Rituximab

Rituximab ialah antibodi monoklonal chimeric kepada antigen CD20 sel B (rituximab, mabthera). Rituximab telah digunakan sejak 1997 untuk merawat limfoma bukan Hodgkin sel B, serta limfoma lain yang tahan terhadap terapi standard.

B-limfosit adalah sel sistem imun yang mengambil bahagian dalam pembangunan dan penyelenggaraan imuniti adaptif. Ia terbentuk daripada sel progenitor hematopoietik dalam sumsum tulang sepanjang hayat seseorang. B-limfosit mengekspresikan reseptor membran, termasuk yang autoreaktif, dan mengambil bahagian dalam pengekalan toleransi imunologi terhadap antigen mereka sendiri (autoantigen). Kecacatan dalam toleransi sel B, yang ditunjukkan, khususnya, dalam gangguan repertoir sel B autoreaktif, membawa kepada sintesis autoantibodi. Walau bagaimanapun, kepentingan sel B dalam perkembangan penyakit autoimun tidak terhad kepada sintesis autoantibodi. Telah ditetapkan bahawa sel B (seperti sel T) mengambil bahagian dalam pengawalan tindak balas imun secara normal dan terhadap latar belakang perkembangan proses keradangan imun. Oleh itu, sel B boleh menjanjikan "sasaran" terapeutik untuk arthritis rheumatoid dan penyakit reumatik autoimun yang lain.

Pilihan molekul CD20 sebagai sasaran untuk antibodi monoklonal dikaitkan dengan keanehan pembezaan sel B. Dalam proses pematangan sel stem menjadi sel plasma, B-limfosit menjalani beberapa peringkat berturut-turut. Setiap peringkat pembezaan sel B dicirikan oleh kehadiran molekul membran tertentu. Ekspresi CD20 diperhatikan pada membran sel B-limfosit "awal" dan matang (tetapi bukan sel stem), "awal" pra-B, dendritik dan sel plasma, jadi kekurangannya tidak "membatalkan" penjanaan semula kumpulan B-limfosit dan tidak menjejaskan sintesis antibodi oleh sel plasma. Di samping itu, CD20 tidak dilepaskan daripada membran B-limfosit dan tiada dalam bentuk beredar (larut), yang berpotensi mengganggu interaksi antibodi anti-CD20 dengan sel B. Keupayaan rituximab untuk menghapuskan sel B dipercayai dimediasi oleh beberapa mekanisme, termasuk sitotoksisiti selular yang bergantung kepada pelengkap dan antibodi, serta induksi apoptosis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Petunjuk untuk penggunaan dan dos

• Tindak balas yang tidak mencukupi terhadap perencat TNF-a.
• Intoleransi terhadap perencat TNF-a.
• Sambutan yang tidak mencukupi kepada DMARD.

Rejimen dos: 2 infus 1000 mg (hari 1 dan 15), penggunaan ubat pada dos 500 mg juga jauh lebih berkesan daripada plasebo pada pesakit yang tahan terhadap terapi dengan DMARD standard. Untuk mengurangkan keterukan tindak balas infusi, premedikasi disyorkan sebelum pentadbiran rituximab (pengambilan 100 mg methylprednisolone secara intravena, dan, jika perlu, antihistamin dan paracetamol). Untuk meningkatkan kesannya, disyorkan untuk menetapkan methotrexate secara serentak. Sekiranya perlu, kursus rawatan ulangan dijalankan selepas 24 minggu.

Menurut Edwards, yang mempunyai pengalaman luas dengan penggunaan jangka panjang rituximab, tanda-tanda untuk penggunaan berulang ubat setakat ini termasuk tanda-tanda pemburukan yang ketara atau peningkatan kepekatan CRP sebanyak 50% daripada tahap awal (serta titer IgM RF) ditambah peningkatan intensiti kekakuan pagi dan sakit sendi.

