Punca dan patogenesis ovari polikistik

Punca dan patogenesis sindrom ovari polikistik tidak diketahui. Idea awal peranan utama tunica albuginea sclerosis dalam patogenesis, yang menghalang ovulasi, telah ditolak, kerana keparahannya telah ditunjukkan sebagai gejala yang bergantung kepada androgen.

Salah satu pautan patogenetik utama sindrom ovari polikistik, yang sebahagian besarnya menentukan gambaran klinikal penyakit ini, adalah hiperandrogenisme genesis ovari, yang dikaitkan dengan pelanggaran fungsi gonadotropik. Kajian awal tahap androgen, atau lebih tepat lagi metabolitnya dalam bentuk jumlah dan pecahan 17-ketosteroid (17-KS), menunjukkan penyebaran ketara mereka dalam sindrom ovari polikistik, daripada nilai normal kepada peningkatan sederhana. Penentuan langsung androgen dalam darah (testosteron - T, androstenedione - A) dengan kaedah radioimunologi mendedahkan peningkatan yang berterusan dan boleh dipercayai.

Pada tahun 1960-an, beberapa penyelidik menjalankan kerja untuk mengkaji steroidogenesis dalam tisu ovari secara in vitro. Apabila mengeram bahagian ovari ovari polikistik dengan berlabel A, VB Mahesh dan RB Greenblatt menemui pengumpulan dehydropyandrosterone (DHEA) yang berlebihan. Apabila A ditambahkan ke dalam inkubasi, ia dengan cepat ditukar kepada estrogen, dan selepas menambah gonadotropin korionik, tahap DHEA meningkat.

GF Erickson menunjukkan bahawa dalam kedua-dua ovari polikistik dan ovari normal, pembentukan berlebihan testosteron (T) dan androgen (A) berlaku dalam folikel matang kecil yang tidak mencapai diameter 6 mm, kerana dalam folikel ini sel granulosa belum mencapai kematangan dan aktiviti aromatase belum nyata. Menurut teori bisel Falk, estrogen disintesis dalam dua peringkat dalam dua kumpulan sel: dalam theca interna folliculi, sintesis dijalankan terutamanya ke tahap testosteron dan A, dan aromatisasinya menjadi estrogen (E2 dan E1) berlaku di granulosa. Menurut GF Erickson et al., dalam folikel besar wanita yang sihat dan wanita dengan ovari polikistik, sel granulosa mempunyai aktiviti aromatase yang sama dan mengaromakan T dan A kepada E2 dan E1 dalam kuantiti yang sama. Aktiviti aromatase sel granulosa adalah di bawah kawalan FSH pituitari. Di samping itu, K. Savard, BF Rice menunjukkan bahawa kedua-dua dalam ovari yang sihat dan polikistik, testosteron adalah produk unik stroma, dan dalam hiperplasianya akibat hiperstimulasi oleh hormon luteinizing, lebihan testosteron dalam darah cukup difahami. Sumber tambahan androgen dalam badan wanita boleh menjadi metabolisme periferi.

Kebanyakan penyelidik mendapati paras hormon luteinizing yang tinggi, ketiadaan puncak ovulasinya, paras FSH yang normal atau menurun dalam sindrom ovari polikistik. Dalam kes ini, nisbah LH/FSH sentiasa terganggu terhadap dominasi hormon luteinizing. Gangguan peraturan gonadotropik tidak terhad kepada tahap sistem hipotalamus-pituitari. AD Dobracheva mendedahkan gangguan interaksi intra-ovari hormon luteinizing dengan reseptor, iaitu, pada peringkat pertama peraturan gonadotropik. Kolerasi didapati antara tahap T ovari dan ciri pengikatan hormon lutein berlabel dalam tisu interstisial ovari. Walau bagaimanapun, paras LH yang tinggi mungkin tidak dikaitkan dengan gangguan hipotalamus primer, tetapi disebabkan oleh hiperandrogenisme primer.

