Rituximab

Rituximab adalah antibodi monoclonal chimeric kepada antigen CD20 sel B (rituximab, MabThera). Rituximab telah digunakan sejak tahun 1997 untuk mengubati limfoma bukan sel Hodgkin, serta limfoma lain yang tahan terhadap terapi standard.

B-limfosit sel-sel sistem imun yang terlibat dalam pembangunan dan penyelenggaraan kekebalan adaptif, mereka terbentuk daripada sel-sel pelopor hematopoietic dalam sumsum tulang sepanjang hidup seseorang. B-limfosit menyatakan reseptor membran, termasuk autoreaktif, dan terlibat dalam mengekalkan toleransi imunologi terhadap antigen mereka sendiri (autoantigens). Kecacatan dalam toleransi B-sel, dinyatakan, khususnya, dalam pencabulan himpunan sel B autoreaktif, membawa kepada sintesis autoantibodi. Walau bagaimanapun, kepentingan sel B dalam perkembangan penyakit autoimun tidak terhad kepada sintesis autoantibodi. Ia telah ditubuhkan bahawa B-sel (dan sel-sel T) yang terlibat dan peraturan tindak balas imun seperti biasa, dan pada latar belakang proses imunisasi, oleh itu, sel-sel B mungkin menjanjikan terapeutik "sasaran" dalam artritis reumatoid dan lain-lain penyakit reumatik autoimun .

Pemilihan molekul CD20 sebagai sasaran untuk antibodi monoklonal dikaitkan dengan ciri-ciri pembezaan sel B. Semasa kematangan sel-sel stem menjadi sel plasma, B limfosit menjalani beberapa peringkat berturut-turut. Untuk setiap peringkat pembezaan sel B, kehadiran molekul membran tertentu adalah ciri. CD20 ungkapan diperhatikan pada membran "awal" dan limfosit B matang (tetapi tidak batang), "awal" pra-B, dendrit dan plasma sel-sel, jadi kekurangan mereka tidak "membatalkan" pertumbuhan semula kumpulan B-limfosit dan tidak menjejaskan sintesis antibodi plasma myrtle. Tambahan pula, SB20 tidak dibebaskan dari membran B-limfosit tidak hadir dalam beredar (larut) bentuk, yang boleh berpotensi mengganggu interaksi anti-CD20-antibodi kepada B sel-sel. Adalah dipercayai bahawa keupayaan rituximab untuk menghapuskan sel-sel B dilaksanakan melalui beberapa mekanisme termasuk pelengkap dan bergantung kepada antibodi cytotoxicity selular dan apoptosis induksi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Petunjuk untuk kegunaan dan dos

• Respons yang tidak mencukupi untuk TNF-perencat.
• Intoleransi kepada TNF-perencat.
• Sambutan yang tidak mencukupi kepada BPD.

Regimen dos: 2 infusions 1000 mg (hari 1 dan 15), penggunaan dadah pada dos 500 mg juga jauh lebih berkesan daripada plasebo dalam pesakit tahan terapi dengan BPVP standard. Untuk mengurangkan keterukan reaksi infusi sebelum pengenalan rituximab, terlebih dahulu direkomendasikan (pentadbiran 100 mg metilprednisolon secara intravena, dan jika perlu, antihistamin dan paracetamol). Untuk meningkatkan kesan, disyorkan untuk merancang methotrexate pada masa yang sama. Sekiranya perlu, rawatan kedua dilakukan selepas 24 minggu.

Menurut Edwards, mempunyai pengalaman penggunaan berpanjangan luas rituximab, manakala tanda-tanda untuk pengenalan semula dadah adalah tanda-tanda ketara kepekatan akut atau peningkatan CRP sebanyak 50% dari garis dasar (RF dan titers IgM) serta peningkatan dalam keamatan kekakuan pagi dan sakit di sendi.

Petunjuk untuk terapi rituximab berulangan:

• aktiviti sisa: DAS 28 adalah lebih besar daripada 3.2;
• pengaktifan semula penyakit dengan aktiviti yang rendah; Meningkatkan DAS 28 hingga 3.2.