Petunjuk untuk kursus berulang terapi rituximab:

• aktiviti baki: DAS 28 lebih besar daripada 3.2;
• pengaktifan semula penyakit pada aktiviti rendah; peningkatan dalam DAS 28 kepada 3.2.

Mekanisme tindakan rituximab

Pada pesakit dengan artritis reumatoid, pemberian rituximab mengakibatkan hampir lengkap (lebih 97%) kumpulan sel B (CD19) dalam aliran darah dalam masa beberapa hari. Kesan ini berterusan dalam kebanyakan pesakit selama sekurang-kurangnya 6 bulan. Bersama-sama dengan penurunan bilangan sel B sinovial, penurunan dalam penyusupan membran sinovial oleh sel T (CD3) dan monosit/fibroblas (CD68) telah dicatatkan. Walau bagaimanapun, tiada hubungan yang jelas ditemui antara bilangan sel B dan keberkesanan terapi rituximab. 80% daripada sel B yang tahan rituximab adalah positif CD27, yang merupakan tipikal sel B memori. Penjanaan semula limfosit CD27 B adalah perlahan, dan bilangan sel ini tidak mencapai 50% daripada tahap awal selama lebih daripada 2 tahun selepas infusi dadah. Kursus berulang rawatan rituximab mengakibatkan penurunan progresif dalam bilangan sel CD27 B. Memandangkan kepekatan autoantibodi "patogenik" (RF, peptida citrullinated anti-cyclic (anti-CCP) dikurangkan dengan ketara, diandaikan bahawa rituximab menghapuskan sel B autoreaktif yang terlibat dalam perkembangan proses patologi dalam artritis reumatoid. Keberkesanan rituximab dalam arthritis rheumatoid dikaitkan dengan perubahan ketara dalam sintesis / amakroptosis dalam fungsi sintaksis. TNF-a dan peningkatan dalam pengeluaran IL-10, yang mempunyai aktiviti anti-radang Keberkesanan rituximab dalam artritis reumatoid berkorelasi dengan penurunan kepekatan penanda biologi yang mencerminkan keterukan tindak balas dan keradangan autoimun (titer RF dan anti-CCP, IL-6, CRP, serum amyloid protein A, 900 protein A, dan kalsium binding dalam metabolisme tulang. penanda (propeptida N-terminal procollagen jenis 1 dan osteocalcin).

Dalam patogenesis SLE, pelanggaran mekanisme penindasan tindak balas autoimun adalah sangat penting. Menghadapi latar belakang rawatan dengan rituximab, perubahan dalam bilangan CD4 / CD25 sel pengawalseliaan T dan fungsi penindasnya, yang mampu menekan percambahan limfosit autoreaktif, dinilai. Bilangan sel pengawalselia CD4 / CD25 T meningkat dengan ketara, dan aktiviti penindasnya meningkat pada hari ke-30 dan ke-90 selepas rawatan dengan rituximab. Dengan terapi yang tidak berkesan dengan rituximab, bilangan sel CD4 / CD25 T-regulatory sedikit meningkat, dan fungsinya kekal tidak berubah. Peningkatan tahap BoxR3 (penanda khusus sel T-regulatory) telah diperhatikan pada pesakit dalam pengampunan selepas rawatan dengan rituximab. Perkembangan remisi disertai dengan penurunan dalam pengaktifan T-helpers dan titer ANF. Pencapaian remisi separa lupus nefritis dibangunkan dengan latar belakang penindasan ekspresi selular CD40L pada CD4 T-limfosit, ekspresi CD699 dan HLA-DR. Pada pesakit dengan kerosakan CNS, korelasi telah ditubuhkan antara permulaan kesan klinikal rituximab dan penindasan ekspresi CD40 dan CD80, yang terlibat dalam kostimulasi sel-T. Terhadap latar belakang rawatan dengan rituximab, penurunan tahap antibodi (kepada nukleosom dan DNA), yang terlibat dalam imunopathogenesis SLE, telah dicatatkan.