Oleh itu, bukan hiperandrogenisme itu sendiri yang membawa kepada peningkatan tahap hormon luteinizing, tetapi lebihan E2 yang terbentuk akibat metabolisme periferi (terutama dalam tisu adiposa) androgen menjadi estrogen (A-E1). Estrone (E1) memekakan kelenjar pituitari kepada LH-RH, yang mengakibatkan peningkatan rembesan hormon luteinizing.

Puncak ovulasi yang terakhir tidak hadir. Pemekaan kelenjar pituitari kepada LH-RH disahkan oleh ujian dengan hormon luteinizing 100 mcg secara intravena, yang mendedahkan tindak balas hiperergik hormon luteinizing, tetapi bukan FSH. Tahap hormon luteinizing yang tinggi menyebabkan hiperplasia stroma ovari, yang membawa kepada peningkatan sintesis androgen ovari. Selain itu, folikuli theca interna dalam keadaan anovulasi dan kematangan sel granulosa yang tidak mencukupi juga merupakan sumber androgen.

Mekanisme ini boleh dimulakan dalam tempoh prapubertal, adrenarche, apabila terdapat peningkatan dalam androgen adrenal bebas daripada rembesan ACTH, kerana tiada peningkatan selari dalam rembesan kortisol pada masa ini. Peningkatan tahap androgen boleh menyebabkan peningkatan dalam pengeluaran estrogen estraglandular, yang seterusnya akan menyebabkan peningkatan dalam LH/FSH. Asas androgenik sindrom ini kemudian beralih dari adrenal ke ovari.

Peranan kelenjar adrenal dalam patogenesis sindrom ovari polikistik tidak terhad kepada tempoh adrenarche. Banyak percubaan untuk membezakan dengan jelas sumbangan androgen adrenal dan ovari menggunakan ujian penindasan dan rangsangan, kateterisasi terpilih bagi vena ovari dan adrenal tidak membuahkan hasil. Kira-kira 20% pesakit dengan sindrom ovari polikistik mempunyai peningkatan tahap perkumuhan 17-KS, tetapi harus ditekankan bahawa penunjuk ini terutamanya mencerminkan kandungan DHEA dan A, dan bukan testosteron.

DHEA dan sulfatnya adalah androgen adrenal utama. Penindasan mereka oleh dexamethasone pada pesakit dengan sindrom ovari polikistik menunjukkan genesis adrenal hiperandrogenisme. Tahap T (testosteron), A dan 17-OH-progesteron ditindas dengan lemah oleh dexamethasone, yang menunjukkan asal ovari mereka. Kajian-kajian ini mencadangkan, tetapi tidak menetapkan dengan tepat, bahawa hiperandrogenisme pada pesakit dengan sindrom ovari polikistik bercampur - adrenal dan ovari. Dalam sesetengah pesakit dengan sindrom ovari polikistik, hiperplasia adrenal dikesan. ML Leventhal menunjukkan bahawa rembesan androgen yang ketara oleh ovari polikistik boleh menyebabkan penyekatan separa sistem enzim bibir-hidroksilase pada pesakit dengan sindrom ovari polikistik. Penemuan ini berdasarkan peningkatan yang lebih besar dalam dehydroepiandrosterone (DHEA), 17-pregnenolone, progesteron, dan 17-OH-progesteron pada pesakit dengan sindrom ini sebagai tindak balas kepada rangsangan ACTH yang berpanjangan. Ramai penulis membuat kesimpulan bahawa gabungan hiperandrogenisme - ovari dan adrenal - berlaku dalam sindrom ovari polikistik.

