Antihipoksidan

Antihypoxants - ubat-ubatan yang boleh menghalang, mengurangkan atau menghapuskan manifestasi hipoksia kerana penyelenggaraan metabolisme tenaga dalam rejim yang mencukupi untuk memelihara struktur dan fungsi fungsian sel, walaupun pada tahap minimum yang dibenarkan.

Salah satu proses patologi sejagat di peringkat sel untuk semua keadaan kritikal adalah sindrom hipoksik. Dari segi klinikal "tulen" hipoksia jarang berlaku, yang paling sering merumitkan perjalanan penyakit yang mendasari (kejutan, kehilangan darah besar-besaran, kegagalan pernafasan pelbagai alam, kegagalan jantung, koma, kolaptoidnye balas, hipoksia janin semasa mengandung, bersalin, anemia, campur tangan pembedahan dan lain).

Istilah "hipoksia" merujuk kepada keadaan di mana pengambilan atau penggunaan O2 dalam sel tidak mencukupi untuk mengekalkan pengeluaran tenaga optimum.

Defisit tenaga, bentuk yang mendasari sebarang hipoksia, membawa kepada kualitatif jenis yang sama perubahan metabolik dan struktur dalam pelbagai organ dan tisu. Perubahan tidak dapat dipulihkan dan kematian sel dalam hipoksia kerana melanggar banyak laluan metabolik dalam sitoplasma dan mitokondria, kejadian asidosis oleh pengaktifan percuma kerosakan pengoksidaan radikal membran biologi, yang mempengaruhi kedua-dua bilayer lipid dan protein membran, termasuk enzim. Pengeluaran tenaga itu tidak mencukupi dalam mitokondria bawah hipoksia menyebabkan pembangunan pelbagai perubahan buruk yang seterusnya mengganggu fungsi mitokondria dan hasil dalam defisit tenaga yang lebih besar, yang akhirnya boleh menyebabkan kerosakan yang tidak dapat dipulihkan dan kematian sel.

Pelanggaran terhadap homeostasis tenaga sel sebagai pautan utama dalam pembentukan sindrom hipoksik meletakkan tugas farmakologi untuk mengembangkan cara-cara yang menormalkan metabolisme tenaga.

[1], [2], [3], [4]

Apakah antihypoxants?

Antihoxox pertama yang sangat berkesan dicipta pada tahun 60-an. Ubat pertama jenis ini adalah gutimine (guanylthiourea). Dalam pengubahsuaian molekul guatimine, pentingnya kehadiran sulfur dalam komposisinya ditunjukkan, kerana penggantiannya dengan O2 atau selenium sepenuhnya menghapuskan kesan perlindungan guatimine semasa hipoksia. Oleh itu, pencarian selanjutnya mengikuti jalan mewujudkan sebatian yang mengandungi sulfur dan membawa kepada sintesis antipipoksida antihypoxant yang lebih aktif (3,5-diamino-1,2,4-thiadiazole).

Amtizol tujuan dalam pertama 15 - 20 minit selepas kehilangan darah besar-besaran menyebabkan eksperimen untuk mengurangkan magnitud hutang oksigen dan integrasi cukup berkesan mekanisme pampasan perlindungan yang menyumbang kepada toleransi yang lebih baik terhadap pengurangan kritikal latar belakang kehilangan darah dalam beredar isipadu darah.

Penggunaan amtisol dalam keadaan klinikal memungkinkan membuat kesimpulan yang sama tentang kepentingan pentadbiran awal untuk meningkatkan keberkesanan terapi transfusi sekiranya kehilangan darah besar dan pencegahan gangguan teruk dalam organ-organ penting. Dalam pesakit ini, selepas pemberian amtisol, aktiviti motor meningkat lebih awal, dyspnea dan takikardia menurun, dan aliran darah kembali normal. Perlu diperhatikan bahawa tiada seorang pun pesakit yang mengalami komplikasi purulen selepas campur tangan pembedahan. Ini adalah kerana kemampuan amtisol untuk menghadkan pembentukan imunosupresi pograumatik dan mengurangkan risiko komplikasi berjangkit kecederaan mekanikal yang teruk.

Sebab Amtizol dan guthimine menyatakan kesan perlindungan hipoksia yang disedut. Amtizol mengurangkan bekalan oksigen tisu dan kerana ini ia meningkatkan keadaan pesakit yang beroperasi, meningkatkan aktiviti motor mereka pada tempoh awal tempoh operasi.

Gutimin mempunyai kesan nefroprotektif yang jelas dalam iskemia buah pinggang dalam eksperimen dan klinik.

Oleh itu, bahan percubaan dan klinikal akan memberikan asas bagi kesimpulan umum.

1. Dadah amtizol gutimine itu dan mempunyai kesan perlindungan sebenar dalam keadaan kekurangan oksigen asal yang berbeza yang menjadi asas untuk kejayaan rawatan lain, keberkesanan yang terhadap antihypoxants permohonan kenaikan yang sering penting untuk menyelamatkan nyawa pesakit dalam keadaan kecemasan.
2. Antihypoxants bertindak pada selular, dan bukan pada tahap sistemik. Ini dinyatakan dalam keupayaan untuk mengekalkan fungsi dan struktur pelbagai organ di bawah keadaan hipoksia serantau, yang hanya mempengaruhi organ-organ individu.
3. Penggunaan antihypoxants klinikal memerlukan kajian berhati-hati tentang mekanisme tindakan perlindungan mereka dengan tujuan untuk menjelaskan dan memperluas indikasi untuk digunakan, pengembangan ubat baru yang lebih aktif dan kemungkinan kombinasi.

