Sindrom hiper-IgM berkaitan X jenis 1 (HIGM1)

Sindrom hiper-IgM berkaitan X jenis 1 (HIGM1) adalah bentuk penyakit yang paling biasa, menyumbang kira-kira 70% daripada kes sindrom hiper-IgM.

Lebih daripada 10 tahun yang lalu, satu gen telah ditemui, mutasi yang membawa kepada perkembangan bentuk HIGM1 penyakit itu. Pada tahun 1993, hasil kerja lima kumpulan penyelidikan bebas telah diterbitkan, menunjukkan bahawa mutasi dalam gen ligan CD40 (CD40L) adalah kecacatan molekul yang mendasari bentuk sindrom hiper-IgM berkaitan X. Gen yang mengekod protein gp39 (CD154) - CD40L, disetempat pada lengan panjang kromosom X (Xq26-27). Ligan CD40 dinyatakan pada permukaan T-limfosit yang diaktifkan.

Sehingga kini, lebih daripada 100 mutasi unik dalam gen CD40L telah ditemui. Mutasi berlaku di seluruh gen. Sesetengah mutasi mungkin menyatakan sejumlah kecil CD40L, yang menyebabkan fenotip klinikal penyakit yang lebih ringan. Pelbagai manifestasi berjangkit pada pesakit dengan XHIGM dijelaskan oleh immunodeficiency gabungan. Kecacatan dalam pembentukan antibodi adalah akibat langsung daripada interaksi terjejas pasangan reseptor CD40-CD40L, yang membawa kepada penghantaran isyarat terjejas melalui CD40 B-limfosit dan sintesis IgG. Kecacatan selular, disebabkan oleh rintangan anti-jangkitan terhadap patogen intraselular terjejas, jangkitan oportunistik berkembang, dan kematangan T-limfosit terjejas, disebabkan oleh interaksi terjejas T-limfosit dengan sel pembentang antigen (APC). Kemungkinan tahap IgM dalam pesakit meningkat dengan usia, terutamanya dalam kes dengan permulaan terapi penggantian lewat, mencerminkan rangsangan antigenik kronik dan bukannya akibat langsung daripada kecacatan molekul.

Gejala sindrom hiper-IgM berkaitan X jenis 1 (HIGM1)

Manifestasi klinikal pertama HIGM1 mungkin termasuk jangkitan pelbagai penyetempatan.

Seperti kecacatan lain dalam pengeluaran antibodi, gambaran klinikal HIGMI didominasi oleh jangkitan bakteria berulang. Penglibatan pelbagai bahagian sistem bronkopulmonari dan organ ENT diperhatikan dengan kekerapan yang paling besar. Pneumonia berulang dicirikan oleh kecenderungan untuk kursus yang berlarutan, tindak balas yang tidak mencukupi terhadap terapi antibakteria standard.

Di samping itu, spektrum berjangkit termasuk Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, iaitu jangkitan oportunistik ciri-ciri kecacatan selular. Jangkitan virus dan kulat juga diperhatikan. Kira-kira satu pertiga daripada pesakit hiper-IgM didiagnosis dengan kekurangan imun apabila pesakit mengalami pneumonia pneumocystis pada usia 1 tahun.

Ciri untuk sindrom XHIGM ialah penglibatan saluran gastrousus dalam proses berjangkit, dengan lesi ulseratif pada pelbagai bahagiannya. Cirit-birit, berkembang dalam 50% pesakit, boleh menjadi akut dan kronik, dan selalunya disebabkan oleh jangkitan cryptosporidiosis. Insiden tinggi sclerosing cholangitis, komplikasi teruk dan sering membawa maut bagi sindrom ginep-IgM berkaitan X, juga dikaitkan dengan jangkitan ini. Insiden tumor hati dan saluran hempedu yang tinggi juga merupakan ciri pesakit dengan XHIGM. Biasanya, CD40 tidak diekspresikan oleh epitelium bilier, dan ekspresinya berlaku semasa keradangan dan jangkitan. Ketiadaan pengikatan CD40 sel epitelium bilier ke ligan CD40 membawa kepada percambahan tidak terkawal mereka. Kerosakan hati dalam kumpulan pesakit ini boleh dikenal pasti sebagai salah satu komplikasi paling teruk yang menentukan perjalanan dan prognosis penyakit.

Antara jangkitan CNS pada pesakit dengan sindrom hiper-IgM, meningoencephalitis yang disebabkan oleh enterovirus dan toxoplasma diperhatikan.

Manifestasi penyakit tidak berjangkit yang paling biasa ialah neutropenia. Neutropenia, dengan stomatitis berulang, berlaku dalam 50% kes sindrom hiper-IgM berkaitan X. Dalam sesetengah pesakit, perjalanan neutropenia adalah teruk, dengan kambuh yang kerap, manakala pada yang lain ia terputus-putus. Genesis neutropenia dalam XH1GM tidak sepenuhnya jelas, autoantibodi kepada neutrofil tidak dikesan, dan tidak ada korelasi yang jelas antara varian mutasi dalam gen ligan CD40 dan perkembangan neutropenia. Neutropenia juga dikesan pada pesakit yang dijangkiti jangkitan parvovirus B19. Limfosit B, sel epitelium timus, dan mungkin yang lain (sel persekitaran mikro sumsum tulang) merembeskan faktor perangsang koloni granulosit sebagai tindak balas kepada rangsangan reseptor CD40, tetapi ini tidak menjelaskan ketiadaan neutropenia pada pesakit yang tinggal dengan kekurangan ligan CD40.