Satu lagi pautan patogenetik penting dalam virilisasi pada wanita ialah perubahan dalam pengikatan androgen oleh testosteron-estradiol-binding globulin (TEBG). Hormon dipindahkan dari sumbernya ke destinasinya dalam bentuk terikat. TEBG disintesis dalam hati, berat molekul relatifnya adalah kira-kira 100,000. Kapasiti pengikatan tertinggi TEBG didapati untuk DNT (tiga kali lebih tinggi daripada T, dan 9 kali lebih tinggi daripada E2). A dan DHEA tidak mengikat TEBG. Kepekatan globulin pengikat testosteron-estradiol dalam plasma wanita dewasa adalah 2 kali lebih tinggi daripada lelaki. Perbezaan ini disebabkan oleh fakta bahawa pengeluarannya dirangsang oleh estrogen dan ditindas oleh androgen. Oleh itu, wanita dengan hiperandrogenisme mempunyai kepekatan TEBG yang lebih rendah daripada wanita yang sihat. Tahap aktiviti biologi androgen ditentukan oleh tahap steroid bebas (steroid yang terikat kepada TEBG secara biologi tidak aktif).

Perlu diingat bahawa glukokortikoid yang berlebihan, STH yang berlebihan, dan kekurangan hormon tiroid juga membawa kepada penurunan kepekatan globulin ini.

Hormon tiroid adalah satu-satunya hormon, selain E2, yang merangsang pengeluaran TESG.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, didapati bahawa pesakit dengan ovari polikistik mempunyai hiperprolaktinemia dalam 20-60% kes, yang menunjukkan keabnormalan dopaminergik dalam sistem hipotalamus-pituitari-ovari. Terdapat pendapat bahawa tahap prolaktin yang tinggi boleh meningkatkan hiperandrogenisme adrenal. ME Quigley mendapati penurunan mendadak dalam tahap LH yang tinggi selepas pentadbiran dopamin (DA), iaitu, pesakit dengan ovari polikistik didapati mempunyai peningkatan sensitiviti hormon luteinizing terhadap kesan perencatan DA. Data yang diperoleh menunjukkan bahawa peningkatan tahap LH mungkin dikaitkan dengan kesan dopaminergik endogen yang lebih rendah pada rembesan hormon luteinizing pada pesakit dengan sindrom ovari polikistik. Kajian terbaru menunjukkan bahawa pengeluaran beta-endorphin yang berlebihan boleh memainkan peranan dalam patogenesis sindrom ovari polikistik, terutamanya dengan kehadiran triad: amenorea - obesiti - hiperandrogenisme.

Seperti yang dinyatakan oleh SS C. Yen, terdapat laporan bahawa sindrom itu mungkin nyata sebagai penyakit yang diwarisi secara dominan dan dikaitkan dengan kromosom X. Dalam sesetengah pesakit, kehilangan lengan panjang kromosom X, mozek, telah diperhatikan. Walau bagaimanapun, kebanyakan pesakit dengan sindrom ovari polikistik mempunyai karyotype normal 46/XX.

Kepentingan khusus ialah subkumpulan pesakit dengan sindrom ovari polikistik dalam keluarga dengan hipertekosis ovari (thecomatosis), yang selalunya sukar untuk dibezakan secara klinikal daripada sindrom ovari polikistik. Bentuk keluarga penyakit ini menunjukkan gangguan genetik. Pada masa yang sama, peranan insulin dalam patogenesis thecomatosis telah dikenal pasti dalam beberapa tahun kebelakangan ini. RL Barbieri menunjukkan bahawa terdapat hubungan rapat antara hiperandrogenisme dan hiperinsulinemia. Insulin mungkin terlibat dalam steroidogenesis ovari pada manusia. Dalam inkubasi stroma ovari daripada wanita yang sihat, LH plus insulin bertindak sebagai agonis, merangsang pengeluaran A dan T.