Mekanisme tindakan rituximab

Pada pesakit dengan artritis reumatoid mentadbir rituximab membawa kepada hampir selesai (lebih daripada 97%) pengurangan kumpulan sel-sel B (CD19) dalam aliran darah untuk beberapa hari. Kesan ini berterusan dalam majoriti pesakit dengan sekurang-kurangnya 6 bulan. Bersama-sama dengan penurunan dalam bilangan sel sinovia yang diperhatikan penurunan penyusupan T-sel membran sinovia (SDZ) dan monosit / fibroblas (CD68). Dalam kes ini sambungan yang jelas antara bilangan B-sel dan keberkesanan rituximab tidak ditubuhkan. 80% adalah tahan kepada tindakan rituximab dalam sel-sel CD27 positif, yang merupakan ciri sel memori B. Pertumbuhan semula CD27 B limfosit adalah perlahan, jumlah sel-sel ini tidak mencapai garis dasar 50% lebih daripada 2 tahun selepas kemasukan dadah. Berulang kursus plumbum rituximab kepada penurunan progresif dalam jumlah B sel CD27. Sebagai kepekatan "patogenik" aytoantitel (RF antigen untuk kitaran tsitrullinovomu peptida (anti-CCP) dikurangkan dengan ketara mencadangkan bahawa rituximab habis autorektivnye B-sel yang terlibat dalam pembangunan proses patologi dalam artritis reumatoid. Rituximab Keberkesanan dalam artritis reumatoid dikaitkan dengan fungsi perubahan ketara monosit / makrofaj :. Sintesis penurunan TNF-alpha dan peningkatan dalam IL-10 pengeluaran, yang mempunyai aktiviti anti-radang keberkesanan rituximab pada pesakit dengan artritis reumatoid e ada hubung kait dengan penurunan dalam kepekatan penanda biologi, yang mencerminkan tahap tindak balas autoimun dan keradangan (titers RF dan anti-CCP, IL-6, CRP, amiloid serum protein A, kalsium mengikat protein S100 A8 / 9), dan meningkatkan kepekatan penanda metabolisme tulang ( propeptide N-terminal procollagen jenis 1 dan osteocalcin).

Dalam patogenesis SLE, gangguan mekanisme penindasan terhadap tindak balas autoimun adalah sangat penting. Di latar belakang rawatan dengan rituximab, perubahan dalam jumlah CD4 / CD25 T-pengawalseliaan sel dan fungsi penindas mereka, yang mampu menindas proliferasi limfosit autoreaktif, dinilai. Bilangan sel pengawalseliaan CD4 / CD25 T meningkat dengan ketara, dan aktiviti penindas mereka meningkat pada hari ke-30 dan ke-90 selepas rawatan dengan rituximab. Dengan terapi rituximab yang tidak berkesan, jumlah sel-sel pengawalan CD4 / CD25 T meningkat dengan tidak banyak, dan fungsi mereka tetap tidak berubah. Peningkatan tahap BohRZ (penanda khusus sel T-regulatori) pada pesakit yang mengalami remisi selepas rawatan dengan rituximab telah diperhatikan. Perkembangan remisi disertai oleh pengurangan pengaktifan T-helpers dan ANF titers. Pencapaian remisi lupus nefritis sebahagiannya dikembangkan terhadap latar belakang penindasan ekspresi sel CD40L pada limfosit T CD4, ungkapan CD699 dan HLA-DR. Pada pesakit dengan lesi CNS, korelasi ditubuhkan antara permulaan kesan klinikal rituximab dan penekanan ungkapan CD40 dan CD80 yang terlibat dalam rangsangan sel T. Terhadap latar belakang rawatan dengan rituximab, penurunan paras antibodi (kepada nukleosomes dan DNA) yang mengambil bahagian dalam imunopathogenesis SLE diperhatikan.