Mekanisme tindakan guatimine dan amtisol adalah kompleks dan tidak difahami sepenuhnya. Dalam pelaksanaan kesan antihipoksik ubat-ubatan ini, beberapa isu penting:

1. Kurangkan permintaan oksigen badan (organ), yang berasaskan, pada penggunaan oksigen yang ekonomik. Ini mungkin disebabkan oleh penindasan spesies pengoksidaan bukan fosforilasi; khususnya, telah ditubuhkan bahawa gutimine dan amtisol dapat menekan proses pengoksidaan mikrosom dalam hati. Ubat antihipoksik ini juga menghalang tindak balas pengoksidaan radikal bebas dalam pelbagai organ dan tisu. O2 juga boleh diekstrak hasil daripada pengurangan jumlah kawalan pernafasan dalam semua sel.
2. Penyelenggaraan glikolisis di bawah keadaan batasan diri yang cepat semasa hipoksia akibat pengumpulan lebihan laktat, perkembangan asidosis dan kekurangan rizab NAD.
3. Penyelenggaraan struktur dan fungsi mitokondria semasa hipoksia.
4. Perlindungan membran biologi.

Semua antihypoxants sedikit sebanyak menjejaskan proses pengoksidaan radikal bebas dan sistem antioksidan endogen. Kesan ini adalah kesan antioksidan langsung atau tidak langsung. Tindakan tidak langsung adalah wujud dalam semua antihypoxants, yang langsung mungkin tidak hadir. Tidak langsung kesan antioksidan menengah mengikuti dari tindakan antigipoksantov utama - mengekalkan sel-sel yang berpotensi tenaga cukup tinggi pada kekurangan O2, yang seterusnya menghalang perubahan metabolik buruk yang akhirnya membawa kepada pengaktifan percuma perencatan pengoksidaan radikal dan sistem antioksidan. Amtizol mempunyai kedua-dua kesan antioksidan tidak langsung dan langsung, dalam guatimina, tindakan langsung jauh lebih lemah.

Sumbangan tertentu terhadap kesan antioksidan juga disumbangkan oleh keupayaan gutimine dan amtizol untuk menghalang lipolisis dan dengan itu mengurangkan jumlah asid lemak bebas yang boleh menjalani pengoksidaan peroksida.

Kesan antioksidan total antihypoxants ini ditunjukkan oleh pengurangan dalam pengumpulan dalam tisu hidroperoksida lipid, konjugat diena, dialdehid malonik; Juga, penurunan kandungan glutathione yang dikurangkan dan aktiviti-aktiviti superoxide dismutase dan catalase dihalang.

Oleh itu, hasil kajian eksperimen dan klinikal menunjukkan bahawa perkembangan antihypoxants adalah menjanjikan. Pada masa ini, satu bentuk ubat baru amtisol telah diwujudkan dalam bentuk dadah lyophilized dalam botol. Walaupun di seluruh dunia hanya satu ubat yang digunakan dalam amalan perubatan diketahui, dengan kesan antihipoksik. Sebagai contoh, penyediaan trimetazidine (preduktal «Servier» syarikat) digambarkan sebagai antihypoxant tunggal secara stabil mempamerkan sifat pelindung untuk semua bentuk penyakit jantung iskemia, yang setanding atau lebih baik daripada aktiviti yang paling berkesan cara antiginalnye diketahui peringkat pertama (nitrat, ß-blockers dan antagonis kalsium) .

Satu lagi antihypoxant yang dikenali ialah pembawa semulajadi elektron dalam cytochrome rantaian pernafasan c. Cytochrome c eksogen dapat berinteraksi dengan mitokondria cytochrome-c-deficient dan merangsang aktiviti fungsinya. Keupayaan cytochrome c untuk menembusi membran biologi yang rosak dan merangsang proses pengeluaran tenaga dalam sel adalah fakta yang kukuh.

Adalah penting untuk diperhatikan bahawa di bawah keadaan fisiologi biasa, membran biologi kurang telap untuk cytochrome eksogen.

Dalam amalan perubatan, satu lagi komponen semulajadi rantaian mitokondria pernafasan, ubiquinone (ubinon), sedang digunakan.

Dalam amalan, olifena antihypoxant juga diperkenalkan, iaitu polyquinone sintetik. Olipena berkesan dalam keadaan patologi dengan sindrom hipoksik, tetapi kajian komparatif olipen dan amtizole telah menunjukkan aktiviti terapeutik yang hebat dan keselamatan amtisol. Mencipta mexidol antihypoxant, yang merupakan emoxipine antioksidan yang suksinat.

Kegiatan antihypoxic yang dinyatakan mempunyai wakil individu sekumpulan yang disebut sebatian menghasilkan tenaga, khususnya creatine fosfat, yang menyediakan resynthesis anaerobik ATP semasa hipoksia. Persiapan creatine (Neoton) dalam dos yang tinggi (10-15 g setiap 1 infusi) membuktikan berguna dalam infarksi miokardium, aritmia jantung kritikal, strok iskemia.

ATP dan sebatian phosphorylated lain (fruktosa-1, 6-difosfat, glukosa-1 -phosphate) mempamerkan aktiviti antihypoxic rendah kerana dephosphorylation hampir lengkap dalam darah dan tambahan kepada sel-sel dalam bentuk penuh semangat diskaun.

Aktiviti antihipoksik, tentu saja, menyumbang kepada kesan terapeutik pyracetam (nootropil), digunakan sebagai cara terapi metabolik, praktikalnya tidak beracun.

Bilangan antihoxox baru yang ditawarkan untuk kajian meningkat dengan pesat. N. Yu Semigolovsky (1998) menjalankan kajian komparatif tentang keberkesanan 12 antihypoxants pengeluaran domestik dan asing dalam kombinasi dengan terapi intensif infark miokardium.

