Ubat Antiepileptik

Hydantoins

Hydantoins dicirikan oleh kehadiran cincin fenolik yang terikat kepada cincin lima yang terdiri daripada kumpulan keto- dan nitro yang bergantian dalam empat sudut. Penggantian rantai sampingan yang dilampirkan kepada atom nitrogen kelima yang membentuk atom nitrogen (terletak di antara dua kumpulan keto) mempunyai kesan yang signifikan terhadap aktiviti farmakologi dari sebatian tersebut. Sebagai tambahan kepada phenytoin, tiga hidantoin yang lain digunakan sebagai anti-epileptik. Yang pertama, 5-etil-5-phenylhydantoin, muncul sebelum phenytoin. Tindakan antikonvulut dan sedatifnya digunakan dalam rawatan gangguan extrapyramidal. Walau bagaimanapun, kejadian alergi dadah yang tinggi terhad penggunaannya.

Phenytoin

Phenytoin diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1938 sebagai agen antiepileptik pertama yang tidak sedatif. Kesan anticonvulsantnya telah disahkan dalam haiwan eksperimen menggunakan model kejutan elektrik maksimum. Phenytoin kini merupakan ubat yang paling banyak digunakan di Amerika Syarikat untuk rawatan sawan yang separa dan kedua umum.

Phenytoin mempunyai beberapa titik permohonan dalam sistem saraf pusat. Kesan terakhir adalah untuk menghadkan penyebaran aktiviti epileptik dari tempat generasi utamanya dalam korteks serebrum dan untuk mengurangkan aktiviti epileptik maksimum. Keupayaan phenytoin untuk menghalang kejang dalam haiwan eksperimen dengan electroshock maksimum memungkinkan untuk meramalkan keberkesanannya dalam sawan separa dan kedua yang umum. Pada masa yang sama, phenytoin tidak dapat menghalang kejang yang disebabkan oleh pentylenetetrazole, yang menghubungkan dengan ketidakmampuannya dalam ketidakhadiran.

Phenytoin menyekat perkembangan post-tetanic potentiation - peningkatan dalam aktiviti sistem neuron selepas rangsangan frekuensi tinggi. Potensi post-tetanik berkaitan dengan proses kepekaan neuron, yang merupakan ciri penting sel-sel ini; tetapi pada masa yang sama ia boleh mengambil bahagian dalam penguatan dan penyebaran pelepasan epileptik. Adalah dipercayai bahawa phenytoin menghalang potentiasi post-tetanik, menghalang kemasukan ion kalsium ke dalam neuron atau meningkatkan tempoh refraktori saluran natrium neuron. Kesan yang kedua nampaknya menjadi kunci dalam tindakan fenitoin, kerana ia menunjukkan bahawa ia melemahkan pelepasan frekuensi tinggi jangka panjang dalam beberapa sistem neuron.

Walaupun phenytoin tidak menjejaskan amplitud atau konfigurasi potensi tindakan individu, ia mengurangkan kadar di mana neuron menghasilkan potensi tindakan sebagai tindak balas kepada tempoh rangsangan depolari yang pendek. Kesan ini dikaitkan dengan sekatan saluran natrium dalam neuron, hanya berlaku dalam sel depolarized dan disekat oleh hyperpolarisasi. Oleh itu, mekanisme tindakan phenytoin mungkin untuk menstabilkan keadaan tidak aktif saluran natrium neuron. Kesan ini bergantung kepada aktiviti sel dan tidak diperhatikan dalam neuron yang tidak tergolong dalam kategori pelepasan yang cepat.

Phenytoin juga menghalang penghantaran sinaptik, menghalang pembebasan neurotransmitter tertentu, mungkin disebabkan oleh sekatan saluran kalsium L-jenis di endings saraf presinaptik. Dalam kepekatan terapeutik, phenytoin juga mempunyai kesan ke atas sistem pengawalseliaan kalsium dalam sel otak menggunakan calmodulin.

Phenytoin kekal sebagai rawatan yang popular untuk serangan sawan separa dan kedua, walaupun pada hakikatnya ia menyebabkan beberapa kesan sampingan yang boleh dibahagikan kepada dos yang bergantung, idiosyncratic dan kronik.

Kesan toksik yang bergantung kepada dos adalah terutamanya dikaitkan dengan kesan fenitoin pada sistem saraf pusat dan mungkin disebabkan keupayaannya untuk menyekat neuron yang cepat dilepaskan. Banyak sel-sel di dalam otak biasanya dilepaskan dengan sentuhan impuls yang pantas dan, dengan itu, sensitif terhadap tindakan fenitoin pada kepekatan terapeutiknya dalam darah. Oleh itu, nukleus vestibular, bertindak balas kepada perubahan pesat dalam keseimbangan dan postur, adalah satu contoh sistem sedemikian. Tindakan phenytoin pada sel-sel ini dapat menjelaskan perkembangan ataxia. Sejak pusat oculomotor di jambatan juga terdiri daripada neuron melaksanakan yang cepat menyokong arah pandangannya aneh terhadap rintangan daya anjal soket mata, kelemahan bit segera dalam sistem ini membawa kepada kemunculan nystagmus. Mengantuk, kekeliruan dan pening adalah kesan sampingan lain yang berkaitan dengan fenitoin. Kesan-kesan sampingan ini dapat diperhatikan dengan konsentrasi terapeutik ubat dalam darah (10-20 μg / ml) dan juga pada kepekatan yang lebih rendah (pada pesakit yang hipersensitif terhadap kesan sampingan ini atau secara serentak mengambil beberapa ubat). Ataxia, dysarthria, mengantuk, kekeliruan dan nystagmus sering berlaku jika kepekatan ubat dalam darah meningkat kepada 20-40 μg / ml. Kepekatan sangat tinggi dalam darah (biasanya di atas 40 μg / ml) menyebabkan encephalopathy yang teruk dengan perkembangan mata selalunya, kadang-kadang kesedaran koma.