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik Rituximab (Cmax, AUC, T1 / 2, Tmax, pelepasan, jumlah pengedaran pada keadaan mantap) tidak bergantung kepada bagaimana dadah ditadbir bersendirian atau dalam kombinasi dengan cyclophosphamide atau methotrexate.

Pada lelaki berbanding wanita, pengedarannya lebih besar dan ubat dikeluarkan lebih cepat.

Terhadap latar belakang pentadbiran rituximab pada dosis 1000 mg x 2, cepat, hampir hilang sel B (CD191) telah diperhatikan. Pada kebanyakan pesakit, selepas rawatan saya dengan rituximab, populasi B-sel mula pulih selepas 6 bulan; pengurangan bilangan sel-sel B periferi menganggap sifat berlarutan hanya di bahagian kecil pesakit (2 tahun selepas satu rawatan tunggal bilangan sel B kekal rendah). Tiada hubungan langsung antara tahap kekurangan kolam B-sel dan keberkesanan rawatan atau pemburukan penyakit.

Rheumatoid arthritis dan rituximab

Hasil kajian keberkesanan dan keselamatan rituximab berkhidmat sebagai asas untuk pendaftaran ubat untuk rawatan arthritis rheumatoid di Amerika Syarikat, Eropah Barat dan Rusia.

Ia telah ditetapkan bahawa rituximab berkesan dalam arthritis rheumatoid teruk, baik dalam monoterapi dan digabungkan dengan methotrexate, yang tahan terhadap HDL standard dan inhibitor TNF-a. Keberkesanan monoterapi agak lebih rendah daripada terapi kombinasi. Dengan pelantikan rituximab, pembaikan klinikal berbeza dengan pesat (dalam tempoh 3 minggu pertama selepas terapi), mencapai maksimum dan selama 16 minggu dan berlangsung selama 6-12 bulan.

Oleh data X-ray, terapi gabungan dengan rituximab dan methotrexate menghalang perkembangan kerosakan sendi pada pesakit dengan sambutan yang tidak mencukupi untuk DMARD dan standard inhibitors TNF-alpha (mengikut kriteria American College of Rheumatology dan Liga Eropah antirheumatic). Melambatkan kemusnahan sendi tidak bergantung kepada kesan klinikal.

Data mengenai hubungan antara keberkesanan rituximab dan seropositivity dalam RF, serta anti-CCPs adalah bercanggah. Beberapa kajian telah menunjukkan rituximab yang sama-sama berkesan dalam kedua-dua seropositive dan seronegative di RF untuk artritis reumatoid, manakala yang lain - kesan kebanyakannya diperhatikan dalam pesakit seropositive. Walau bagaimanapun, dalam seronegative untuk RF dan / atau anti-CCP pesakit yang dirawat dengan rituximab, keberkesanan rawatan (sambutan baik atau sederhana kriteria Eropah antirheumatic League) adalah lebih tinggi berbanding dengan kumpulan plasebo.

Keberkesanan kursus berulang rituximab pada pesakit yang "bertindak balas" atau "tidak bertindak balas" kepada kitaran terapi pertama, serta "peramal" tindak balas terhadap ubat memerlukan kajian lanjut. Apabila menentukan persoalan berulang terapi (purata 6 bulan), perlu memberi tumpuan kepada dinamik manifestasi klinikal dan makmal penyakit. Data mengenai penggunaan jangka panjang rituximab (lebih daripada 5 tahun) menunjukkan keberkesanan yang tinggi dari kursus berulang (5 dan lebih) dalam 80% pesakit

Pada pesakit yang mempunyai inhibitor TNF yang tidak berkesan, rituximab lebih cenderung untuk menghalang keradangan sendi (penurunan DAS28) daripada menggantikan satu perencat TNF dengan yang lain (p = 0.01). Keberkesanan rituximab dalam arthritis rheumatoid adalah lebih tinggi pada pesakit dengan respon yang tidak mencukupi untuk perencat TNF tunggal daripada beberapa perencat TNF, jadi pentadbiran rituximab yang lebih awal adalah dinasihatkan.

