Penyakit Wilson-Konovalov: patogenesis

Dengan penyakit Wilson-Konovalov, terdapat kecacatan genetik dalam sintesis ceruloplasmin (tembaga-oksidase) di hati, yang berkaitan dengan a2-globulin. Kepentingan ceruloplasmin terletak pada fakta bahawa ia menyimpan tembaga dalam darah dalam keadaan terikat. Dengan organisma makanan menerima setiap hari selama kira-kira 2-3 tembaga mg, dalam usus, kira-kira separuh daripada jumlah yang diserap ke dalam darah, mengikat kepada seruloplasmin, dihantar ke tisu dan diaktifkan dalam apoenzyme tertentu.

Tembaga terlibat dalam hematopoiesis, pembentukan tulang. Sebilangan kecil tembaga dalam darah dalam bentuk terion dan diekskresikan dalam air kencing.

Apabila menangani sintesis seruloplasmin meningkatkan tembaga darah, bukan seruloplasmin, dan ia mula didepositkan dalam organ-organ dan tisu-tisu -. Hati, buah pinggang, otak, pankreas, dan lain-lain Ini menyumbang kepada peningkatan dalam penyerapan tembaga di dalam usus, yang juga diperhatikan dalam penyakit ini . Pengumpulan tembaga menghalang pengoksidaan kumpulan thiol enzim memberikan tisu pernafasan dan glikolisis mempunyai kesan toksik pada otak.

Mekanisme genetik molekul

Penyakit ini diwarisi oleh jenis resesif autosomal. Keadaannya adalah kira-kira 1:30 000, dan kekerapan pengangkutan gen yang cacat adalah 1:90. Gen penyakit Wilson terletak di lengan panjang kromosom 13, ia diklon dan dipelajari. Gen mengodkan ATPase yang memancarkan tembaga, yang mana 6 atom tembaga terikat. Lokasi di dalam sel dan fungsi sebenar vektor ini tidak jelas. Mungkin dia terlibat dalam perkumuhan tembaga dengan hempedu atau dalam memindahkannya ke ceruloplasmin. Pada masa ini, dengan penyakit Wilson, lebih daripada 25 jenis mutasi gen telah dikenalpasti. Kebanyakannya membawa kepada perubahan dalam domain fungsional ATPase dan bukannya dalam bidang yang menghubungkan tembaga. Dalam banyak pesakit, mutasi itu tidak boleh dikenalpasti. Terdapat anggapan bahawa dengan mutasi yang membawa kepada domain berfungsi, penyakit itu muncul pada usia yang lebih awal. Di kebanyakan pesakit, mutasi pada setiap kromosom adalah berbeza, yang membuatnya sukar untuk mewujudkan hubungan antara fenotip dan genotip. Pelbagai mutasi menjadikan kajian mereka pada pesakit yang berasingan dengan tujuan menubuhkan diagnosis yang tidak praktikal.

Analisis Haplotype, yang merupakan kajian alel penanda mikrosatelit yang terletak berhampiran gen yang cacat pada kromosom 13, memainkan peranan penting dalam menentukan lokus gen ini. Walau bagaimanapun, selepas pengklonan gen yang cacat itu, analisis ini tidak hilang nilai dan digunakan untuk mengecualikan penyakit Wilson dalam adik-beradik pesakit atau penubuhan homo- atau heterozigot mereka untuk gen atau peraturan-peraturan yang rosak.

Ini penting, kerana penyakit itu tidak berkembang dalam syarikat penerbangan heterozigot. Terdapat hubungan antara haplotype dan beberapa mutasi, yang boleh membantu dalam mengenal pasti mutasi baru.

Tikus LEC (Long-Evans Cinnamon) adalah model semula jadi untuk mengkaji penyakit Wilson. Mereka mempunyai beberapa bulan pertama kehidupan pengumpulan tembaga dalam hati, tahap ceruloplasmin yang rendah dalam serum dan perkembangan akut dan, kemudian, hepatitis kronik. Perubahan ini dapat dicegah dengan penisilin penisilin. Kecacatan genetik dalam tikus inbred ini adalah berdasarkan penghapusan gen pemindahan tembaga ATPase, yang homolog pada gen penyakit Wilson.

Mengurangkan perkumuhan tembaga dengan hempedu dalam penyakit Wilson, serta dalam percubaan pada haiwan, membawa kepada pengumpulan jumlah toksik tembaga dalam hati dan pada tisu lain. Sebagai akibat daripada peroxidation lipid, kerosakan kepada mitokondria berlaku, yang dalam eksperimen dapat dikurangkan dengan bantuan vitamin E.

Biasanya, bayi baru lahir dengan ketara meningkatkan kandungan tembaga dalam hati dan mengurangkan tahap ceruloplasmin dalam serum. Dalam babi guinea yang baru lahir, kandungan tembaga dalam tisu dan tahap protein tembaga yang mengikat dalam plasma tidak lama lagi akan menjadi sama seperti pada individu dewasa. Ia masih tidak jelas sama ada proses ini dikaitkan dengan perubahan dalam aktiviti penyakit gen Wilson.

Patomorphology

Hati

Tahap perubahan dalam tisu hati boleh berbeza - dari fibrosis periportal hingga nekrosis yang tunduk dan sirosis nodular kasar.

Pemeriksaan histologi mendedahkan distrofi balon dan sel-sel hati polinomuk, akumulasi glikogen dan pembubaran glikogen nukleus hepatosit. Penyusutan lemak ciri hepatosit. Sel Kuffffer biasanya diperbesarkan dalam saiz. Dalam sesetengah pesakit, perubahan ini amat ketara; anak lembu Mallory diturunkan, yang menyerupai gambaran morfologi hepatitis alkohol akut. Sesetengah pesakit mengalami perubahan dalam hati yang merupakan ciri hepatitis kronik. Perubahan histologi di hati dengan penyakit Wilson tidak diagnostik, bagaimanapun, pengesanan perubahan yang diterangkan di atas pada pesakit muda dengan sirosis hati boleh disyaki penyakit ini.

Kaedah mengesan tembaga dengan pewarnaan dengan asid rubaik atau rhodamine tidak boleh dipercayai, memandangkan tembaga diagihkan tidak sekata dan tidak ada penjanaan semula di tapak. Pengumpulan tembaga biasanya berlaku pada hepatosit periportal dan disertai dengan penampilan deposit tipikal lipofuscin.

Mikroskop elektron

Walaupun dalam keadaan asimtomatik penyakit itu, vakuola autofagus dan mitokondria yang besar diubah. Penyusutan lemak boleh dikaitkan dengan kerosakan kepada mitokondria. Anda dapat melihat penyusupan ruang intercellular dengan serat kolagen, serta sel-sel cahaya dan gelap hati.

Kekalahan organ-organ lain

Di buah pinggang, perubahan lemak dan hidropik dikesan, pemendapan tembaga dalam tubulus proksimal.

Cincin Kaiser-Fleischer dibentuk dengan mendepositkan pigmen yang mengandung tembaga dalam cangkang descemet di sekitar pinggir permukaan posterior kornea.