Komplikasi extrapyramidal dalam penggunaan phenytoin tidak sering berlaku, walaupun kadang-kadang mereka sangat teruk. Mereka boleh mengambil bentuk dystonia, choreoathetosis, gegaran atau asterixis. Kesan yang sama boleh berdikari dan bergantung kepada dos, kerana pengurangan dos kadang-kadang membawa kepada kemerosotan hiperkinis.

Pengaruh phenytoin pada fungsi kognitif menarik perhatian khusus. Walaupun secara amnya diakui bahawa ia kurang memberi kesan kepada fungsi kognitif daripada barbiturat, tidak ada konsensus yang mengganggu fungsi kognitif lebih daripada carbamazepine. Walaupun data awal menunjukkan manfaat karbamazepine, analisis selanjutnya menunjukkan bahawa, dengan kepekatan yang sama dalam darah, kedua-dua ubat mempunyai kira-kira kesan yang sama pada prestasi kognitif.

Kerana kesan phenytoin pada konduksi atrioventricular dan automaticity ventrikel, di bawah pentadbiran parenteral pesat boleh menjejaskan pembangunan kadar jantung dan tekanan darah rendah arteri, walaupun beberapa kesan-kesan ini sudah pasti dikaitkan dengan tindakan Propylene glycol, yang berfungsi sebagai pelarut. Walaupun kesan dos yang bergantung kepada saluran gastrousus jarang berlaku, sesetengah pesakit yang mengambil ubat diperhatikan loya, muntah-muntah, ketidakselesaan epigastric, penurunan atau kenaikan berat badan.

Kebanyakan reaksi terutamanya aneh ketika mengambil phenytoin - alahan, yang biasanya ditunjukkan oleh ruam kulit menyerupai campak ruam. Komplikasi kulit lebih serius apabila mengambil ubat - dermatitis ekfoliativny, sindrom Stevens-Johnson dan Toxic Epidermal Necrolysis - berlaku dengan kekerapan 1 hingga 10-50.000 demam, arthralgias, limfadenopati dan selesema seperti gejala mungkin berlaku bersendirian atau dalam kombinasi dengan ruam kulit .. Limfadenopati mungkin tidak begitu teruk yang menyebabkan disyaki limfoma a.

Phenytoin dimetabolisme di hati, dan hepatotoksisiti boleh berlaku dengan kedua-dua pentadbiran akut dan berpanjangan. Peningkatan kecil dalam tahap aspartat aminotransferase (ACT) dan alanine aminotransferase (ALT) diperhatikan pada kira-kira 10% pesakit. Walaupun tanda-tanda kolestasis dengan sedikit peningkatan dalam tahap fosfatase alkali sering diperhatikan, peningkatan serum bilirubin secara relatif jarang berlaku. Induksi enzim gamma-glutamil transpeptidase yang dimiliki oleh sistem sitokrom P450 dapat diperhatikan dengan pentadbiran phenytoin subakut atau kronik, tetapi tidak menunjukkan kerosakan hati. Keputusan untuk menamatkan rawatan phenytoin boleh dibuat berdasarkan data klinikal dan mengkaji tahap enzim hati dalam dinamik dan tidak berdasarkan satu kajian daripada aktiviti enzim.

Reaksi hematologi yang buruk dengan fenitoin agak jarang, tetapi boleh menjadi teruk dan bahkan mematikan. Komplikasi ini termasuk leukopenia, thrombocytopenia, agranulocytosis, penyebaran intravaskular yang tersebar dan aplasia sel darah merah terpencil. Dengan pentadbiran jangka panjang phenytoin, makrocytosis dan anemia megaloblastik kadangkala berlaku, yang meresahkan apabila asid folik diambil. Phenytoin juga boleh menyebabkan perubahan imunologi ciri sindrom lupus dengan peningkatan paras antibodi antinuklear, serta nefritis celahan, polyarteritis nodosa dan manifestasi lain disfungsi imun. Kadang kala, phenytoin mengurangkan tahap imunoglobulin dalam serum.

Kemungkinan kesan toksik kronik membatasi penggunaan fenitoin, dengan kebimbangan yang paling besar adalah kecacatan kosmetik. Phenytoin menyebabkan percambahan tisu subkutaneus, yang membawa kepada penebalan kulit pada hidung, pengasaran ciri-ciri muka, hiperplasia gingival (yang kadang-kadang memerlukan pembedahan pembetulan campur tangan ortodontik), pertumbuhan rambut pada muka dan batang tubuh. Hiperplasia gusi berlaku pada 25-50% pesakit, terutamanya dengan kebersihan mulut yang lemah, walaupun kecacatan kosmetik lebih terlihat pada wanita dan kanak-kanak. Perkembangan tisu penghubung sesekali menyebabkan kontraksi Dupuytren, penyakit Peyronie dan fibrosis pulmonari.

Phenytoin juga boleh menyebabkan polyneuropathy, biasanya ditunjukkan oleh kehilangan refleks achilles dan sedikit kelembapan dalam pengujaan gentian saraf periferal. Neuropati penting secara klinikal dengan perkembangan kelemahan dan gangguan kepekaan ketika mengambil phenytoin jarang berlaku.

Dengan pengawalan phenytoin jangka panjang, perkembangan keadaan seperti rachitis yang berkaitan dengan gangguan dalam penukaran prekursor vitamin D ke bentuk aktif metabolik adalah mungkin. Walaupun hampir separuh daripada pesakit yang mengambil phenytoin selama beberapa tahun mengalami perubahan ketara dalam kepadatan tulang dan paras serum 25-hydroxycholecalciferol, tulang fraktur atau ossalgia sangat jarang berlaku. Walau bagaimanapun, sesetengah doktor mencadangkan mengambil vitamin D secara serentak dengan fenitoin.