Kajian yang mengkaji sejauh mana kursus rituximab yang berulang pada pesakit yang tidak mempunyai atau tidak mencukupi untuk rawatan pertama tidak dijalankan. Melantik penyekat daripada TNF-alpha tidak digalakkan selepas kegagalan rawatan dengan rituximab, kerana ia dikaitkan dengan risiko yang tinggi komplikasi berjangkit, terutama pada tahap yang lebih rendah daripada B-sel dalam darah periferi.

Contraindications

• Hypersensitivity kepada protein dadah atau tetikus.
• Jangkitan teruk yang teruk.
• Kegagalan jantung (IV NYHA).

[9], [10], [11], [12], [13],

Kesan Sampingan

Rawatan dengan rituximab disokong dengan baik dan jarang membawa kepada kesan sampingan yang memerlukan pemberhentian terapi.

Kesan sampingan yang biasa adalah tindak balas infusi (30-35% selepas infusi pertama dengan glucocorticosteroids sebagai premedikasi). Kekerapan komplikasi ini dikurangkan dengan ketara apabila menggunakan infusomat dan pengambilan ubat berulang. Keamatan tindak balas infusi adalah sederhana, hanya kadang-kadang campur tangan terapeutik tambahan diperlukan (preskripsi antihistamin, bronkodilator, GK). Reaksi yang teruk berkembang sangat jarang dan, sebagai peraturan, tidak memerlukan gangguan rawatan. Oleh kerana rituximab adalah antibodi chimeric, infusinya menghasilkan sintesis anti-chimeric antibodi (kira-kira 10%). Pengeluaran antibodi anti-chimeric dapat meningkatkan risiko tindak balas alergi dan mengurangkan keberkesanan kekurangan kolam sel B.

Risiko komplikasi berjangkit pada pesakit yang menerima rituximab sedikit lebih tinggi daripada pesakit yang menerima plasebo. Peningkatan risiko jangkitan oportunis (termasuk tuberkulosis), pengaktifan semula jangkitan virus, serta permulaan kanser tidak diperhatikan.

Analisis keputusan penggunaan jangka panjang rituximab (sehingga 7 kursus berulang) menunjukkan terapi keselamatan yang tinggi dengan ubat ini.

Terdapat penurunan dalam keseluruhan kesan sampingan dan tindak balas infusi. Walaupun kekerapan komplikasi berjangkit meningkat sedikit (yang berkorelasi ke tahap tertentu dengan pengurangan kepekatan imunoglobulin IgG dan IgM), insiden jangkitan serius tidak meningkat.

Keselamatan rituximab pada pesakit dengan pembawa arthritis rheumatoid virus hepatitis B dan C tidak diketahui. Rituximab telah berjaya digunakan dalam pembawa virus hepatitis C - pesakit dengan limfoma tanpa profilaksis antiviral dan hepatitis B terhadap lamivudine. Walau bagaimanapun, pembawa hepatitis B menerima rituximab menerangkan perkembangan hepatitis fulminant. Tidak ada peningkatan risiko komplikasi berjangkit pada pesakit yang dijangkiti HIV dengan limfoma. Pada pesakit yang menerima rituximab, keberkesanan vaksinasi kurang, jadi ia mesti dilakukan sebelum rituximab diberikan.

Penilaian keberkesanan rawatan

Keberkesanan rawatan dinilai menggunakan kriteria standard (DAS index). Rawatan dianggap berkesan dengan penurunan DAS 28 lebih daripada 1.2 dari garis dasar dan mencapai DAS 28 kurang daripada 3.2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Sistemik lupus erythematosus