Anatomi patologi. Dalam kebanyakan wanita dengan sindrom Stein-Leventhal, ovari mengekalkan bentuk ovoid yang normal. Hanya dalam sebilangan kecil pesakit mereka memperoleh bentuk "berbentuk sosej" yang luar biasa. Mereka lebih besar daripada ovari wanita yang sihat pada usia yang sama: pada wanita di bawah 30 tahun, jumlah ovari meningkat sebanyak 1.5-3 kali, dan pada pesakit yang lebih tua daripada usia ini - sebanyak 4-10 kali. Ovari terbesar adalah pada wanita dengan thecomatosis ovari stromal. Pembesaran adalah dua hala, simetri, jarang unilateral atau tidak simetri. Dalam sebilangan kecil pesakit, ovari tidak melebihi saiz norma. Permukaan mereka licin, mutiara, selalunya dengan corak vaskular yang jelas. Ovari ini dibezakan oleh ketumpatan luar biasa mereka. Bahagian ini mendedahkan bilangan berubah-ubah folikel yang diubah secara sista, dengan diameter 0.2 hingga 1 cm. Dalam thecomatosis ovari stromal, folikel yang diubah secara sista adalah kecil, banyak, dan tersusun dalam bentuk rantai di bawah kapsul. Rongga mereka dipenuhi dengan kandungan telus, kadangkala berdarah. Korteks berkembang. Lapisan paling dalam adalah kekuningan. Dalam kes lain sindrom ovari polikistik, tisu ovari adalah marmar putih.

Secara histologi, penebalan dan sklerosis kulit protein dan bahagian cetek korteks adalah ciri. Ketebalan kapsul boleh mencapai 500-600 nm, iaitu 10-15 kali lebih besar daripada biasa. Dalam korteks, dalam kebanyakan kes, bilangan folikel primordial ciri umur dipelihara. Folikel pada peringkat kematangan yang berbeza juga ditemui. Folikel antral paling kerap tertakluk kepada atresia kistik. Sesetengah folikel matang, seperti yang diubah secara sista, juga mengalami fasa atresia berserabut, tetapi kurang kerap berbanding wanita yang sihat. Majoriti folikel atretik sista berterusan. Ini adalah bagaimana ovari pesakit dengan sindrom Stein-Leventhal berbeza terutamanya daripada ovari wanita yang sihat dan dari ovari polikistik etiologi lain. Kegigihan folikel sista menyebabkan, bersama-sama dengan hipertrofi korteks dan penebalan lapisan protein, peningkatan dalam jisim dan saiz ovari. Folikel kistik berbeza dalam saiz dan ciri morfologi cangkerang dalam mereka (theca externa). Dalam lebih separuh daripada pesakit, termasuk mereka yang mengalami thecomatosis stromal, beberapa folikel sista tidak cukup membezakan theca interna, dibentuk oleh sel-sel seperti fibroblast yang menyerupai sel-sel kulit luar (theca externa) folikel. Walau bagaimanapun, tidak seperti yang terakhir, mereka agak diperbesarkan, dengan sempadan yang lebih jelas. Sel-sel ini terletak dengan paksi panjangnya berserenjang dengan rongga folikel, tidak seperti sel-sel kulit luar. Di antaranya, terdapat beberapa sel tekal epiteloid hipertrofi.

Satu lagi jenis cangkerang dalam adalah utuh, seperti dalam folikel matang, dibentuk oleh 3-6, kadang-kadang 6-8 baris sel tekal poligon bulat. Folikel kistik dengan jenis cangkang dalam ini paling kerap dijumpai pada pesakit dengan hiperandrogenisme asal adrenal, walaupun ia terdapat dalam kuantiti yang berbeza-beza dalam semua pesakit.

Dalam proses atresia kistik, theca dalaman sering mengalami atrofi, dan sama ada digantikan oleh tisu penghubung hialin atau oleh sel-sel "stroma" ovari di sekelilingnya. Folikel sedemikian terdapat dalam kuantiti yang berbeza-beza dalam semua pesakit. Hiperplasia yang ketara pada lapisan dalaman folikel sista, menyebabkan hipertrofinya, berlaku hanya pada pesakit dengan thecomatosis stromal ovari. Teka dalaman sedemikian dibentuk oleh 6-8-12 baris sel epiteloid besar dengan sitoplasma berbuih ringan dan nukleus besar. Sel-sel sedemikian disusun dalam lajur yang menyerupai lajur zona fascicular korteks adrenal. Dalam ovari dengan thecomatosis stromal, theca dalaman yang hipertrofi berterusan walaupun dalam atresia berserabut folikel.

