Sindrom limfoproliferatif berkaitan X: gejala, diagnosis, rawatan

Sindrom limfoproliferatif berkaitan X (XLP) adalah penyakit keturunan yang jarang berlaku yang dicirikan oleh gangguan tindak balas imun terhadap virus Epstein-Barr (EBV). XLP pertama kali dikenal pasti pada tahun 1969 oleh David T. Purtilo et al., yang memerhatikan sebuah keluarga di mana kanak-kanak lelaki mati akibat mononukleosis berjangkit. Penyakit itu dipanggil "sindrom Duncan" - selepas nama keluarga keluarga. Selepas beberapa lama, kekurangan imun ini mula dirujuk dalam kesusasteraan sebagai sindrom limfoproliferatif berkaitan X, dan pada tahun 1998 gen, kerosakan yang membawa kepada penyakit Duncan - SH2D1A (SAP, DSHP) telah dikenalpasti.

Patogenesis sindrom limfoproliferatif berkaitan X

EBV tergolong dalam keluarga virus herpes manusia, ia kekal dalam sel perumah sepanjang hayat. Pengenalan EBV ke dalam badan membawa kepada perkembangan pelbagai keadaan, daripada pengangkutan tanpa gejala kepada perkembangan jangkitan EBV yang teruk, penyakit limfoproliferatif dan onkologi.

Zarah virus terdiri daripada membran - superkapsid, membawa gen kapsid (antigen kapsid virus - VCA dan antigen awal - EA) dan glikoprotein permukaan yang memudahkan kemasukan virus ke dalam sel; tag-ment, termasuk protein yang diperlukan untuk replikasi virus; teras yang mengandungi DNA virus, tertutup dalam membran - nukleokapsid. Satu bahagian daripada protein ini bertanggungjawab untuk pengenalan ke dalam sel sasaran dan replikasi virus. Tindakan protein virus lain bertujuan untuk mengurangkan pengesanan EBV oleh sistem imun hos semasa kegigihan terpendam. Genom virus ialah DNA rantai dua yang terdiri daripada kira-kira 172 ribu pasangan nukleotida yang mengekodkan kira-kira 100 protein.

Kadar jangkitan EBV di kalangan penduduk purata 90%. Dalam 70% kes, jangkitan berlaku sebelum umur 3 tahun. Pada usia 50 tahun, jangkitan EBV mencapai 100%. Kebanyakan orang membawa jangkitan secara subklinikal atau sebagai sindrom catarrhal ringan pada zaman kanak-kanak dan remaja. Jangkitan primer yang dinyatakan secara klinikal berlaku terutamanya dalam bentuk mononukleosis berjangkit pada usia 5-15 tahun. Selepas jangkitan EBV primer, virus itu kekal dalam sel B memori sepanjang hayat.

Pengenalan E8V ke dalam sel sistem imun membawa kepada pelaksanaan rantaian interaksi kompleks protein virus dengan protein selular, yang hasilnya adalah pengaktifan poliklonal limfosit yang diubah oleh virus.

Biasanya, tindak balas imun terhadap jangkitan EBV yang produktif (akut atau pengaktifan semula terpendam) dilakukan melalui penyingkiran sel B yang dijangkiti virus oleh limfosit T sitotaktik (terutamanya CD8+) dan sel NK dan tindakan meneutralkan antibodi, yang menghalang penyebaran virus antara sel sasaran.

Pengaktifan sel T dan NK dimulakan oleh interaksi ligan limfosit B yang dijangkiti dengan molekul permukaan kepunyaan superfamili immunoglobulin homolog dengan CD2: molekul pengaktifan limfositik isyarat - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Hasil daripada sambungan SLAM dengan protein berkaitan SLAM (SAP) dalam sitoplasma sel T, isyarat untuk pengaktifan limfosit dihantar. SAP juga diperlukan untuk penghantaran isyarat pengaktifan dari 2B4 pada sel NK.

Apabila individu yang mempunyai kecacatan dalam gen SAP dijangkiti EBV, fenotip sindrom limfoproliferatif berkaitan X direalisasikan. Pesakit sedemikian dicirikan oleh pengaktifan terjejas dan penurunan sitotoksisiti CD8+ dan sel NK, dan penurunan sintesis sitokin proinflamasi dan pengawalseliaan.

