Penyakit Wilson-Conovalov - Patogenesis

Penyakit Wilson-Konovalov disebabkan oleh kecacatan genetik dalam sintesis ceruloplasmin (oksidase tembaga) dalam hati, yang berkaitan dengan a2-globulin. Kepentingan ceruloplasmin ialah ia mengekalkan kuprum dalam darah dalam keadaan terikat. Tubuh menerima kira-kira 2-3 mg tembaga setiap hari dengan makanan, kira-kira separuh daripada jumlah ini diserap dalam usus, memasuki darah, mengikat ceruloplasmin, dihantar ke tisu dan termasuk dalam apoenzim tertentu.

Tembaga terlibat dalam hematopoiesis, pembentukan tulang. Sebilangan kecil kuprum ditemui dalam darah dalam bentuk terion dan dikumuhkan dalam air kencing.

Apabila sintesis ceruloplasmin terganggu, paras darah tembaga yang tidak dikaitkan dengan ceruloplasmin meningkat, dan ia mula didepositkan dalam organ dan tisu - hati, buah pinggang, otak, pankreas, dll. Ini difasilitasi oleh peningkatan penyerapan tembaga dalam usus, yang juga diperhatikan dalam penyakit ini. Pengumpulan kuprum menyekat aktiviti kumpulan sulfhidril enzim oksidatif, mengganggu pernafasan tisu, glikolisis, dan mempunyai kesan toksik pada otak.

Mekanisme genetik molekul

Penyakit ini diwarisi secara autosomal resesif. Kelazimannya adalah kira-kira 1:30,000, dan kekerapan pengangkutan gen yang rosak ialah 1:90. Gen untuk penyakit Wilson terletak pada lengan panjang kromosom 13; ia telah diklon dan dikaji. Gen tersebut mengekodkan ATPase yang mengangkut kuprum, yang mengikat 6 atom kuprum. Lokasi dalam sel dan fungsi sebenar pembawa ini tidak jelas. Ia mungkin terlibat dalam perkumuhan kuprum dengan hempedu atau dalam pemindahannya ke ceruloplasmin. Pada masa ini, lebih daripada 25 mutasi gen yang berbeza telah dikenal pasti dalam penyakit Wilson. Kebanyakannya membawa kepada perubahan dalam domain berfungsi ATPase dan bukannya di kawasan pengikat tembaga. Dalam kebanyakan pesakit, mutasi tidak dapat dikenal pasti. Terdapat andaian bahawa dengan mutasi yang membawa kepada pelanggaran domain berfungsi, penyakit itu menampakkan diri pada usia yang lebih awal. Dalam kebanyakan pesakit, mutasi pada setiap kromosom adalah berbeza, menjadikannya sukar untuk mewujudkan korespondensi antara fenotip dan genotip. Kepelbagaian mutasi menjadikan kajian mereka pada pesakit individu untuk menubuhkan diagnosis tidak sesuai.

Analisis haplotype, iaitu kajian tentang alel penanda mikrosatelit yang terletak berhampiran gen yang rosak pada kromosom 13, memainkan peranan penting dalam mewujudkan lokus gen ini. Walau bagaimanapun, walaupun selepas pengklonan gen yang rosak, analisis ini tidak kehilangan kepentingannya dan digunakan untuk mengecualikan penyakit Wilson dalam adik-beradik pesakit atau untuk menubuhkan homo- atau heterozigos mereka untuk gen yang rosak atau norma.

Ini penting kerana pembawa heterozigot tidak mengembangkan penyakit ini. Terdapat kaitan antara haplotaip dan beberapa mutasi, yang boleh membantu mengenal pasti mutasi baharu.

Tikus LEC (Long-Evans Cinnamon) adalah model semula jadi untuk kajian penyakit Wilson. Mereka mempamerkan pengumpulan kuprum hati yang ketara, paras ceruloplasmin serum yang rendah, dan hepatitis akut dan kemudian kronik semasa beberapa bulan pertama kehidupan. Perubahan ini boleh dicegah oleh penicillamine. Kecacatan genetik pada tikus baka ini adalah berdasarkan penghapusan gen ATPase yang mengangkut tembaga, yang homolog dengan gen penyakit Wilson.

Mengurangkan perkumuhan tembaga dengan hempedu dalam penyakit Wilson, serta dalam eksperimen haiwan, membawa kepada pengumpulan jumlah toksik tembaga dalam hati dan tisu lain. Peroksidasi lipid mengakibatkan kerosakan mitokondria, yang boleh dikurangkan dalam eksperimen dengan vitamin E.

Biasanya, neonatus mempunyai paras kuprum hati yang meningkat dengan ketara dan paras ceruloplasmin serum menurun. Dalam babi guinea neonat, paras kuprum tisu dan paras protein pengikat kuprum plasma tidak lama lagi menjadi serupa dengan orang dewasa. Tidak jelas sama ada proses ini berkaitan dengan perubahan dalam aktiviti gen penyakit Wilson.

Patomorfologi

hati

Tahap perubahan dalam tisu hati boleh berbeza-beza - dari fibrosis periportal kepada nekrosis submasif dan sirosis nodular besar yang teruk.

Pemeriksaan histologi mendedahkan degenerasi belon dan sel hati multinukleus, pengumpulan glikogen, dan vakuolisasi glikogen nukleus hepatosit. Penyusupan lemak hepatosit adalah ciri. Sel Kupffer biasanya diperbesarkan. Dalam sesetengah pesakit, perubahan ini amat ketara; Badan Mallory dikesan, yang menyerupai gambaran morfologi hepatitis alkohol akut. Dalam sesetengah pesakit, perubahan dalam ciri hati hepatitis kronik diperhatikan. Perubahan histologi dalam hati dalam penyakit Wilson bukanlah diagnostik, tetapi pengesanan perubahan di atas pada pesakit muda dengan sirosis hati membolehkan seseorang mengesyaki penyakit ini.

Kaedah pengesanan kuprum dengan pewarnaan asid rubeanik atau rhodamine tidak boleh dipercayai kerana kuprum diagihkan secara tidak sekata dan tiada daripada nod regeneratif. Pengumpulan kuprum biasanya berlaku dalam hepatosit periportal dan disertai dengan penampilan deposit lipofuscin atipikal.

Mikroskopi elektron

Walaupun dalam kes tanpa gejala, vakuol autofagik dan mitokondria besar yang diubah suai dikesan. Penyusupan lemak mungkin dikaitkan dengan kerosakan mitokondria. Penyusupan ruang antara sel dengan gentian kolagen, serta sel hati yang terang dan gelap, boleh dilihat.

Kerosakan pada organ lain

Di buah pinggang, perubahan lemak dan hidropik dikesan, serta pemendapan kuprum dalam tubul berbelit proksimal.

Cincin Kayser-Fleischer terbentuk melalui pemendapan pigmen yang mengandungi tembaga dalam membran Descemet di sepanjang pinggir permukaan posterior kornea.