Kesan antihipoksik ubat

Proses tisu yang memakan oksigen dianggap sebagai sasaran untuk tindakan antihypoxants. Penulis menunjukkan bahawa kaedah moden pencegahan dan rawatan kedua-dua hipoksia rendah dan menengah berdasarkan antihypoxants penggunaan merangsang pengangkutan oksigen ke tisu dan membayar pampasan kepada perubahan metabolik negatif yang terhasil daripada kekurangan oksigen dadah. Perspektif adalah pendekatan berdasarkan penggunaan ubat-ubatan farmakologi yang dapat mengubah intensitas metabolisme oksidatif, yang membuka kemungkinan pengendalian proses penggunaan oksigen oleh tisu. Antihypoxants - benzopomin dan azamopin tidak memberi kesan menindas pada sistem fosforilasi mitokondria. Kehadiran kesan penghalang bahan-bahan uji pada proses LPO dalam pelbagai sifat membolehkan seseorang untuk mengambil kesan sebatian kumpulan ini pada pautan umum dalam rantai pembentukan radikal. Kemungkinan fakta bahawa kesan antioksidan berkaitan dengan reaksi langsung bahan ujian dengan radikal bebas tidak dikecualikan. Dalam konsep perlindungan farmakologi membran dalam hipoksia dan iskemia, perencatan proses LPO pasti akan memainkan peranan positif. Pertama sekali, memelihara rizab antioksidan dalam sel menghalang perpecahan struktur membran. Akibat daripada ini adalah untuk memastikan aktiviti fungsi radas mitokondria, yang merupakan salah satu syarat yang paling penting untuk mengekalkan daya maju sel-sel dan tisu dalam yang keras, kesan deenergiziruyuschih. Menjimatkan organisasi membran akan mewujudkan keadaan yang baik untuk penyebaran aliran oksigen ke arah cecair celahan - sitoplasma sel-sel - Mitokondrion, adalah penting untuk mengekalkan kepekatan optimum O2 di zon interaksi dengan tsigohromom. Penggunaan ejen antihipoksik benzomopin dan guatimine meningkatkan kadar survival haiwan selepas kematian klinikal sebanyak 50% dan 30%. Ubat-ubatan ini memberikan hemodinamik yang lebih stabil dalam tempoh postresuskitasi, menyumbang kepada penurunan asid laktik dalam darah. Gutimin mempunyai kesan positif terhadap garis dasar dan dinamik parameter yang dipelajari dalam tempoh pemulihan, tetapi kurang ketara daripada dalam benzomopin. Keputusan menunjukkan bahawa gutimine benzomopin dan memberikan kesan perlindungan pencegahan mati akibat kehilangan darah dan menyumbang kepada survival haiwan selepas 8 minit kematian klinikal. Ketika mengkaji aktiviti teratogenik dan embriotoksik daripada antihypoxant sintetik - benzomopina - dos 208,9 mg / kg berat badan dengan 1 hingga 17 hari kehamilan sebahagiannya maut bagi wanita hamil. Kelewatan dalam perkembangan embrio ini jelas dikaitkan dengan kesan toksik umum pada ibu yang tinggi dos antihypoxant. Oleh itu, apabila diberikan benzomopin ke dalam tikus hamil pada dos 209.0 mg / kg, dari 1 hingga ke-17 atau ke-7 hingga 15 hari ke kehamilan membawa kepada tindakan teratogenik, tetapi mempunyai potensi embriotoksik kesan lemah .

Kesan antihipoksik agonis reseptor benzodiazepine ditunjukkan dalam kerja-kerja. Penggunaan kronik seterusnya benzodiazepin mengesahkan keberkesanannya yang tinggi sebagai agen antihipoksik, walaupun mekanisme kesan ini tidak jelas. Dalam eksperimen, kehadiran di otak dan di beberapa organ periferi reseptor untuk benzodiazepin eksogen ditunjukkan. Dalam eksperimen ke atas tikus diazepam jelas memisahkan gangguan irama pembangunan masa pernafasan, sawan dan rupa hipoksia meningkatkan jangka hayat haiwan (dalam dos 3, 5, 10 mg / kg - jangka hayat dalam kumpulan kajian ini adalah masing-masing - 32 ± 4.2, 58 ± 7 , 1 dan 65 ± 8.2 min, dalam kawalan 20 ± 1.2 min). Adalah dipercayai bahawa kesan anti-hipoksia berkaitan dengan sistem reseptor benzodiazepine benzodiazepine tidak bergantung kepada kawalan GABA-ergic, sekurang-kurangnya jenis reseptor GABA.

Dalam beberapa karya yang terbaru meyakinkan tinggi antihypoxants kecekapan dalam rawatan luka-luka otak hipoksia-iskemia dalam beberapa komplikasi kehamilan (preeclampsia teruk, kekurangan fetoplacental, dll), Serta dalam amalan neurologi.

Pengawal selia dengan kesan antihapoksik yang jelas termasuk bahan-bahan seperti: 

• inhibitor fosfolipases (mecaprin, klorokin, batamethasone, ATP, indomethacin);
• inhibitor cyclooxygenases (menukarkan asid arakidonik ke dalam intermediet) - ketoprofen;
• perencat sintesis thromboxane - imidazole;
• pengaktif prostaglandin sintesis PC12-cinnarizine.

Pembetulan gangguan hipoksia harus menyeluruh, yang melibatkan antigipoksangov, yang mempunyai kesan ke atas pelbagai pautan proses patologi, terutama pada peringkat awal pemfosforilan oksidatif, sebahagian besarnya mengalami defisit sebanyak substrat tinggi seperti ATP.

Ia mengekalkan kepekatan ATP pada tahap neuron dalam keadaan hipoksia yang menjadi sangat penting.

Proses yang menyertai ATP boleh dibahagikan kepada tiga peringkat berturut-turut:

1. depolarization membran, disertai dengan pengaktifan Na, K-ATPase dan peningkatan tempatan dalam kandungan ATP;
2. rembesan perantara, di mana pengaktifan ATPase dan peningkatan perbelanjaan ATP diperhatikan;
3. perbelanjaan ATP yang kompensasi termasuk sistem resynthesisnya, yang diperlukan untuk repolarization membran, penyingkiran Ca dari terminal neuron, dan proses pemulihan dalam sinapsinya.