Setakat ini, rituximab telah digunakan dalam lebih daripada 200 pesakit SLE (kedua-dua orang dewasa dan kanak-kanak). Sebahagian besar pesakit padang teruk penyakit ini (separuh - proliferatif lupus nefritis), tahan api untuk terapi standard. Kira-kira separuh daripada pesakit menerima rituximab bagi protokol yang dibangunkan untuk rawatan limfoma (4 minggu infusi dan 375 mg / m ² ), 30% daripada pesakit yang ditadbir rituximab dalam kombinasi dengan cyclophosphamide. Tempoh pemerhatian adalah dari 3 hingga 46 (min 12 bulan). Lebih daripada 80% pesakit yang menerima rituximab menunjukkan penurunan yang ketara dalam aktiviti penyakit ini. Menurut biopsi berulang, satu tahun selepas rituksimibom terapi diperhatikan dinamik positif perubahan morfologi dalam glomeruli buah pinggang. Bersama-sama dengan penindasan aktiviti lupus nefritis diperhatikan dinamik positif manifestasi extrarenal SLE (luka-luka kulit dan sistem saraf pusat, arthritis, thrombocytopenia, anemia hemolitik) Rituximab digunakan atas sebab-sebab kesihatan pada pesakit dengan luka-luka yang teruk sistem saraf pusat (kehilangan kesedaran, sawan, kekeliruan, ataxia, neuropati deria) dan dengan krisis tsitopenichesky (anemia, thrombocytopenia, leukopenia). Dalam semua kes, pelantikan rituximab membawa kepada peningkatan yang pesat, sukan untuk beberapa hari memulakan rawatan. Peningkatan dinamik positif, yang berubah menjadi peningkatan stabil, diperhatikan selama 6-7 bulan.

Semua pesakit dalam tempoh masa ini berjaya mengurangkan dos prednisolon. Rituximab juga berkesan dalam APS malapetaka.

Semua ini memberi kesaksian kepada prospek menggunakan rituximab dalam pembangunan keadaan kritikal SLE yang mengancam kehidupan pesakit.

Kursus rawatan yang berulang dengan rituximab adalah sangat berkesan (7 pesakit - sejumlah 18 kursus, purata 3 kursus setiap pesakit) dalam mengekalkan pengampunan dari 6 hingga 12 bulan.

Myopathy radang epidemi

Rawatan polymyositis dan dermatomyositis lebih empirik dan biasanya terdiri daripada gabungan HA dan imunosupresan. Bagi kebanyakan pesakit, terapi ini tidak cukup berkesan, oleh itu, penggunaan rituximab dalam IWM adalah kepentingan yang tidak diragukan. Satu kajian dibuat daripada keberkesanan rituximab dalam tujuh pesakit dengan dermatomyositis (enam daripadanya tahan kepada beberapa ubat imunosupresif). Pesakit menerima satu penyerapan rituximab setiap minggu selama sebulan tanpa rawatan lanjut dengan ubat ini. Pemerhatian dijalankan selama 1 tahun. Akibatnya, peningkatan klinikal dan makmal telah diperhatikan di semua pesakit. Kesan maksimum dicapai 12 minggu selepas suntikan pertama dan berkorelasi dengan penurunan dalam sel B CD20. Kemudian, empat pesakit mengalami masalah penyakit yang lebih besar (sebelum pemerhatian 52 minggu), yang bertepatan dengan peningkatan jumlah CD20 B-sel dalam darah. Penurunan manifestasi penyakit ini sebagai ruam kulit, alopecia, peningkatan kapasiti vital paru-paru dipanggil. Ketahanan dadah adalah baik. Pengarang lain menggunakan rituximab (2 kali ganda 1000 mg dua kali setiap 14 hari) dalam tiga pesakit dengan dermatomyositis refraktori. Terhadap latar belakang rawatan, normalisasi CK diperhatikan (purata 4.6 bulan), peningkatan kekuatan otot; akibat terapi, adalah mungkin untuk mengurangkan dos HA dan methotrexate. Menurut data klinikal, rituximab berjaya digunakan pada pesakit dengan sindrom antisynesis, dengan fibrosis paru-paru interstisial. Rawatan dengan rituximab (375 mg / m ², empat suntikan sebulan) ditanda peningkatan kapasiti paru-paru penyebaran (lebih daripada 4 bulan rawatan), sekali gus mengurangkan glucocorticosteroids dos.