Gejala sindrom limfoproliferatif berkaitan X

Akibat gangguan tindak balas imun yang membawa kepada percambahan tidak terkawal B-limfosit yang diubah EBV dan jangkitan sel sasaran baharu dengan virus, manifestasi klinikal dan imunologi debut XLP. Empat fenotip XLP yang paling biasa telah diterangkan: mononukleosis berjangkit yang teruk dan selalunya membawa maut, keadaan limfoproliferatif malignan (limfoma, leukemia - terutamanya sel B), anemia atau pansitopenia, termasuk disebabkan oleh sindrom hemophagocytic yang disebabkan oleh virus, disgammaglobulinemia. Perkembangan vaskulitis limfoid necrotizing sistemik dengan chorioretinitis juga telah diterangkan. Punca-punca perkembangan satu atau satu lagi fenotip XLP tidak dikaji dengan secukupnya. Kemungkinan besar, gabungan faktor genetik dan luaran menentukan pelbagai manifestasi klinikal.

Antara faktor luaran, yang paling penting untuk perkembangan manifestasi klinikal tertentu ialah sentuhan pesakit XLP dengan EBV. Jangkitan virus adalah mekanisme pencetus untuk pembentukan penyakit yang paling teruk, berkembang pesat dan membawa maut, seperti mononukleosis berjangkit fulminan, sindrom hemophagocytic. Dalam 10% kes, fenotip XLP muncul sebelum jangkitan EBV. Sebagai peraturan, dalam kes ini, dysgammaglobulinemia dan limfoma berkembang.

Manifestasi XLP yang paling teruk ialah mononukleosis berjangkit fulminan, yang membawa maut pada 58% pesakit. Pesakit mempunyai episod demam dengan leukositosis dan kemunculan sel mononuklear atipikal, limfadenopati dan hepatosplenomegali akibat penyusupan limfositik. Ruam maculopapular, gejala catarrhal, dan tonsilitis yang teruk boleh diperhatikan. Keterukan kursus ditentukan oleh kerosakan progresif pada hepatosit dengan pembentukan nekrosis yang meluas. Kerosakan pada sel dan saluran hati berlaku di bawah pengaruh sitokin yang dihasilkan oleh limfosit T sitotoksik yang berhijrah daripada peredaran. Kegagalan hati progresif akut yang cepat adalah punca kematian yang paling biasa dalam pesakit XLP yang telah mengalami mononukleosis berjangkit.

Cytopenias sebagai keadaan akut pada pesakit dengan XLP berkembang kurang kerap. Ini mungkin anemia sel merah terpencil, anemia aplastik atau autoimun. Sitopenia yang paling teruk diperhatikan disebabkan oleh perkembangan limfohistiositosis hemophagocytic berkaitan virus (HLH), yang merupakan hasil pengembangan sel B sumsum tulang, sitotoksisiti sel T dan sitokinemia. Klinik HLH yang berkaitan dengan virus boleh berkembang dengan latar belakang mononukleosis berjangkit yang teruk dan secara bebas. Manifestasi utamanya adalah sitopenia progresif dengan kerosakan pada satu atau lebih kuman hematopoietik, hiperplasia limfohistiocytic dan fagositosis sel darah dalam sumsum tulang, kurang kerap - dalam organ lain. Tanpa rawatan, pengaktifan limfohistiositik membawa kepada hasil yang membawa maut akibat komplikasi (jangkitan teruk, pendarahan, kegagalan kardiopulmonari) dalam hampir 100% kes.

Dysgammaglobulinemia, seperti yang dinyatakan di atas, boleh berkembang dalam kedua-dua pesakit EBV-positif dan EBV-negatif dengan XLP. Jenis hipogammaglobulinemia yang paling biasa ialah: penurunan tahap semua imunoglobulin, kekurangan IgA terpilih, kekurangan IgA dan IgG dengan tahap IgM normal atau tinggi. Hipergammaglobulinemia kurang biasa. Kekurangan imun pada pesakit dengan XLP digabungkan, yang membawa kepada perkembangan bukan sahaja bakteria yang teruk, tetapi juga jangkitan kulat, virus dan oportunistik.

Limfoproliferasi poli- dan oligoklonal yang tidak terkawal dalam 30% pesakit dengan XLP membawa kepada perkembangan limfoma. Selalunya, ini adalah limfoma bukan Hodgkin sel B atau Hodgkin, termasuk sarkoma imunoblastik, kurang biasa ialah limfoma sel T dan NK, karsinoma nasofaring dan gastrousus, tumor otot licin. Penyetempatan mereka dalam kebanyakan kes adalah extranodal, kira-kira 80% daripada mereka berkembang dalam sudut ileocecal.