Oleh itu, kandungan yang mencukupi ATP dalam struktur neuron bukan sahaja menyediakan aliran yang mencukupi bagi semua peringkat pemfosforilan oksidatif, membolehkan imbangan tenaga sel-sel dan berfungsi dengan reseptor, akhirnya membolehkan anda menyimpan aktiviti neuro-trofik integratif otak, yang merupakan keutamaan yang tinggi untuk mana-mana kritikal negeri.

Di mana-mana keadaan kritikal, kesan hipoksia, iskemia, gangguan peredaran mikro dan endotoxemia menjejaskan semua aspek sokongan kehidupan organisma. Apa-apa fungsi fisiologi organisme atau proses patologi adalah hasil daripada proses integratif, yang mana pentingnya adalah peraturan saraf. Mengekalkan homeostasis oleh pusat-pusat kortikal dan autonomi yang lebih tinggi berpunca pembentukan reticular, khusus thalamic dan nukleus nonspecific hipotalamus, neurohypophysis.

Struktur neuron ini mengawal aktiviti asas "blok kerja" badan, seperti sistem pernafasan, peredaran darah, pencernaan, dan lain-lain, melalui radas reseptor-sinaptik.

Untuk proses homeostatik dari sisi sistem saraf pusat, penyelenggaraan fungsi yang sangat penting dalam keadaan patologi, diselaraskan tindak balas penyesuaian.

Peranan adaptif-tropik sistem saraf ditunjukkan dalam kes ini dengan perubahan dalam aktiviti neuron, proses neurokimia, peralihan metabolik. Sistem saraf simpatik dalam keadaan patologi mengubah kesediaan fungsi organ dan tisu.

Dalam tisu saraf itu sendiri, dalam keadaan patologi, proses boleh berlaku sehingga tahap tertentu menyerupai perubahan adaptasi-tropis di pinggir. Mereka direalisasikan melalui sistem monominergik otak, yang berasal dari sel-sel batang otak.

Dalam banyak cara, ia berfungsi dengan fungsi pusat autonomi yang menentukan proses proses patologi di negara-negara kritikal dalam tempoh selepas tamat. Mengekalkan metabolisme serebrum yang mencukupi membolehkan memelihara kesan adaptif-trofi sistem saraf dan mencegah perkembangan dan perkembangan sindrom kegagalan organ banyak.

[5], [6], [7]

Aktovegin dan institut

Sehubungan dengan perkara di atas berturut-turut antihypoxants aktif mempengaruhi kandungan nukleotida kitaran dalam sel, oleh itu, metabolisme serebrum, aktiviti integratif sistem saraf, adalah ubat berbilang "Aktovegin" dan "Instenon".

Kemungkinan pembetulan farmakologi hipoksia dengan Actovegin telah lama dikaji, tetapi untuk beberapa sebab penggunaannya sebagai antihypoxant langsung dalam terapi terminal dan keadaan kritikal jelas tidak mencukupi.

Gemoderivat Actovegin-deproteinized dari serum anak lembu muda-mengandungi kompleks oligopeptida rendah molekul dan derivatif asid amino.

Aktovegin merangsang metabolisme tenaga dan proses fungsi anabolisme pada tahap sel tanpa mengira keadaan badan, terutamanya dalam keadaan hipoksia dan iskemia disebabkan oleh pengumpulan peningkatan glukosa dan oksigen. Meningkatkan pengangkutan glukosa dan oksigen ke dalam sel dan meningkatkan penggunaan intraselular mempercepat metabolisme ATP. Bagi permohonan aktovegina paling ciri hipoksia anaerobik pengoksidaan laluan yang membawa kepada pembentukan satu daripada hanya dua molekul ATP, digantikan dengan aerobik yang, semasa yang membentuk 36 molekul ATP. Oleh itu, penggunaan actovegin membolehkan peningkatan 18 kali ganda dalam kecekapan fosforilasi oksidatif dan peningkatan hasil ATP, memastikan kandungannya yang mencukupi.

Semua mekanisme tindakan antihipoksik substrat fosforilasi oksidatif, dan pertama sekali ATP, direalisasikan dalam syarat-syarat penggunaan Actovegin, terutama dalam dos yang besar.

Menggunakan aktovegina dos yang besar (sehingga 4 g bahan kering sehari secara intravena) membolehkan untuk mencapai peningkatan pesakit, mengurangkan tempoh pengudaraan mekanikal, pengurangan dalam kejadian sindrom kegagalan organ berganda selepas mengalami keadaan kritikal, mengurangkan kematian, mengurangkan tempoh penginapan di unit rawatan rapi.

Di bawah keadaan hipoksia dan iskemia, terutama serebrum, sangat cekap dan penggunaan gabungan aktovegina instenona (berbilang pengaktif neyrometabolizma) mempunyai ciri-ciri perangsang limbic-reticular kompleks kerana pengaktifan pengoksidaan anaerobik dan kitaran pentosa. Rangsangan pengoksidaan anaerobik akan memberikan substrat tenaga untuk sintesis dan metabolisme neurotransmitter dan memulihkan penghantaran sinaptik, kemurungan adalah mekanisme pathogenetic utama gangguan kesedaran dan defisit neurologi semasa hipoksia dan iskemia.

Dengan penggunaan gabungan actovegin dan instenon, adalah mungkin untuk mencapai dan mengaktifkan kesedaran pesakit yang menjalani hipoksia teruk akut, yang menunjukkan pemeliharaan mekanisme integratif dan regulatori-tropik sistem saraf pusat.

Ini juga dibuktikan dengan penurunan dalam kejadian gangguan serebrum dan sindrom kegagalan organ pelbagai dalam terapi antihipoksik yang kompleks.