Sistemik vasculitis

Pada masa ini kami telah menjalankan tiga bakal kajian rintis (sejumlah 28 pesakit) dan empat retrospektif susulan (35 pesakit), bukti keberkesanan rituximab dalam Vaskulitis sistemik berkaitan dengan sitoplasma anti-neutrophil (ANCA). Keberkesanan rituximab tinggi dan mencapai 90%. Dalam 83% pesakit, pengampunan lengkap telah dicapai, yang dipelihara dalam ketiadaan terapi atau terhadap latar belakang mengambil dos kecil glucocorticosteroids. Dalam 14 pesakit, satu masalah (9-21 bulan), berjaya ditindas oleh pentadbiran rituximab yang berulang. Rawatan dengan rituximab dilakukan kedua-duanya terhadap latar belakang terapi sitotoksik, dan dalam bentuk monoterapi (dalam kombinasi dengan dos kecil glucocorticosteroids). Ia perlu ditekankan bahawa had yang berpotensi untuk pembangunan rituximab monoterapi adalah tindak balas klinikal lengkap selepas 3 bulan selepas selesai rawatan, yang tidak boleh diterima untuk pesakit dengan perkembangan cepat organ dalaman.

Sindrom Sjogren

Keputusan awal kajian mengenai penggunaan rituximab dalam manifestasi awal sindrom utama Sjogren dan sindrom Sjogren berkaitan dengan MALT yang (mukosa bersekutu tisu limfoid) -limfomoy (jumlah 37 pesakit), menunjukkan keberkesanan dadah yang tinggi terhadap manifestasi sistemik penyakit. Terdapat juga pengurangan tanda-tanda kekeringan dan peningkatan fungsi kelenjar saliva. Data-data ini dibenarkan untuk merumuskan tanda-tanda untuk rituximab dalam sindrom Sjogren. Ini termasuk artritis, neuropati periferal, glomerulonephritis, krioglobulinemicheskny Vaskulitis, scleritis refraktori, cytopenia berat, limfoma sel B. Harus diingat bahawa pesakit dengan kejadian sindrom Sjogren tindak balas infusi (yang berkaitan dengan sintesis antibodi antihimernye) adalah lebih tinggi berbanding penyakit lain. Dalam sindrom rituximab Sjogren lebih baik untuk tidak menetapkan monoterapi dan dalam kombinasi dengan kortikosteroid dan ubat-ubatan imunosupresif lain.

Oleh itu, rituximab berkesan dan dadah agak selamat untuk rawatan artritis reumatoid dan lain-lain penyakit reumatik autoimun teruk, diperkenalkan ke dalam amalan klinikal benar-benar boleh dianggap sebagai pencapaian utama Rheumatology awal abad XXI ini. Pada masa ini, kajian tempat rituximab dalam rawatan rheumatoid arthritis baru bermula. Dalam masa terdekat ia adalah perlu untuk mengoptimumkan strategi rawatan (untuk menentukan dos minimum yang berkesan, masa yang optimum untuk kursus berulang, kemungkinan terapi kombinasi dengan DMARDs lain dan agen biologi), untuk menentukan "peramal" kecekapan dan rintangan kepada terapi (termasuk kegagalan menengah), kemungkinan menggunakan rituximab dengan arthritis rheumatoid awal dan sebagai penyediaan biologi pertama. Tidak ada jawapan yang lengkap kepada soalan-soalan mengenai risiko kesan sampingan (komplikasi berjangkit, keganasan, dan lain-lain.) Terhadap pengurangan panjang-negatif daripada kumpulan sel-sel B, strategi suntikan optimum untuk kegunaan rituksimba selamat dalam kombinasi dengan agen biologi lain, kemungkinan menggunakan rituximab pada wanita semasa kehamilan dan laktemia, dan juga pada pesakit dengan neoplasma malignan dalam anamnesis.