Dengan pentadbiran phenytoin jangka panjang, fungsi sistem endokrin sering mengalami, kerana dadah secara intens mengikat protein whey, meningkatkan pelepasan hormon tiroid. Walaupun kebanyakan pesakit mempunyai euthyroidism dan tahap normal hormon merangsang tiroid, ada yang mengembangkan hypothyroidism. Phenytoin juga boleh mengganggu rembesan insulin pada pesakit yang menderita kencing manis, dan dalam kes-kes yang teruk boleh mencetuskan perkembangan hiperglikemia. Phenytoin juga dapat meningkatkan kepekatan darah ACTH dan kortisol, mengurangkan pembebasan hormon antidiuretic, luteinizing hormon peningkatan rembesan dan meningkatkan metabolisme testosteron dan estradiol. Kesan-kesan ini, serta kesan ke atas pelepasan epileptiform, boleh mempengaruhi proses fisiologi yang mendasari aktiviti seksual.

Dengan rawatan jangka panjang dengan phenytoin, atrofi cerebellar sering berkembang dengan penurunan jumlah sel Purkinje. Persoalannya secara mendalam dibahaskan sama ada atrofi ini disebabkan oleh sawan atau ubat itu sendiri. Rupa-rupanya, kedua-dua faktor menyumbang kepada ini, kerana ditunjukkan bahawa dengan pentadbiran berpanjangan, ubat menyebabkan atrofi cerebellar dalam anjing yang sihat. Kepentingan klinikal fenomena ini masih tidak jelas.

Sindrom hydantoin janin adalah manifestasi polimorfik: bibir, lelangit rekah, hypertelorism, kecacatan dalam atrium dan ventrikel pembangunan anomali septal tulang dan sistem saraf pusat, hypospadias, kecacatan usus, kelewatan perkembangan, hypoplasia jari dan corak kulit atau mereka, kemunduran mental. Sindrom ini harus dipanggil sindrom anticonvulsant janin, kerana ramai bayi yang baru lahir mengalami mereka mengalami kesan utero beberapa ubat anti-epilepsi.

Phenytoin boleh didapati sebagai asid percuma atau garam natrium. Bentuk yang paling biasa digunakan - dilantin - boleh didapati dalam bentuk kapsul yang mengandungi 30 dan 100 mg natrium fenitoin. Dos yang terakhir bersamaan dengan 92 mg asid bebas. Bentuk lain natrium phenytoin, termasuk tablet mengandungi 50 mg ubat (Dilatin Infatab), dan bentuk generik ubat mempunyai separuh hayat yang lebih pendek daripada dilantin konvensional. Phenytoin dibebaskan dan bentuk penggantungan untuk pentadbiran lisan, kerana ia diserap dengan baik dalam cara pentadbiran ini (tempoh separuh penghapusan dalam kes ini adalah kira-kira 22 jam). Lebih daripada 95% phenytoin yang diserap dimetabolisme di hati, terutamanya oleh glucuronization. Metabolisme phenytoin disediakan terutamanya oleh isoenzyme CYP2C keluarga enzim P450.

Kepekatan terapeutik phenytoin dalam darah biasanya 10-20 μg / ml. Satu ciri penting metabolisme phenytoin adalah kinetik tak linear: dengan meningkatkan dos yang diterima dalam peningkatan linear dalam kepekatan serum dadah berlaku dalam julat yang agak sempit, maka walaupun peningkatan kecil dalam dos membawa kepada peningkatan mendadak dalam tahap darah. Fenomena ini adalah disebabkan oleh hakikat bahawa hati tidak lagi metabolisme phenytoin pada kadar yang berkadar dengan kepekatan dalam serum (kinetik tertib pertama), dan mula untuk metabolisme dengan kadar yang tetap (sifar kinetik tertib). Sebaik sahaja tahap ubat dalam darah mencapai had lebih rendah daripada julat terapeutik, peningkatan dalam dos yang harus dilakukan 1 kali seminggu untuk tidak lebih daripada 30 mg - untuk mengelakkan manifestasi serius ketoksikan.

Phenytoin mengikat dengan kuat ke protein serum, terutama albumin, dengan kira-kira 10% daripada jumlah keseluruhan yang masih bebas. Oleh kerana hanya phenytoin yang tidak dapat menembusi halangan otak darah, perubahan mengikat protein serum dapat mempengaruhi kesan ubat. Ini menjadi sangat penting dalam keadaan-keadaan tertentu, misalnya, hipoproteinemia akibat kekurangan zat makanan atau penyakit kronik, serta perubahan paras protein serum semasa kehamilan. Walaupun kepekatan total serum phenytoin menurun semasa kehamilan, tahap fentoin bebas mungkin tetap sama.

Phenytoin didapati dalam hampir semua cecair badan, termasuk cecair cerebrospinal, air liur (yang boleh berfungsi sebagai sumber untuk mengukur kepekatan fenytoin bebas), susu ibu, hempedu. Oleh kerana kelarutan yang tinggi dalam lipid, fenitoin tertumpu di otak, dan kepekatannya di otak boleh 100-300% daripada kepekatan total dalam serum.

Phenytoin berinteraksi dengan beberapa ubat lain. Oleh itu, ia boleh menjejaskan penyerapan, mengikat protein serum, metabolisme, farmakodinamik ubat-ubatan lain atau mengalami pengaruh ubat lain yang sama.