Probucol

Probucol kini merupakan salah satu antihipoksia domestik yang murah dan murah, yang menyebabkan sederhana, dan dalam sesetengah kes, pengurangan kandungan kolesterol (CS) dalam serum yang ketara. Mengurangkan tahap lipoprotein kepadatan tinggi (HDL) probucol adalah disebabkan oleh pengangkutan kolesterol terbalik. Perubahan dalam pengangkutan terbalik dalam rawatan dengan probucol dinilai terutamanya oleh aktiviti pemindahan ester kolesterol (PECC) dari HDL kepada lipoprotein ketumpatan yang sangat rendah dan rendah (VLDL dan L PN, masing-masing). Terdapat juga faktor lain - apoprotin E. Telah ditunjukkan bahawa apabila probucol digunakan selama 3 bulan, tahap kolesterol berkurang sebanyak 14.3%, dan selepas 6 bulan - sebanyak 19.7%. Pada pendapat MG Gribogorova et al. (1998), apabila probucol digunakan, keberkesanan tindakan penurunan lipid bergantung terutamanya pada ciri-ciri metabolisme lipoprotein dalam pesakit, dan tidak ditentukan oleh kepekatan probucol dalam darah; peningkatan dos probucol dalam kebanyakan kes tidak menyumbang kepada penurunan selanjutnya dalam kolesterol. Ciri-ciri antioksidan yang dinyatakan di probucol telah diturunkan, sementara kestabilan membran eritrosit (penurunan LPO) meningkat, dan kesan menurunkan lipid sederhana, yang secara beransur-ansur hilang selepas rawatan, juga didedahkan. Apabila probucol digunakan, dalam sesetengah pesakit, penurunan selera makan, kembung dicatat.

Menjanjikan adalah penggunaan koenzim antioksidan Q10, yang mempengaruhi pengoksidaan lipoprotein dalam plasma darah dan rintangan anti-peroksida plasma pada pesakit dengan penyakit jantung koronari. Sejumlah kajian moden telah menunjukkan bahawa mengambil dos besar vitamin E dan C membawa kepada peningkatan prestasi klinikal, pengurangan risiko penyakit arteri koronari dan kadar kematian akibat penyakit ini.

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa kajian dinamik LPO dan AOS semasa rawatan dengan pelbagai CHD dadah antianginal menunjukkan bahawa hasil rawatan adalah berkadar terus dengan tahap LPO: semakin tinggi kandungan produk LPO dan di bawah AOS aktif, kurang kesan terapi. Walau bagaimanapun, antioksidan belum digunakan secara meluas dalam terapi harian dan pencegahan sejumlah penyakit. 

Melatonin

Adalah penting untuk diperhatikan bahawa sifat antioksidan melatonin tidak dimediasi melalui reseptornya. Dalam kajian eksperimen menggunakan kaedah menentukan kehadiran dalam medium yang dikaji salah satu radikal bebas aktif OH telah mendedahkan bahawa melatonin mempunyai aktiviti yang lebih ketara dari segi OH inactivation daripada AD intrasel yang kuat itu, kerana glutathione dan mannitol. Juga dalam keadaan in vitro ia telah menunjukkan bahawa melatonin mempunyai aktiviti antioksidan yang lebih kukuh berbanding ROO radikal peroksil, daripada antioksidan yang terkenal - vitamin E. Selain itu, peranan prioriti melatonin sebagai pelindung DNA ditunjukkan dalam Starak (1996), dan dikenal pasti fenomena, menunjukkan peranan dominan melatonin (dalaman) dalam mekanisme perlindungan AO.

Peranan melatonin dalam melindungi makromolekul daripada tekanan oksidatif tidak terhad kepada DNA nuklear sahaja. Kesan pelindung protein melatonin adalah sebanding dengan glutation (salah satu antioksidan endogen yang paling kuat).

Akibatnya, melatonin mempunyai sifat perlindungan untuk kerosakan radikal bebas terhadap protein. Sudah tentu, kajian mengenai peranan melatonin dalam gangguan LPO adalah sangat menarik. Sehingga baru-baru ini, salah satu daripada lipid AO yang paling berkuasa dianggap sebagai vitamin E (a-tokoferol). Dalam eksperimen in vitro dan in vivo dengan membandingkan keberkesanan vitamin E dan melatonin telah menunjukkan bahawa melatonin adalah 2 kali lebih aktif dari segi inactivation ROO radikal daripada vitamin E. Seperti kecekapan tinggi AO melatonin tidak dapat dijelaskan hanya dengan keupayaan melatonin untuk mengganggu proses pengoksidaan lipid oleh inactivation of ROO, tetapi juga termasuk inaktivasi radikal OH, yang merupakan salah satu inisiator dari proses LPO. Selain aktiviti AO tinggi melatonin di dalam vitro eksperimen, didapati bahawa metabolit 6-gidroksimelatonin yang terbentuk semasa metabolisme melatonin dalam hati menghasilkan ketara kesan yang lebih ketara pada peroksidaan lipid. Oleh itu, dalam badan, mekanisme perlindungan terhadap kerosakan radikal bebas termasuk bukan sahaja kesan melatonin, tetapi juga sekurang-kurangnya satu metabolitnya.

Untuk amalan obstetrik, juga penting untuk menyatakan bahawa salah satu faktor yang membawa kepada kesan toksik bakteria pada tubuh manusia adalah rangsangan proses LPO oleh lipopolysaccharides bakteria.

Dalam eksperimen haiwan, keberkesanan melatonin yang tinggi ditunjukkan dengan perlindungan terhadap tekanan oksidatif yang disebabkan oleh lipopolysakarida bakteria.

Penulis kajian menekankan bahawa kesan AO melatonin tidak terhad kepada satu jenis sel atau tisu, tetapi bersifat organisma.

Sebagai tambahan kepada hakikat bahawa melatonin sendiri mempunyai sifat AO, ia dapat merangsang glutathione peroksidase yang terlibat dalam penukaran glutation yang dikurangkan ke bentuk teroksidasinya. Semasa reaksi ini, molekul H2O2, aktif dari segi menghasilkan radikal OH yang sangat toksik, berubah menjadi molekul air, dan ion oksigen menyertai glutation untuk membentuk glutation yang teroksida. Ia juga menunjukkan bahawa melatonin dapat mengaktifkan enzim (nitrikoksidsintetazu), yang mengaktifkan proses pengeluaran oksida nitrat.