Gangguan autoimun adalah manifestasi ciri sindrom hiper-IgM. Di antara komplikasi autoimun, kekerapan kolitis ulseratif tidak spesifik dan kolangitis sclerosing adalah tinggi. Sitopenia imun, arthritis seronegatif, nefritis,

Bentuk sindrom HI-IgM yang dikaitkan dengan X dicirikan oleh limfadenopati, dalam beberapa kes yang ketara, hepatosplenomegali. Nodus limfa pesakit dengan kekurangan CD40L dicirikan oleh gangguan struktur, keterbelakangan atau ketiadaan pusat germinal, yang dijelaskan oleh interaksi CD40-CD40L yang tidak berkesan dalam zon exgrafollicular, dan, akibatnya, dengan pengambilan terjejas sel progenitor pusat terminal.

Diagnosis sindrom hiper-IgM berkaitan X jenis 1 (HIGM1)

Secara imunologi, pesakit dengan mutasi CD40L dicirikan oleh penurunan mendadak dalam IgG, IgA, IgE serum dengan tahap IgM yang normal atau tinggi.

Bilangan limfosit B yang beredar dan subpopulasi limfosit utama adalah normal, walaupun populasi limfosit B memori IgDCD27+ dalam pesakit ini berkurangan dengan ketara. Dalam kebanyakan kes, tindak balas proliferatif terhadap antibodi anti-CD3 dan FHA tidak terjejas, ujian kulit dengan antigen bakteria dan kulat adalah positif. Fungsi reseptor CD40 limfosit B dalam bentuk hyper-IgM berkaitan X dipelihara, yang ditunjukkan secara in vitro oleh keupayaan limfosit darah periferal untuk menghasilkan IgG dan IgE apabila diinkubasi dengan antibodi anti-CD40 atau CD40L larut dengan kehadiran sitokin. Pada pesakit dengan bentuk berkaitan X, ekspresi CD40L oleh limfosit CD4+ yang diaktifkan tidak hadir atau berkurangan secara mendadak (jarang), yang merupakan kriteria diagnostik untuk bentuk hiper-IgM berkaitan X.

Rawatan sindrom hiper-IgM berkaitan X jenis 1 (HIGM1)

Sekiranya pesakit berumur di bawah 8 tahun, jika tiada manifestasi berjangkit yang serius, dan dengan kehadiran penderma yang optimum, pemindahan sel stem sumsum tulang adalah rawatan pilihan. Terapi konservatif untuk XHIGM terdiri daripada penggantian profilaksis dengan persediaan imunoglobulin intravena (DIGI) pada dos 400-600 mg/kg sebulan.

Tahap IgG pratransfusi pada pesakit harus dikekalkan pada 500 mg/dl. Kawalan jangkitan dicapai dengan mengekalkan tahap IgG serum normal dan terapi antibakteria. Kanak-kanak kecil sangat terdedah kepada pneumonia Pneumocystis dan perkembangan radang paru-paru, dan oleh itu harus menerima profilaksis dengan trimetprim/sulfamethoxazole (Biseptol). Pesakit dengan neutropenia ditetapkan persediaan faktor perangsang koloni yang mengandungi granul (Granocyte, Neurogen). Dalam kes komplikasi autoimun yang teruk, glukokortikosteroid, ubat imunosupresif, dan imunoglobulin intravena dos tinggi (1-5 g/kg) dimasukkan ke dalam terapi. Untuk mengelakkan perkembangan kerosakan hati dan saluran hempedu, pemantauan yang teliti terhadap keadaan mereka adalah perlu, termasuk pemeriksaan ultrasound biasa dan, jika perlu, biopsi hati. Oleh kerana perkembangan kolangitis kronik pada pesakit ini dikaitkan dengan cryptosporidiosis, adalah perlu untuk mengecualikan kemungkinan sumber jangkitan, iaitu minum air masak atau ditapis.

Prognosis sindrom hiper-IgM berkaitan X jenis 1 (HIGM1)

Prognosis jangka panjang XHIGM kekal buruk. Kajian berbilang pusat Eropah menunjukkan bahawa hanya 20% pesakit bertahan hingga umur 25 tahun. Punca kematian termasuk jangkitan awal, penyakit hati dan proses tumor. Oleh itu, rawatan optimum untuk pesakit ini ialah pemindahan sumsum tulang daripada adik beradik yang dipadankan dengan HLA, penderma yang tidak berkaitan yang sama, atau darah tali pusat yang separa sepadan. Walaupun laporan awal pemindahan sumsum tulang pada pesakit ini sangat menggalakkan, hasil kajian baru-baru ini dalam sekumpulan pesakit XHIM yang dipindahkan di pusat Eropah hanya menunjukkan kadar kelangsungan hidup 68%.