Interaksi antara ubat-ubatan antiepileptik adalah rumit dan berubah-ubah. Sebagai contoh, phenobarbital mendorong enzim hepatik yang memetabolismekan phenytoin, tetapi pada masa yang sama menggantikan phenytoin dari mengikat dengan protein serum dan bersaing dengannya untuk metabolisme enzim. Oleh itu, dengan pentadbiran phenobarbital serentak, kepekatan phenytoin boleh meningkat dan berkurangan. Interaksi antara phenytoin dan karbamazepine atau asid valproic juga berubah, tetapi dalam kebanyakan kes phenytoin meningkatkan metabolisme agen-agen lain, yang memerlukan peningkatan dos mereka. Sebaliknya, karbamazepin menghalang metabolisme fenitoin, meningkatkan kepekatan serumnya. Interaksi antara phenytoin dan primidon bahkan lebih rumit. Phenytoin mengurangkan kepekatan yang paling primidon dalam serum, tetapi meningkatkan kepekatan dalam darah metabolitnya - phenobarbital. Walaupun felbamate dan topiramate meningkatkan tahap phenytoin dalam serum, vigabatrin akan mengurangkan kepekatannya dalam darah. Perubahan ini biasanya berlaku dalam 10-30%.

Phenytoin ditunjukkan untuk serangan sawan separa dan kedua, termasuk status epileptik. Senarai ini termasuk motor focal, sensori fokus, kompaun tonik klonik yang separa dan kedua yang umum. Phenytoin berguna dalam merawat kejutan tonik-klonik utama, tetapi dengan ketidakhadiran, kejang myoclonic dan atonic, biasanya tidak berkesan. Dengan status epileptik, phenytoin boleh diberikan secara intravena dalam dos pemuatan 18-20 mg / kg. Walau bagaimanapun, dalam kes ini sebaik-baiknya ditadbir fosfentoin, dalam dos pemuatan -18-20 mg / kn Dalam situasi lain di mana kepekatan darah terapeutik untuk mencapai untuk sehari, ubat ditadbir ke dalam dos muatan 400 mg tiga kali sehari. Risiko kesan sampingan pada bahagian saluran gastrointestinal, terutamanya tinggi pada pesakit yang belum pernah diambil phenytoin, biasanya menghadkan dos oral kepada satu dos 500 mg. Dalam kes-kes yang kurang mendesak, rawatan fenytoin bermula pada dos 300 mg / hari (atau 3-5 mg / kg). Sejak tempoh separuh penggantian ubat adalah 22 jam, dos ini memastikan keadaan keseimbangan dalam tempoh 5-7 hari. Walaupun kapsul dilantin boleh diambil sekali sehari, bentuk phenytoin lain mungkin memerlukan pengambilan berganda, bergantung kepada perbezaan bioavailabiliti. Dos fentoin boleh ditingkatkan sebanyak 100 mg seminggu sehingga kesan terapeutik atau kesan toksik dicapai atau jangkauan terapeutik 10-20 μg / ml yang disyorkan. Berikut julat dos terapeutik terus meningkat pada masa yang sama dilaksanakan tidak lebih daripada 30 mg, untuk mengelakkan daripada terjatuh ke dalam bahagian bukan linear metabolik lengkung dan risiko yang berkaitan kejadian secara tiba-tiba kesan toksik. Kapsul yang mengandungi 50 mg bahan, dengan kemasukan tunggal, biasanya tidak memastikan penyelenggaraan kepekatan terapeutik ubat sepanjang hari. Penangguhan fenitoin untuk pentadbiran lisan mengandungi 125 mg bahan aktif dalam sudu pengukur 5 milimeter dan alkohol 0.6%. Suspensi yang mengandungi 5 mg 30 mg ubat juga dihasilkan. Oleh kerana metabolisme kanak-kanak adalah lebih cepat daripada pada orang dewasa, pada usia ini adalah dinasihatkan untuk mengambil ubat dua kali sehari.

Apabila ditadbir secara intravena, phenytoin tidak boleh dicampur dengan glukosa, yang mengurangkan kelarutannya. Kadar pentadbiran tidak boleh melebihi 50 mg seminit. Semasa dan selepas pentadbiran, tekanan darah dan keadaan konduksi jantung perlu dipantau untuk bertindak balas tepat pada masanya untuk pelanggaran pengalihan jantung atau penurunan tekanan darah. Pengambilan harian phenytoin adalah mungkin untuk beberapa dekad. Dengan kemasukan yang berpanjangan, ia tetap menjadi ubat yang berkesan dan boleh diterima. Sesetengah pesakit mengambil phenytoin selama lebih daripada 50 tahun. Walaupun keseluruhan keberkesanan ubat dipelihara, individu mempunyai tachyphylaxis. Penarikan dadah dilakukan secara beransur-ansur dalam tempoh 1-3 bulan, jika kesan sampingan tidak memerlukan pemberhentian ubat lebih cepat.

Rawatan dengan phenytoin disyorkan untuk memulakan dengan dos 3-7 mg / kg sehari, paling kerap 5 mg / kg / hari (pada orang dewasa purata - 300 mg / hari). Dos ini biasanya ditetapkan dalam 1-2 dos yang dibahagikan. Untuk rawatan, kapsul bertindak panjang yang mengandungi 100 mg dan 30 mg bahan aktif atau penggantungan yang mengandungi 125 mg atau 30 mg bahan aktif dalam 5 ml boleh digunakan. Apabila mengambil generik atau borang dengan tindakan pendek, dos harian perlu ditetapkan dalam 2-3 dos. Phenytoin untuk pentadbiran parenteral boleh didapati sebagai penyelesaian yang mengandungi 50 mg / ml fenitoin natrium dalam ampul atau 2 ml botol. Sodium Phenytoin untuk pentadbiran parenteral tidak boleh diberikan intramuscularly disebabkan oleh kesan merengsa pada tisu.