Kesan melatonin di atas menjadikannya salah satu antioksidan endogen yang paling kuat.

Kesan antihipoksik ubat anti-radang bukan steroid

Dalam karya Nikolov et al. (1983) mengkaji kesan indomethacin, asid acetylsalicylic, ibuprofen, dan lain-lain pada masa hidup haiwan di bawah hipoksia anoksik dan hypobaric dalam eksperimen pada tikus. Indomethacin digunakan pada dos 1-10 mg / kg berat badan ke dalam, dan antihypoxants yang tinggal di dalam dos adalah 25 hingga 200 mg / kg. Telah ditubuhkan bahawa indomethacin meningkatkan masa kelangsungan hidup dari 9 hingga 120%, asid acetylsalicylic dari 3 hingga 98% dan ibuprofen dari 3 hingga 163%. Bahan yang dikaji adalah yang paling berkesan dalam hipoksia hipobik. Penulis menganggap pencarian antihypoxants di kalangan perencat cyclooxygenase menjanjikan. Ketika mengkaji tindakan antihypoxic daripada indomethacin dan voltaren ibuprofen Bersznyakova AI dan W. M. Kuznetsov (1988) mendapati bahawa bahan-bahan ini dalam dos yang masing-masing 5 mg / kg; 25 mg / kg dan 62 mg / kg mempunyai sifat antihipoksia tanpa mengira jenis kebuluran oksigen. Mekanisme tindakan antihypoxic daripada indomethacin dan voltaren yang berkaitan dengan penyampaian oksigen lebih baik kepada tisu dalam keadaan kekurangan, tiada produk pelaksanaan asidosis metabolik, mengurangkan kandungan asid laktik meningkat sintesis hemoglobin. Voltaren, sebagai tambahan, dapat meningkatkan bilangan sel darah merah.

Kesan perlindungan dan memulihkan antihypoxants dalam perencatan pasca-hipoksik pelepasan dopamin juga ditunjukkan. Eksperimen menunjukkan bahawa antihypoxants menyumbang untuk meningkatkan daya ingatan, dan aplikasi dalam gutimine memudahkan terapi pernafasan kompleks dan mempercepatkan pemulihan fungsi selepas negeri terminal tahap sederhana.

[8], [9], [10]

Ciri-ciri antihipoksik endorfin, enkephalin dan analog mereka

Telah ditunjukkan bahawa antagonis opioid tertentu dan opioid naloxone memendekkan jangka hayat haiwan di bawah keadaan hipoksia hipoksia. Ia telah dicadangkan bahawa bahan-bahan morfin seperti endogen (khususnya, enkephalins dan endorfin) boleh memainkan peranan pelindung hipoksia osgroy menyedari kesan antihypoxic melalui reseptor opioid. Dalam eksperimen pada tikus jantan, ditunjukkan bahawa leyenxphalin dan endorphin adalah antihypoxants endogen. Cara yang paling mungkin untuk melindungi tubuh dari peptida hipoksia dan opioid akut dan morfin adalah berkaitan dengan kemampuan mereka untuk mengurangkan permintaan oksigen tisu. Di samping itu, komponen anti-tekanan dalam spektrum aktiviti farmakologi opioid endogen dan eksogen mempunyai nilai yang pasti. Oleh itu, pengerakan peptida opioid endogen untuk rangsangan hipoksik yang kuat adalah berguna secara biologi dan perlindungan. Antagonis analgesik narkotik (naloxone, nalorphine, dll) Blok reseptor opioid dan dengan itu menghalang kesan perlindungan opioid dalaman dan luaran untuk hipoksia hipoksia akut.

Ia menunjukkan bahawa dos tinggi asid askorbik (500 mg / kg) dapat mengurangkan kesan pengumpulan tembaga berlebihan dalam hipotalamus, kandungan katekolamin.

Kesan antihipoksik catecholamines, adenosin dan analog mereka

Ia secara umumnya diiktiraf bahawa peraturan yang mencukupi metabolisme tenaga menentukan rintangan badan yang menyeronokkan dan menarik kepada syarat-syarat yang melampau, dan disasarkan kesan farmakologi pada bahagian-bahagian utama proses penyesuaian semula jadi menjanjikan untuk pembangunan berkesan bahan-pelindung. Diperhatikan dalam rangsangan tindak balas tekanan metabolisme oksidatif (kesan kalori-gen), yang merupakan petunjuk penting dalam keamatan penggunaan oksigen badan terutamanya berkaitan dengan pengaktifan sistem simpatetik-adrenal dan mobilisasi catecholamines. Nilai penyesuaian penting adenosin ditunjukkan, yang bertindak sebagai neuromodulator dan "metabolit tindak balas" sel. Seperti yang ditunjukkan dalam karya IA Ol'khovskii (1989), pelbagai adrenoagonists, adenosine dan analognya, menyebabkan pengurangan dos yang bergantung kepada penggunaan oksigen oleh badan. Kesan anticalorigenic clonidine (clonidine) dan adenosin meningkatkan daya tahan tubuh terhadap hipoksia, hemik, hypercapnic dan bentuk sitotoksik hipoksia akut; ubat clonidine meningkatkan rintangan pesakit kepada tekanan operasi. Keberkesanan antihipoksik sebatian disebabkan oleh mekanisme yang relatif bebas: tindakan metabolik dan hipotermik. Kesan ini ditiru oleh (reseptor a2-adrenergik dan reseptor A-adenosin). Penstimulator reseptor ini berbeza daripada guthimine oleh nilai dos berkesan yang lebih rendah dan indeks perlindungan yang lebih tinggi.