Farmakokinetik

Parameter farmakokinetik rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, kelegaan, isipadu pengedaran pada keadaan mantap) adalah bebas daripada sama ada ubat itu diberikan secara bersendirian atau digabungkan dengan cyclophosphamide atau methotrexate.

Pada lelaki, jumlah pengedaran lebih besar daripada wanita dan ubat itu dihapuskan lebih cepat.

Penurunan sel B yang cepat dan hampir lengkap (CD191) diperhatikan dengan rituximab 1000 mg x 2. Dalam kebanyakan pesakit, populasi sel B mula pulih 6 bulan selepas rawatan rituximab; hanya dalam sebahagian kecil pesakit penurunan bilangan sel B periferi menjadi berlarutan (2 tahun selepas satu kursus rawatan, bilangan sel B kekal rendah). Tiada hubungan langsung diwujudkan antara tahap penyusutan kumpulan sel B dan keberkesanan rawatan atau pemburukan penyakit.

Rheumatoid arthritis dan rituximab

Hasil kajian tentang keberkesanan dan keselamatan rituximab berfungsi sebagai asas untuk pendaftaran ubat untuk rawatan arthritis rheumatoid di Amerika Syarikat, Eropah Barat dan Rusia.

Telah ditetapkan bahawa rituximab berkesan dalam arthritis rheumatoid teruk yang tahan terhadap DMARD standard dan perencat TNF-a dalam monoterapi dan dalam kombinasi dengan methotrexate. Keberkesanan monoterapi adalah lebih rendah sedikit daripada keberkesanan terapi gabungan. Apabila menetapkan rituximab, peningkatan klinikal dengan cepat dibezakan (dalam 3 minggu pertama selepas terapi), mencapai maksimum dalam masa 16 minggu dan berlangsung selama 6-12 bulan.

Menurut data radiografi, terapi gabungan dengan rituximab dan methotrexate menyekat perkembangan kemusnahan sendi pada pesakit dengan tindak balas yang tidak mencukupi terhadap DMARD standard dan perencat TNF-a (mengikut kriteria American College of Rheumatologi dan Liga Eropah Menentang Rheumatism). Memperlahankan kemusnahan sendi tidak bergantung pada kesan klinikal.

Data mengenai hubungan antara keberkesanan rituximab dan seropositivity untuk RF dan anti-CCP adalah bercanggah. Sesetengah kajian telah menunjukkan bahawa rituximab adalah sama berkesan dalam kedua-dua rheumatoid arthritis RF-seropositif dan RF-seronegatif, manakala pada yang lain kesannya diperhatikan terutamanya pada pesakit seropositif. Walau bagaimanapun, dalam pesakit RF-seronegatif dan/atau anti-CCP yang menerima rituximab, keberkesanan rawatan (tindak balas yang baik atau sederhana mengikut kriteria Liga Eropah Menentang Rheumatism) adalah lebih tinggi daripada kumpulan plasebo.

Keberkesanan kursus berulang rituximab pada pesakit yang "bertindak balas" atau "tidak bertindak balas" kepada kitaran pertama terapi, serta "peramal" tindak balas terhadap ubat, memerlukan kajian lanjut. Apabila memutuskan kursus terapi berulang (secara purata selepas 6 bulan), adalah perlu untuk memberi tumpuan kepada dinamik manifestasi klinikal dan makmal penyakit ini. Data penggunaan jangka panjang rituximab (lebih daripada 5 tahun) menunjukkan keberkesanan tinggi kursus berulang (5 atau lebih) dalam 80% pesakit

Pada pesakit dengan perencat TNF-a yang tidak berkesan, rituximab menyekat aktiviti keradangan sendi ke tahap yang lebih besar (pengurangan dalam DAS28) daripada menggantikan satu perencat TNF dengan yang lain (p=0.01). Keberkesanan rituximab dalam arthritis rheumatoid adalah lebih tinggi pada pesakit dengan tindak balas yang tidak mencukupi terhadap satu perencat TNF berbanding beberapa perencat TNF, jadi pentadbiran rituximab lebih awal adalah dinasihatkan.