Phosphenitinoin

Fosphenytoin - phenytoin ester fosfat yang merupakan input lebih larut daripada sebatian induk. Fosphenytoin melekang oleh phosphatases dalam paru-paru dan saluran darah untuk membentuk phenytoin, dengan separuh hayat 10 min yang Sejak fosphenytoin lebih larut dalam penyelesaian akueus daripada phenytoin, ia, tidak seperti phenytoin, tidak memerlukan kehadiran Propylene glycol dan ethanolamine untuk menstabilkan penyelesaian. Adalah dipercayai bahawa beberapa kesan sampingan phenytoin intravena berkaitan dengan pelarut ini.

Phosphenytoin menyebabkan kesakitan dan kerengsaan yang kurang pada tapak suntikan daripada phenytoin intravena. Di samping itu, phosphenytoin, nampaknya kepada tahap yang lebih rendah daripada fenitoin, menyebabkan hipotensi arteri, gangguan irama jantung, dan nekrosis tisu apabila ia menyerang kapal. Faedah ini terbukti melalui ujian klinikal dan pengalaman klinikal.

Walaupun molekul phosphenytoin adalah 50% lebih berat daripada molekul fenytoin, dianggap bahawa dos fenitoin dan phosphenytoin adalah bersamaan. Oleh itu, pentadbiran 1000 mg phosphenytoin memberikan kepekatan phenytoin yang sama dalam serum sebagai pentadbiran 1000 mg phenytoin. Phosphenytoin boleh diberikan dengan selamat pada kadar 150 mg seminit, iaitu tiga kali lebih cepat daripada phenytoin. Dengan pengenalan ini menjadi lebih cepat dan memberikan ciri-ciri yang lebih baik mengikat protein, menyebabkan pengenalan fosphenytoin dalam tahap kenaikan darah phenytoin percuma secepat dengan pengenalan phenytoin. Di samping itu, phosphenytoin juga boleh ditadbir secara intramuskular.

Kesan sampingan fosfattoin pada asasnya sama dengan fenitoin, tetapi kelihatan kurang jelas. Pengecualian adalah gatal-gatal di wajah, batang atau alat kelamin yang berkaitan dengan pentadbiran fosfenytoin yang cepat, yang mungkin disebabkan oleh pembentukan asid formik semasa metabolisme. Masalah penting lain yang berkaitan dengan penggunaan phosphenytoin adalah kos ubat yang lebih tinggi (berbanding dengan phenytoin) dan ketersediaan terhadnya. Di samping itu, terdapat risiko kesilapan: fenitoin boleh dikelirukan dengan phosphenytoin, yang boleh membawa kepada suntikan intravena phenytoin yang berlebihan dan berpotensi berbahaya.

Inilah yang

Ia telah digunakan sejak tahun 1956. Ia biasanya digunakan dalam keadaan di mana phenytoin berkesan, tetapi kerana kesan toksik, pentadbiran selanjutnya menjadi mustahil. Ia hampir tidak pernah menyebabkan kecacatan kosmetik dan ke tahap yang lebih rendah menyebabkan ataxia daripada fenitoin. Kepada kelemahan etotoin adalah tempoh separuh penghapusan, yang memerlukan mengambil ubat 3-4 kali sehari, dan, nampaknya, keberkesanan yang lebih rendah daripada phenytoin. Ia boleh didapati dalam tablet 250 dan 500 mg. Dengan mekanisme tindakan, ia mungkin sama dengan phenytoin. Rawatan bermula dengan dos 250 mg 4 kali sehari (1 g / hari) atau setiap hari menukar 100 mg phenytoin kepada 250-500 mg etotoin. Dos etotoin boleh ditingkatkan sebanyak 250-500 mg sekali seminggu sebelum permulaan kesan atau penampilan kesan sampingan yang tidak dapat ditolerir. Jumlah dos boleh mencapai 2-3 g / hari. Kepekatan serum terapeutik biasanya 15-45 μg / ml. Ia menyebabkan kesan sampingan yang sama seperti phenytoin, tetapi kebarangkalian mereka lebih rendah. Satu-satunya kesan sampingan yang agak unik dari etotoin ialah penyimpangan persepsi visual, yang dinyatakan dalam kecerahan yang semakin meningkat dari cahaya yang dirasakan. Hyperplasia gusi dan perubahan kosmetik yang disebabkan oleh phenytoin, apabila phenytoin digantikan oleh ethytoin, mungkin mundur.

Satu lagi hidantoin klinikal penting ialah mefenitoin, 3-metil-5-etil-5-phenylhydantoin. Kesan terapi mempunyai metabolit aktif mephenitine - 5-phenylgilantoin, terbentuk dari mephenytoin oleh demethylation. Sifat mephenytoin adalah serupa dengan hydantoins dan barbiturates dan aktif dalam model kejutan elektrik maksimum dan pada model pentilengetrazole sawan dalam haiwan eksperimen. Diperkenalkan pada tahun 1945, ia digunakan untuk merawat kejang umum separa dan kedua. Mephenytoin boleh didapati dalam tablet 100 mg. Dos harian adalah antara 200 hingga 800 mg. Oleh kerana metabolit aktif mephenitoin mempunyai tempoh separuh penghapusan sekitar 3-6 hari, ia ditetapkan 1 kali sehari. Walaupun keberkesanan mephenytoin dalam sawan separa dan yang kedua adalah di luar keraguan, ia tidak terpakai kepada ubat pilihan kerana ketoksikan. Berbanding dengan phenytoin, mephenitoin sering menyebabkan ruam, limfadenopati, demam, komplikasi hematologi yang teruk dan mematikan.