Pengurangan permintaan oksigen dan perkembangan hipotermia menunjukkan peningkatan kemungkinan rintangan haiwan terhadap hipoksia akut. Kesan antihipoksik clonidide (clonidine) membenarkan pengarang untuk mencadangkan penggunaan sebatian ini semasa campur tangan pembedahan. Dalam pesakit yang menerima klonidin, parameter hemodinamik utama lebih stabil, parameter peredaran mikro meningkat dengan ketara.

Oleh itu, bahan yang mampu merangsang (a2-adrenoceptors dan A reseptor apabila diberikan parenterally, meningkatkan daya tahan terhadap hipoksia akut pelbagai asal, serta keadaan ekstrem yang lain, termasuk pembangunan keadaan hipoksia. Mungkin mengurangkan metabolisme oksidatif analog dipengaruhi daripada riulyatornyh dalaman bahan boleh mencerminkan pembiakan tindak balas penyesuaian hipobiotik semulajadi tubuh, berguna dalam keadaan tindakan berlebihan faktor merosakkan.

Oleh itu, meningkatkan toleransi organisma hipoksia akut dipengaruhi a2-adrenoceptors dan A reseptor pautan utama perubahan metabolik, menyebabkan economization penggunaan oksigen dan mengurangkan pengeluaran haba. Ini disertai dengan perkembangan hipotermia, keadaan berpotensi untuk mengurangkan permintaan oksigen. Mungkin pergeseran metabolik yang berguna dalam keadaan hipoksik dikaitkan dengan perubahan yang disebabkan oleh reseptor di dalam rangkaian tisu cAMP dan susunan semula pengawalseliaan proses oksidatif berikutnya. Keistimewaan reseptor efek perlindungan membolehkan penulis menggunakan pendekatan reseptor baru untuk mencari bahan pelindung berdasarkan pemeriksaan agonis reseptor a2-adrenergik dan Reseptor.

Selaras dengan genesis gangguan dalam bioenergetik untuk meningkatkan metabolisme dan, akibatnya, meningkatkan daya tahan tubuh terhadap hipoksia, ia digunakan: 

• Pengoptimuman tindak balas penyesuaian pelindung badan (ini dicapai, sebagai contoh, disebabkan oleh agen jantung dan vasoaktif sekiranya berlaku kejutan dan tahap sederhana yang jarang berlaku pada atmosfera);
• pengurangan oksigen dan penggunaan tenaga permintaan organisma (digunakan dalam kebanyakan kes ejen-ejen ini - anestetik umum, neuroleptics, penenang pusat, - meningkat hanya rintangan pasif, mengurangkan kecekapan organisma). Rintangan aktif hipoksia mungkin hanya dalam penggubalan kes antihypoxant menyediakan economization proses oksidatif dalam tisu dengan peningkatan serentak dalam pemfosforilan conjugation oksidatif dan pengeluaran tenaga semasa glikolisis, seterusnya mengelakkan pengoksidaan bukan phosphorylating;
• penambahbaikan metabolisme metabolisme antara (tenaga). Ia boleh dicapai, sebagai contoh, dengan mengaktifkan glycoeogenesis dalam hati dan buah pinggang. Oleh itu ia disokong menyediakan tisu utama dan substrat yang paling berfaedah hipoksia energeticheskym-glukosa dikurangkan jumlah lactate, pyruvate dan produk metabolik lain, menyebabkan asidosis dan ketoksikan, mengurangkan glikolisis autoinhibition;
• kestabilan struktur dan sifat-sifat membran sel dan organel subcellular (mitokondria mengekalkan keupayaan untuk mengitar semula dan menjalankan pemfosforilan oksigen oksidatif, fenomena penceraian lebih rendah dan untuk memulihkan pernafasan kawalan).

Menstabilkan membran menyokong keupayaan sel-sel untuk menggunakan tenaga macroergs - faktor yang paling penting dalam memelihara pengangkutan aktif elektron (/ Na ATP-ase K) membran dan pengecutan protein otot (ATP-ase myosin, actomyosin pemeliharaan peralihan conformational). Mekanisme ini lebih kurang dilaksanakan dalam tindakan perlindungan antihypoxants.

Menurut kajian gutimine dipengaruhi berkurangan penggunaan oksigen sebanyak 25 - 30% dan mengurangkan suhu badan 1.5 - 2 ° C tanpa melanggar aktiviti saraf yang lebih tinggi dan ketahanan fizikal. Penyediaan pada dos 100 mg / kg berat badan dua kali dikurangkan kematian peratusan tikus selepas ligation dua hala arteri karotid, dengan syarat 60% daripada arnab bernafas mengembalikan tertakluk kepada 15 minit otak anoksik. Dalam tempoh posthypoxic ditanda pada haiwan kecil permintaan oksigen, mengurangkan serum asid lemak bebas, lactacidemia. Mekanisme tindakan guatimine dan analognya adalah kompleks kedua-duanya di peringkat selular dan sistem. Dalam pelaksanaan kesan antihipoksik antihypoxants, beberapa perkara penting:

• pengurangan dalam permintaan oksigen badan (organ), yang berasaskan, nampaknya, pada pengekalan penggunaan oksigen dengan pengagihan semula alirannya ke organ kerja yang intensif;
• pengaktifan glikolisis aerobik dan anaerobik "di bawah" tahap regulasi fosforilase dan cAMP;
• pecutan ketara penggunaan laktat;
• perencatan lipolysis ekonomi yang tidak menguntungkan dalam tisu adiposa di bawah keadaan hipoksia, yang membawa kepada pengurangan kandungan asid lemak yang tidak diserap dalam darah, mengurangkan bahagian mereka dalam metabolisme tenaga dan merosakkan kesan pada struktur membran;
• tindakan penstabilan langsung dan antioksidan pada membran sel, mitokondria dan lisosom, yang disertai dengan pemeliharaan peranan penghalang mereka, serta fungsi yang berkaitan dengan pembentukan dan penggunaan makroerges.

Antihypoxants dan perintah penggunaan mereka

Ubat antihipoksik, urutan penggunaannya pada pesakit dalam tempoh akut miokardium infark.