Tiada kajian yang mengkaji keberkesanan rawatan rituximab berulang pada pesakit yang tidak atau tidak mempunyai tindak balas yang mencukupi untuk rawatan pertama. Menetapkan perencat TNF-a tidak disyorkan jika terapi rituximab tidak berkesan, kerana ini dikaitkan dengan risiko komplikasi berjangkit yang tinggi, terutamanya dengan penurunan tahap sel B dalam darah periferi.

Kontraindikasi

• Hipersensitiviti kepada ubat atau protein tikus.
• Jangkitan teruk akut.
• Kegagalan jantung (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kesan sampingan

Rawatan dengan rituximab boleh diterima dengan baik dan jarang menyebabkan perkembangan kesan sampingan yang memerlukan gangguan terapi.

Kesan sampingan yang biasa adalah tindak balas infusi (30-35% selepas infusi pertama apabila menggunakan glucocorticosteroids sebagai premedikasi). Kekerapan komplikasi ini dikurangkan dengan ketara dengan menggunakan pam infusi dan pentadbiran berulang ubat. Keamatan tindak balas infusi adalah sederhana, hanya kadang-kadang campur tangan terapeutik tambahan diperlukan (preskripsi antihistamin, bronkodilator, GC). Reaksi yang teruk berkembang sangat jarang dan, sebagai peraturan, tidak memerlukan gangguan rawatan. Oleh kerana rituximab adalah antibodi chimeric, penyerapannya membawa kepada sintesis antibodi antichimeric (kira-kira 10%). Pengeluaran antibodi antichimeric boleh meningkatkan risiko tindak balas alahan dan mengurangkan keberkesanan pengurangan kumpulan sel B.

Risiko komplikasi berjangkit pada pesakit yang menerima rituximab sedikit lebih tinggi daripada pesakit yang menerima plasebo. Tiada peningkatan dalam risiko jangkitan oportunistik (termasuk tuberkulosis), pengaktifan semula jangkitan virus, atau kejadian kanser diperhatikan.

Analisis keputusan penggunaan jangka panjang rituximab (sehingga 7 kursus berulang) menunjukkan keselamatan terapi yang tinggi dengan ubat ini.

Pengurangan dalam keseluruhan kejadian kejadian buruk dan tindak balas infusi telah dicatatkan. Walaupun kejadian komplikasi berjangkit meningkat sedikit (yang berkorelasi pada tahap tertentu dengan penurunan kepekatan imunoglobulin IgG dan IgM), kejadian jangkitan serius tidak meningkat.

Keselamatan rituximab pada pesakit dengan arthritis rheumatoid yang merupakan pembawa virus hepatitis B dan C tidak diketahui. Rituximab telah berjaya digunakan dalam pembawa virus hepatitis C - pesakit dengan limfoma tanpa profilaksis antivirus dan hepatitis B dengan lamivudine. Walau bagaimanapun, hepatitis fulminan telah dilaporkan dalam pembawa hepatitis B yang menerima rituximab. Tiada peningkatan risiko komplikasi berjangkit telah diperhatikan pada pesakit yang dijangkiti HIV dengan limfoma. Vaksinasi kurang berkesan pada pesakit yang menerima rituximab, jadi ia harus diberikan sebelum rituximab ditetapkan.

Penilaian keberkesanan rawatan

Keberkesanan rawatan dinilai menggunakan kriteria piawai (indeks DAS). Rawatan dianggap berkesan apabila DAS 28 berkurangan lebih daripada 1.2 daripada nilai awal dan DAS 28 mencapai kurang daripada 3.2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Sistemik lupus erythematosus