Barbituratı

Diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1912, phenobarbital untuk beberapa dekad kekal sebagai ubat anti-epileptik paling biasa digunakan. Pada masa ini, dia masih ubat pilihan untuk sesetengah jenis sawan di negara-negara di mana kos dan kemudahan penggunaan ubat anti-epileptik adalah keutamaan utama. AS permohonan phenobarbital berkurangan disebabkan kesan sedatif yang ketara dan kesan yang buruk kepada fungsi kognitif. Phenobarbital kimia mewakili asid 5-etil-5-fenilbarbiturovuyu. Oleh kerana perbezaan sifat fizikal dan kimia, kesan barbiturat yang berbeza sangat berbeza. Barbiturat dengan tempoh tindakan (seperti phenobarbital) adalah ubat anti-epileptik, manakala barbiturat bertindak pendek (seperti thiopental dan methohexital) agak berkesan dalam serangan epilepsi dan juga boleh mengukuhkan aktiviti epileptiform. Phenobarbital dan primidone - dua barbiturate, yang paling banyak digunakan dalam rawatan epilepsi.

[1], [2], [3], [4]

Phenobarbital

Phenobarbital aktif dalam beberapa model eksperimen epilepsi, termasuk model kejutan elektrik maksimum dan sawan pentilentetrazolovyh. Walaupun kajian dalam model haiwan telah menunjukkan spektrum phenobarbital yang lebih luas aktiviti berbanding dengan phenytoin dan carbamazepine, fenorbarbital klinik adalah paling berguna apabila jenis yang sama serangan yang ubat-ubatan ini, iaitu di sawan separa dan menengah umum.

Phenobarbital meningkatkan GABAA-reseptor pengantara potensi postsynaptic yg melarang, dengan meningkatkan tempoh pembukaan saluran klorida reseptor sebagai tindak balas kepada GABA. Selain meningkatkan yg melarang potensi postsynaptic phenobarbital melemah sambutan berangsang untuk glutamat dalam budaya neuron, luahan blok neuron lebih cepat (mungkin dengan bertindak di saluran natrium), disekat dalam keadaan tertentu, kemasukan ion kalsium ke dalam neuron.

Phenobarbital diserap dengan baik selepas suntikan atau suntikan intramuskular. Tahap darah terapeutik phenobarbital antara 5-40 mikrogram / ml tetapi lebih kerap adalah dalam lingkungan 10 hingga 30 ug / ml. Kira-kira 45% daripada phenobarbital dalam darah yang dikaitkan dengan protein serum, tetapi hanya sebahagian kecil percuma (55%) dapat menembusi ke dalam otak. Phenobarbital dimetabolisme oleh sistem enzim cytochrome-P450 hepatik. Walaupun phenobarbital mendorong enzim hati microsomal, ini tidak menyebabkan autoinduksi yang signifikan. Sebahagian besar (25%) daripada berubah buah pinggang elimiruetsya phenobarbital, selebihnya adalah dimetabolismakan di dalam hati, sebaik-baiknya bertukar menjadi phenobarbital beta-hydroxy. Penghapusan phenobarbital dan metabolit adalah linear, di mana separuh julat penghapusan dadah 72-120 jam. Neonat separuh penghapusan boleh mencapai 150 jam, secara beransur-ansur memendekkan pada tahun-tahun pertama kehidupan. Kerana penghapusan panjang separuh phenobarbital boleh diberikan sekali sehari, dan apa-apa tetapi kuasa tabiat, tidak kerana mengambil cadangan tiga Rajah 14.9. Formula struktur sekali sehari. Jika rawatan tidak bermula dengan dos pemuatan phenobarbital, pencapaian kepekatan keseimbangan dadah di dalam serum memerlukan beberapa minggu rawatan.

Penambahan tahap asid valproic meningkat dengan pantas phenobarbital darah oleh 20-50%, manakala penerimaan serentak phenytoin mempunyai kepekatan darah kesan pembolehubah phenobarbital. Carbamazepine, topiramate dan benzodiazpiny biasanya tidak memberi kesan kepada tahap phenobarbital dalam darah. Sejak phenobarbital mendorong enzim microsomal hepatik, transformasi metabolik ubat anti-epileptik lain phenobarbital sambil menambah dipercepatkan. Walaupun phenytoin, phenobarbital meningkatkan metabolisme, serum hydantoin tidak boleh diubah, kerana kedua-dua ubat bersaing untuk laluan metabolik yang sama. Phenobarbital boleh menyebabkan sedikit penurunan dalam kepekatan darah carbamazepine, perubahan pembolehubah dalam tahap carbamazepine-10,11-epoksida metabolit dan minimum mengurangkan tahap darah asid valproic. Beberapa ubat-ubatan boleh menjejaskan tahap phenobarbital dalam darah, termasuk Propoxyphene dan phenothiazines yang meningkatkan kepekatan barbiturate dalam darah. Sebaliknya, phenobarbital boleh mengurangkan kepekatan teofilin dalam darah, tetracyclines, coumadin, phenothiazines, vitamin D. Like carbamazepine dan phenytoin, phenobarbital boleh mengurangkan tahap estrogen dalaman - ini membawa kepada hakikat bahawa dos rendah pil perancang mungkin kehilangan keberkesanan. Dalam kombinasi dengan sedatif dan hipnotik lain, termasuk alkohol dan benzodiazepin, phenobarbital boleh menyebabkan kemurungan mengancam nyawa pernafasan.

Phenobarbital digunakan untuk rawatan akut dan kronik sawan separa dan kedua yang umum. Walaupun ia juga berguna untuk kejang-kejang tonik-klonik utama, serangan rawan, absen dan sawan mioklonik, dalam kes ini, keberkesanannya lebih berubah-ubah. Untuk membuat kepekatan dadah terapeutik dalam darah, dos harian phenobarbital pada orang dewasa perlu 1-1.5 mg / kg, pada kanak-kanak 1.5-3.0 mg / kg. Dengan status epileptik, fenobarbital boleh diberikan secara intravena pada dosis pemuatan 18-20 mg / kg pada kadar tidak melebihi 100 mg / min. Jika dos pemuatan tidak digunakan, kepekatan keseimbangan ubat dalam darah dicapai selepas beberapa minggu.

