensefalitis etiologi lain telah diterangkan. [ 22 ]