Sehingga kini, rituximab telah digunakan dalam lebih daripada 200 pesakit dengan SLE (kedua-dua orang dewasa dan kanak-kanak). Sebilangan besar pesakit mengalami penyakit yang teruk (separuhnya menghidap nefritis lupus proliferatif), refraktori kepada terapi standard. Kira-kira separuh daripada pesakit menerima rituximab mengikut protokol yang dibangunkan untuk rawatan limfoma (4 infus dan seminggu pada dos 375 mg / m ² ), 30% pesakit telah ditetapkan rituximab dalam kombinasi dengan cyclophosphamide. Tempoh pemerhatian adalah antara 3 hingga 46 (secara purata 12) bulan. Lebih daripada 80% pesakit yang menerima rituximab menunjukkan penurunan ketara dalam aktiviti penyakit. Menurut biopsi berulang, setahun selepas terapi rituximib, dinamik positif perubahan morfologi dalam glomeruli buah pinggang telah dicatatkan. Bersama dengan penindasan aktiviti nefritis lupus, dinamik positif manifestasi extrarenal SLE (lesi kulit dan CNS, arthritis, trombositopenia, anemia hemolitik) telah dicatatkan. Rituximab digunakan untuk petunjuk penting pada pesakit dengan lesi CNS yang teruk (kehilangan kesedaran, sawan, kekeliruan, ataxia, neuropati deria) dan dengan krisis sitopenik (anemia, trombositopenia, leukopenia). Dalam semua kes, pentadbiran rituximab membawa kepada peningkatan pesat, yang berkembang dalam beberapa hari dari permulaan rawatan. Peningkatan dalam dinamik positif, berubah menjadi peningkatan yang stabil, diperhatikan selama 6-7 bulan.

Semua pesakit berjaya mengurangkan dos prednisolon dengan ketara dalam tempoh ini. Rituximab juga berkesan dalam APS bencana.

Semua ini menunjukkan prospek penggunaan rituximab dalam perkembangan keadaan kritikal SLE yang mengancam nyawa pesakit.

Kursus berulang rawatan rituximab (7 pesakit - 18 kursus secara keseluruhan, 3 kursus setiap pesakit secara purata) sangat berkesan dalam mengekalkan remisi selama 6 hingga 12 bulan.

Miopati keradangan idiopatik

Rawatan polimiositis dan dermatomyositis sebahagian besarnya adalah empirikal dan biasanya terdiri daripada gabungan GC dan imunosupresan. Bagi kebanyakan pesakit, terapi ini tidak cukup berkesan, jadi penggunaan rituximab dalam IMM tidak diragukan lagi. Satu kajian tentang keberkesanan rituximab telah dijalankan pada tujuh pesakit dengan dermatomyositis (enam daripadanya tahan terhadap beberapa ubat imunosupresif). Pesakit menerima satu infusi rituximab setiap minggu selama sebulan tanpa rawatan lanjut dengan ubat ini. Pemerhatian dijalankan selama 1 tahun. Hasilnya, semua pesakit menunjukkan peningkatan klinikal dan makmal. Kesan maksimum dicapai 12 minggu selepas suntikan pertama dan dikaitkan dengan penurunan dalam sel CD20 B. Selepas itu, empat pesakit mengalami pemburukan penyakit (sebelum tamat pemerhatian 52 minggu), yang bertepatan dengan peningkatan bilangan sel CD20 B dalam darah. Pengurangan dalam manifestasi penyakit seperti ruam kulit, alopecia, dan peningkatan kapasiti vital paksa telah dicatatkan. Dadah itu diterima dengan baik. Penulis lain menggunakan rituximab (2 infus 1000 mg dua kali dengan selang 14 hari) dalam tiga pesakit dengan dermatomyositis refraktori. Semasa rawatan, normalisasi CPK (secara purata selepas 4.6 bulan) dan peningkatan kekuatan otot diperhatikan; sebagai hasil daripada terapi, adalah mungkin untuk mengurangkan dos glucocorticosteroids dan methotrexate. Menurut pemerhatian klinikal, rituximab berjaya digunakan pada pesakit dengan sindrom antisynthetase dan fibrosis pulmonari interstisial. Semasa rawatan dengan rituximab (375 mg/m2 ^, empat suntikan sebulan), peningkatan dalam kapasiti resapan paru-paru telah diperhatikan (4 bulan selepas permulaan rawatan), yang memungkinkan untuk mengurangkan dos glukokortikosteroid.