Phenobarbital berkesan sebagai phenytoin dan carbamazepine untuk mengawal sawan separa dan boleh bertindak sebagai ubat pilihan dalam kes serangan epilepsi pada bayi, dan juga sawan demam pada kanak-kanak. Walau bagaimanapun, dalam kes yang terakhir, phenobarbital sering membawa kepada perkembangan hiperaktif dan kesukaran pembelajaran.

Salah satu kesan sampingan yang bergantung kepada dos fenobarbital adalah mengantuk. Sedasi yang paling ketara dalam rawatan 1-2 bulan pertama. Pesakit yang mengambil phenobarbital selama bertahun-tahun sering tidak sedar dan keletihan sehingga ubat dibuang secara beransur-ansur. Kesan sampingan yang lain yang disebabkan oleh dadah pada SSP - ataxia, dysarthria, pening, nystagmus, gangguan kognitif - agak biasa, terutamanya terhadap latar belakang kepekatan ubat yang tinggi dalam darah.

Pada kanak-kanak dan orang tua, mengambil phenobarbital, kadang-kadang terdapat hiperaktif yang paradoks, bukan ubat pelali. Dalam semua pesakit dengan penggunaan phenobarbital mungkin terjadi beberapa manifestasi kemurungan, yang meningkatkan risiko tindakan bunuh diri.

Kesan sampingan Idiosyncratik yang berkaitan dengan mengambil phenobarbital termasuk hipersensitiviti, ruam, dan tidak kerap berlaku komplikasi hematologi dan hati. Pada lelaki yang mengambil phenobarbital, fungsi seksual boleh dilanggar, dan pada wanita, nafsu seksual mungkin berkurangan. Nekrosis hati, kolestasis dan gangguan gastrousus jarang berlaku.

Pentobarbital peningkatan disebabkan daripada aktiviti enzim microsomal hati boleh menjejaskan metabolisme vitamin D, yang membawa kepada osteomalacia, serta kekurangan folat sebab dan anemia megaloblastic. Tambahan pula, penggunaan berpanjangan phenobarbital boleh menyebabkan percambahan tisu penghubung, walaupun kecacatan gigi biasanya tidak berlaku begitu ketara apabila mengambil phenytoin. Percambahan tisu disebabkan oleh pentadbiran phenobarbital boleh membawa kepada pembangunan contracture Dupuytren dalam berus, penyakit Peyronie, Sindrom "beku" bahu, sakit meresap pada sendi dengan kehadiran atau ketiadaan fibromatosis palmar (Ledderhouza sindrom).

Phenobarbital mempunyai kesan buruk terhadap fungsi kognitif, dan kesan ini dapat bertahan walaupun selepas ubat dihentikan. Farwell (1990) mendapati bahawa kanak-kanak yang mengambil phenobarbital, faktor kecerdasan (IQ) adalah 8.4 mata lebih rendah daripada kumpulan kawalan dan 6 bulan selepas penarikan dadah adalah 5.2 mata lebih rendah daripada kawalan.

Manakala phenobarbital disyorkan oleh American College of Obstetrics and Gynecology untuk rawatan epilepsi semasa mengandung, bukti yang terlalu sedikit untuk mencadangkan bahawa dalam keadaan ini, ia adalah lebih selamat daripada kebanyakan ejen anti-epileptik lain. Phenobarbital kemasukan semasa mengandung dikaitkan dengan kemunculan kecacatan janin, termasuk fistula traheoezofagalnyh, hypoplasia daripada usus dan paru-paru keabnormalan kecil jari, kecacatan septal ventrikular, hypospadias, Meningomyelocoele, terencat akal dan microcephaly. Tidak ada bukti langsung bahawa kecacatan ini yang berkaitan dengan mengambil phenobarbital - ini boleh dikaitkan dengan ubat-ubatan lain seiring anti-epileptik, epilepsi sendiri atau penyakit-penyakit lain yang berkaitan.

Phenobarbital dan lain-lain cara mendorong enzim hati (contohnya, phenytoin ikarbamazepin), mempercepatkan metabolisme faktor pembekuan, termasuk prothrombin, yang membawa kepada komplikasi pendarahan pada bayi. Komplikasi ini boleh dicegah dengan menetapkan ibu mengandung vitamin K pada masa 10 mg secara oral satu minggu sebelum penghantaran. Sejak tarikh lahir yang tepat tidak dapat diramalkan, vitamin K harus diambil selepas kehamilan bulan ke-8.

Phenobarbital boleh didapati dalam tablet 15, 30, 60 dan 100 mg. Apabila mengambil phenobarbital memerlukan penjagaan khas, kerana tablet dengan dos yang berbeza pesakit sering dianggap sebagai "pil putih kecil yang sama" dan mungkin tersilap mengambil pil dengan dos yang berbeza. Dalam orang dewasa, rawatan biasanya bermula pada dos 90-120 mg sehari (jika tidak diambil ke dos pemuatan). Walaupun tablet 100 mg lebih mudah, pada permulaan rawatan, lebih baik mengambil 3-4 tablet 30 mg: ini memudahkan pengiraan dos secara berperingkat. Tablet 15 mg boleh berguna untuk dos titrasi nipis atau untuk pengeluaran phenobarbital secara beransur-ansur, yang boleh bertahan selama beberapa bulan, jika ada kesan sampingan yang serius tidak memerlukan pengeluaran lebih cepat dadah. Phenobarbital untuk pentadbiran intravena boleh didapati dalam beberapa dos. Intravena, ubat harus diberikan pada kadar tidak melebihi 100 mg / min, sementara kemungkinan depresi pernafasan dan aktivitas jantung harus dipertimbangkan. Sesetengah persiapan phenobarbital untuk pentadbiran parenteral mengandungi propylene glycol, bahan yang mengiritasi tisu.