Antihypoxicant	Bentuk terbitan	Pengenalan	Dos mg / kg hari.	Bilangan permohonan setiap hari.
Amtizol	Ampul, 1.5% 5 ml	Intravena, titisan	2-4 (sehingga 15)	1-2
Olefen	Ampul, 7% 2 ml	Intravena, titisan	2-4	1-2
Riboksin	Ampul, 2% 10 ml	Intravena, titisan, semburan	3-6	1-2
Cytochrome C	Fl, 4 ml (10 mg)	Intravena, titisan, intramuskular	0.15-0.6	1-2
Midriff	Ampul, 10% 5 ml	Intravena bolus	5-10	1
Pyrocetam	Ampul, 20% 5 ml	Intravena, titisan	10-15 (sehingga 150)	1-2
	JADUAL, 200 mg	Secara lisan	5-10	3
Natrium oxybutyrate	Ampul, 20% 2 ml	Intramuscularly	10-15	2-3
Aspisol	Ampul, 1 g	Intravena bolus	10-15	1
Solcoseril	Ampul, 2ml	Intramuscularly	50-300	3
Aktovegin	Fl, 10%, 250 ml	Intravena, titisan	0.30	1
ubiquinone (koenzim Q-10)	Tab, 10 mg	Secara lisan	0.8-1.2	2-4
Bemitil	Tab., 250 mg	Secara lisan	5-7	2
Trimetazidine	Tab., 20 mg	Secara lisan	0.8-1.2	3

Menurut N.Yu Semigolovsky (1998), antihypoxants adalah cara efektif pembetulan metabolik pada pesakit dengan infark miokard akut. Penggunaannya sebagai tambahan kepada penjagaan intensif tradisional disertai dengan penambahbaikan dalam kursus klinikal, pengurangan kejadian komplikasi dan ketularan, dan normalisasi penunjuk makmal.

Kesan perlindungan paling ketara pada pesakit dengan sakit jantung mempunyai amtizol, Piracetam, hydroxybutyrate litium dan ubiquinone agak kurang aktif - cytochrome C Riboxinum, mildronat dan varnis, tidak aktif solkoseril, boehmite dan trimetazidine aspisol. Keupayaan perlindungan oksigenasi hiperbarik, yang digunakan mengikut prosedur piawai, sangat tidak penting.

Data-data klinikal telah disahkan dalam kerja-kerja eksperimen Sysolyatina A. N., V. Artamonova (1998) dalam mengkaji tindakan natrium hydroxybutyrate dan emoxipine di negeri fungsi adrenalina myocardium yang rosak dalam eksperimen. Pengenalan kedua-dua natrium oxybutyrate dan emoxipin memberi kesan positif terhadap proses patologi yang disebabkan oleh catecholamine dalam miokardium. Antigipoksantov pentadbiran 30 minit selepas simulasi kerosakan adalah yang paling berkesan: natrium oxybutyrate pada dos 200 mg / kg, dan emoxipine - 4 mg / kg.

Sodium oxybutarate dan emoxipin mempunyai aktiviti antihipoksik dan antioksidan, yang disertai oleh kesan kardioprotektif, yang didaftarkan dengan kaedah enzimodiagnostik dan elektrokardiografi.

Masalah SRO dalam tubuh manusia menarik perhatian ramai penyelidik. Ini disebabkan oleh kegagalan dalam sistem antioksidan dan pengukuhan SRO dilihat sebagai satu hubungan penting dalam pembangunan pelbagai penyakit. Keamatan proses SRO ditentukan oleh aktiviti sistem yang menghasilkan radikal bebas, dalam satu tangan, dan perlindungan bukan enzimatik, di sisi yang lain. Kecukupan perlindungan dipastikan oleh konsistensi tindakan semua pautan rantai kompleks ini. Antara faktor yang melindungi organ-organ dan tisu daripada berlebihan lebih-pengoksidaan, keupayaan untuk terus bertindak balas dengan radikal peroxy memiliki sahaja antioksidan, dan kesannya terhadap kadar keseluruhan SRO jauh melebihi kecekapan faktor-faktor lain yang menentukan peranan tertentu antioksidan dalam proses peraturan CPO.

Satu bioantioxidants penting amat aktiviti antiradical tinggi vitamin E. Pada masa ini, istilah "vitamin E" yang digabungkan kumpulan agak besar tocopherols semula jadi dan tiruan, hanya larut dalam lemak dan pelarut organik dan mempunyai pelbagai peringkat aktiviti biologi. Vitamin E mengambil bahagian dalam aktiviti penting kebanyakan organ, sistem dan tisu badan, yang sebahagian besarnya disebabkan oleh peranannya sebagai pengawal selia SRO yang paling penting.

Perlu diingatkan bahawa pada masa ini keperluan untuk memperkenalkan apa yang dikenali sebagai vitamin antioksidan kompleks (E, A, C) untuk meningkatkan perlindungan antioksidan sel-sel normal dalam beberapa proses patologi.

Satu peranan penting dalam proses pengoksidaan radikal bebas juga diberikan kepada selenium, iaitu oligoelement penting. Kekurangan selenium dalam makanan membawa kepada beberapa penyakit, terutama kardiovaskular, mengurangkan sifat perlindungan badan. Vitamin-antioksidan meningkatkan penyerapan selenium dalam usus dan menyumbang kepada peningkatan proses pertahanan antioksidan.

Adalah penting untuk menggunakan pelbagai pemakanan tambahan. Yang terakhir, yang paling berkesan ialah minyak ikan, minyak primrose petang, biji kismis hitam, kerang New Zealand, ginseng, bawang putih, madu. Tempat khusus ditempatkan oleh vitamin dan mikro, termasuk vitamin E, A dan C dan mikroelement selenium, yang disebabkan oleh kemampuan mereka untuk mempengaruhi proses pengoksidaan radikal bebas dalam tisu.

[11], [12], [13], [14]