Atresia awal folikel matang adalah sebab ketiadaan mereka yang bersedia untuk ovulasi, akibatnya, corpora lutea dan corpora alba sangat jarang berlaku. Tetapi jika ovulasi spontan berlaku, korpus luteum terbentuk, perkembangan sebaliknya berlaku lebih perlahan daripada wanita yang sihat. Selalunya, corpora lutea yang telah mengalami involusi tidak lengkap berterusan untuk masa yang lama, seperti juga corpora alba. Penggunaan clomiphene, gonadotropin, steroid dan ubat lain untuk rawatan sindrom Stein-Leventhal dan untuk rangsangan ovulasi selalunya disertai dengan ovulasi berganda dan pembentukan sista corpora lutea. Oleh itu, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, sista corpora lutea dan/atau corpora lutea sering dijumpai dalam tisu ovari pesakit yang mengalami sindrom Stein-Leventhal (ovari polikistik). Dalam kes ini, cangkang protein yang menebal dan sclerosed tidak mengganggu ovulasi.

Tisu interstisial korteks ovari dalam sindrom Stein-Leventhal (ovari polikistik) adalah lebih besar daripada dalam ovari wanita yang sihat. Perubahan proliferatif yang menyebabkan perkembangannya yang berlebihan nampaknya berlaku pada peringkat awal penyakit. Hanya dalam ovari dengan thecomatosis stromal terdapat percambahan berterusan sel tisu interstisial, mengakibatkan hiperplasia stroma kortikal nodular atau meresap. Inilah yang menyebabkan peningkatan ketara dalam saiz ovari pada pesakit dengan thecomatosis stromal. Mereka juga menunjukkan transformasi sel tisu interstisial menjadi epitelioid, serupa dengan sel tekal, dan pengumpulan lipid dalam sitoplasmanya, termasuk kolesterol dalam bentuk bebas dan terikat. Sel poligon sedemikian dengan sitoplasma yang divakuolakan kepada darjah yang berbeza-beza bertaburan secara tunggal atau dalam sarang di antara sel-sel berbentuk gelendong pada tisu interstisial, membentuk fokus thecomatosis dengan saiz yang berbeza-beza. Banyaknya lipid sitoplasma menyebabkan warna kekuningan kawasan thecomatosis.

Tisu interstisial juga tertakluk kepada perubahan atropik dan sklerotik, yang terutamanya bersifat fokus.

Dalam proses atresia kistik, epitelium folikel merosot dan mengelupas, akibatnya majoriti folikel tersebut kehilangan lapisan granulosa. Pengecualian adalah folikel sista dengan membran dalaman yang tidak cukup dibezakan: mereka sentiasa mengekalkan sehingga 2-3 baris sel folikel.

Menurut kajian histokimia oleh ME Bronstein et al. (1967, 1968), enzim yang sama yang memastikan biosintesis steroid terdapat dalam ovari pesakit dengan sindrom Stein-Leventhal seperti dalam ovari wanita yang sihat, iaitu 3-beta-oxysteroid dehydrogenase, NAD- dan NADP-tetrazolium reductases, glukosa-6-fosfat dehidrogenase, aktiviti dehidrogenase dehidrogenase, dan lain-lain. enzim yang sepadan dalam ovari wanita yang sihat.

Oleh itu, hiperproduksi androgen asal ovari yang diperhatikan dalam sindrom Stein-Leventhal (ovari polikistik) disebabkan terutamanya oleh kehadiran sel-sel penghasil androgen yang berlebihan dalam ovari disebabkan oleh kegigihannya dalam atresia sista dan berserabut folikel. Sel-sel tekal stroma fokus thecomatosis memberi sumbangan penting kepada hiperproduksi androgen oleh tisu ovari, yang juga telah terbukti secara imunohistokimia. Perubahan sklerotik yang diperhatikan dalam ovari pesakit dengan sindrom Stein-Leventhal (sklerosis tunika albuginea, tisu interstisial, dinding vaskular) adalah sekunder. Mereka, seperti manifestasi varikos penyakit ini, disebabkan oleh hiperandrogenisme dan merupakan manifestasinya.