Diagnosis XLP selalunya sukar kerana polimorfisme gambaran klinikal dan jarang penyakit ini. Walau bagaimanapun, kadangkala prognosis penyakit bergantung pada diagnosis awal dan betul.

Pengesahan akhir diagnosis XLP ialah pengesanan mutasi gen SH2D1A oleh analisis genetik molekul. Walau bagaimanapun, mutasi gen SAP dikesan hanya dalam 60-70% pesakit dengan ciri klinikal XLP tipikal dan sejarah keluarga yang positif. Ketiadaan mutasi semasa analisis genetik tidak seharusnya mengecualikan diagnosis XLP. Apabila mengkaji ungkapan SAP pada pesakit dengan fenotip XLP tanpa mutasi yang dikenal pasti dan pada pesakit dengan diagnosis yang disahkan secara genetik, ia adalah rendah atau tiada dalam kedua-dua kes. Oleh itu, gabungan analisis genetik SH2D1A dan penilaian ekspresi SAP disyorkan untuk mendiagnosis penyakit pada pesakit dengan fenotip XLP tipikal dan atipikal.

Diagnosis XLP adalah rumit oleh perjalanan atipikal penyakit ini, yang boleh disembunyikan di bawah topeng kekurangan imuno primer lain, HLH primer, hemoblastoses dan neoplasma malignan lain. Selalunya, dengan penurunan tahap satu atau lebih pecahan imunoglobulin yang dikaitkan dengan komplikasi berjangkit, penyakit autoimun (sitopenia imun, sindrom hemophagocytic, penyakit autoimun-radang saluran gastrousus), proses malignan, dan dengan pengecualian kekurangan imun yang lain dengan kecacatan dalam pengeluaran antibodi (diagnosa immunodeficiency C.VID biasa) Ujian genetik telah mendiagnosis XLP dalam beberapa pesakit dengan CVID dan sejarah keluarga. Oleh itu, analisis gen 5H2D1A perlu dilakukan pada semua pesakit lelaki dengan gambar CVID, terutamanya jika terdapat lebih daripada satu kes CVID pada lelaki dalam keluarga.

Rawatan sindrom limfoproliferatif berkaitan X

Tiada pendekatan seragam untuk rawatan pesakit dengan XLP. Pelbagai rejimen profilaksis boleh digunakan jika kecacatan dikesan pada peringkat praklinikal XLP. Pertama sekali, penyakit ini boleh diandaikan pada kanak-kanak lelaki dengan ciri sejarah keluarga dan sero- atau PCR-negatif untuk EBV. Acyclovir boleh digunakan sebagai agen profilaksis. Pemberian awalnya telah terbukti menghalang replikasi virus dalam orofarinks. Untuk tujuan profilaksis, sesetengah penulis mengesyorkan terapi IVIG. Walau bagaimanapun, asiklovir atau imunoglobulin intravena tidak menghalang jangkitan EBV.

Dalam kes gambaran klinikal yang dibangunkan bagi salah satu fenotip XLP, terapi khusus diperlukan. Dalam kes hypogammaglobulinemia, disyorkan untuk menggunakan imunoglobulin intravena setiap bulan dalam dos penyelenggaraan, serta terapi antibakteria.

Untuk rawatan mononukleosis berjangkit fulminan, gabungan asiklovir dos tinggi - 500 mg/m2 ^dan metilprednisolone (sehingga 5-6 mg/kg/hari), terapi IVIG dos tinggi dengan titer antibodi anti-EBV yang tinggi dan gabungan terapi IVIG dos tinggi dengan terapi interferon-alfa yang positif, bagaimanapun, apabila kedua-duanya digunakan secara positif, tetapi hanya menggunakan terapi interferon-alfa. telah dicapai.

Dalam kes perkembangan sindrom hemophagocytic, rawatan mengikut protokol HLH-94 disyorkan - gabungan dos tinggi dexamethasone dengan etoposide (VP-16) selama 15 bulan, atau mengikut protokol imunosupresi yang dicadangkan oleh N. Jabado. Kedua-dua protokol membenarkan pemantauan pengaktifan limfosit-makrofaj dalam rangka XLP dan, seterusnya, melaksanakan HSCT.

Untuk rawatan keganasan yang timbul dalam konteks XLP, protokol terapi antineoplastik standard yang sesuai digunakan.

Ramalan

Memandangkan prognosis penyakit yang buruk, kaedah radikal untuk merawat XLP adalah HSCT sebelum jangkitan EBV, tetapi pengalaman dengan pemindahan sangat terhad.