Vaskulitis sistemik

Pada masa ini, tiga kajian prospektif perintis (sejumlah 28 pesakit) dan empat pemerhatian retrospektif (35 pesakit) telah dijalankan, menunjukkan keberkesanan rituximab dalam vaskulitis sistemik yang dikaitkan dengan antibodi kepada sitoplasma neutrofil (ANCA). Keberkesanan rituximab adalah tinggi dan mencapai 90%. Pengampunan lengkap dicapai dalam 83% pesakit, yang dikekalkan jika tiada terapi atau dengan latar belakang mengambil dos kecil glukokortikosteroid. Eksaserbasi berkembang dalam 14 pesakit (selepas 9-21 bulan), berjaya dihentikan dengan pentadbiran berulang rituximab. Rawatan Rituximab dijalankan pada latar belakang terapi sitotoksik dan sebagai monoterapi (dalam kombinasi dengan dos kecil glucocorticosteroids). Perlu ditekankan bahawa had yang berpotensi untuk penggunaan rituximab sebagai monoterapi adalah perkembangan tindak balas klinikal lengkap 3 bulan selepas selesai rawatan, yang tidak boleh diterima untuk pesakit dengan perkembangan pesat kerosakan organ dalaman.

Sindrom Sjogren

Keputusan awal kajian mengenai penggunaan rituximab dalam manifestasi awal sindrom Sjogren primer dan sindrom Sjogren yang dikaitkan dengan limfoma MALT (tisu limfoid berkaitan mukosa) (sejumlah 37 pesakit) menunjukkan keberkesanan tinggi ubat terhadap manifestasi sistemik penyakit. Penurunan subjektif dalam gejala kekeringan dan peningkatan dalam fungsi kelenjar air liur juga diperhatikan. Data ini membolehkan kami merumuskan petunjuk untuk penggunaan rituximab dalam sindrom Sjogren. Ini termasuk arthritis, neuropati periferal, glomerulonephritis, vaskulitis cryoglobulinemic, skleritis refraktori, sitopenia teruk, limfoma sel B. Perlu diingatkan bahawa pada pesakit dengan sindrom Sjogren, kekerapan tindak balas infusi (yang dikaitkan dengan sintesis antibodi antichimeric) lebih tinggi daripada penyakit lain. Dalam sindrom Sjogren, rituximab lebih baik ditetapkan bukan sebagai monoterapi, tetapi dalam kombinasi dengan glucocorticosteroids dan ubat imunosupresif lain.

Oleh itu, rituximab adalah ubat yang berkesan dan agak selamat untuk rawatan arthritis rheumatoid dan penyakit reumatik autoimun yang teruk yang lain, pengenalannya ke dalam amalan klinikal boleh dianggap sebagai pencapaian utama dalam reumatologi pada awal abad ke-21. Pada masa ini, tempat rituximab dalam rawatan arthritis rheumatoid baru sahaja mula dikaji. Dalam masa terdekat, adalah perlu untuk mengoptimumkan taktik rawatan (untuk menentukan dos berkesan minimum, masa optimum untuk kursus berulang, kemungkinan terapi gabungan dengan DMARD dan agen biologi lain), untuk menentukan "peramal" keberkesanan dan ketahanan terhadap terapi (termasuk ketidakberkesanan sekunder), kemungkinan menggunakan rituximab dalam ubat rheumatoid arthritis awal dan sebagai ubat pertama rheumatoid arthritis. Tidak ada jawapan lengkap untuk soalan tentang risiko mengembangkan kesan sampingan (komplikasi berjangkit, neoplasma malignan, dll.) Dengan latar belakang penipisan jangka panjang kumpulan sel B, tentang strategi vaksinasi yang optimum, tentang penggunaan selamat rituximab dalam kombinasi dengan agen biologi lain, tentang kemungkinan menggunakan rituximab pada wanita semasa mengandung dan neoplasma laktasi.