Primidone

Ia adalah 2-deoxy-analog fenobarbital. Ia berkesan dalam sawan epileptik, mungkin disebabkan oleh dua metabolit aktif - asid phenyethylmalonic (FEMC) dan phenobarbital. Di bawah keadaan percubaan, primidon tidak lebih rendah dalam keberkesanan fenobarbital pada model kejang yang disebabkan oleh elektrosokok maksima, tetapi kurang berkesan dalam sawan yang disebabkan oleh pentylenetetrazole. Pada masa yang sama, ia mempunyai kelebihan berbanding phenobarbital dalam model epilepsi mioklonik.

Primidone dan FEMC adalah sebilangan kecil sebatian hidup dengan tempoh separuh penghapusan 5-15 jam. Kira-kira setengah dos primidone diekskresi tidak berubah oleh buah pinggang. Mencapai kepekatan keseimbangan phenobarbital dalam serum kelihatan sesuai dengan permulaan kesan terapi primidon. Primodon diserap dengan baik apabila diambil secara lisan. Kira-kira 25% mengikat protein serum. Primodon juga berinteraksi dengan ubat lain, seperti phenobarbital.

Primidone digunakan untuk merawat sawan separa ini, sawan teritlak menengah dan sawan myoclonic kadang-kadang. Walaupun dalam kebanyakan kajian perbandingan keberkesanan standoff antara primidone dan phenobarbital, pesakit yang mengambil primidone, sering tercicir kajian daripada pesakit yang dirawat dengan phenobarbital, dan carbamazepine dan phenytoin. Sebab untuk ini adalah bahawa ketika mengambil kesan sampingan primidone (mengantuk, loya, muntah, pening) berlaku lebih kerap, terutamanya pada minggu pertama rawatan. Pesakit yang berterusan menerima primidone lebih dari 1 bulan, digugurkan daripada kajian itu tidak lebih daripada cara apabila lain. Dalam tempoh ini, tidak terdapat perbezaan yang signifikan antara ubat-ubatan dari segi kekerapan kesan sampingan dan keberkesanannya. Kira-kira 63% daripada pesakit yang dirawat dengan primidone, tidak ada sawan selepas 1 tahun rawatan - untuk perbandingan: sawan sepenuhnya mundur di 58% daripada pesakit yang dirawat dengan phenobarbital, 55% daripada pesakit yang dirawat dengan carbamazepine, dan 48% daripada pesakit yang menerima phenytoin.

Satu ciri penting aplikasi primidon adalah keperluan untuk titration perlahan dos. Pada sesetengah pesakit sudah selepas menerima dos pertama, rasa mengantuk yang ketara berlaku. Mengantuk yang teruk boleh berterusan selama beberapa hari. Dalam hal ini, rawatan dinasihatkan untuk memulakan dengan dos percubaan sebanyak 50 mg. Jika pesakit mengambil dos ini, maka dia boleh diberikan dos seterusnya - 125 mg, yang perlu diambil pada waktu malam selama 3-7 hari. Selepas itu, dos meningkat sebanyak 125 mg setiap 3-7 hari. Dos yang berkesan pada orang dewasa biasanya 250-500 mg 3 kali sehari. Memandangkan separuh hayat primidon dan metabolitnya FEMK, ubat ini disyorkan untuk diambil secara fraksional dalam masa 24 jam. Pada kejang malam, dos harian boleh ditetapkan untuk malam. Dengan skim rawatan ini, tahap phenobarbital akan tetap berterusan sepanjang hari.

Tahap terapeutik primidon dalam darah bervariasi dari 4 hingga 15 μg / ml, paling kerap 12 μg / ml. Oleh kerana tempoh separa penghapusan pendek, kepekatan primidone pada siang hari boleh berbeza-beza. Sesetengah doktor mengabaikan tahap primidon dalam darah dan menganggarkan hanya kepekatan keseimbangan phenobarbital, yang, kerana tempoh separuh penghapusan yang panjang, tidak bergantung kepada berapa lama ia mengambil dari mengambil ubat pada masa pensampelan darah.

Memandangkan risiko penghadaman yang tinggi, ubat harus dihentikan dengan berhati-hati. Biasanya dadah dibatalkan secara beransur-ansur, selama beberapa bulan (dengan berpindah ke tablet yang mengandungi 125 mg dan 50 mg), jika kesan sampingan yang serius tidak memerlukan pembatalan yang lebih cepat.

Kesan sampingan apabila mengambil primidon adalah sama seperti rawatan dengan phenobarbital. Ini termasuk mengantuk, ataxia, masalah kognitif, kemurungan, kerengsaan, hiperaktif, gangguan gastrointestinal. Kesan sampingan Idiosyncratic dan kronik adalah sama dengan yang diperhatikan dengan phenobarbital.

Primidone boleh didapati dalam tablet 50, 125 dan 250 mg, serta penggantungan untuk pentadbiran oral (250 mg dalam 5 ml). Bentuk primidon untuk pentadbiran parenteral di Amerika Syarikat tidak berlaku. Pesakit yang tidak dapat mengambil primidon di dalam, sebagai langkah sementara boleh diberikan fenobarbital secara parenterally. Apabila bertukar dari satu ubat ke ubat yang lain, perlu diingat bahawa 250 mg primidon adalah bersamaan dengan kira-kira 30 mg phenobarbital.

Barbiturates lain

Mephobarbital (methylphenobarbital) ditunjukkan untuk rawatan sawan separa dan kedua umum dan, mungkin, sawan umum umum. Pada masa yang sama, nampaknya tidak berkesan dalam ketidakhadiran.

Apabila menelan mefobarbital tidak sepenuhnya sebagai phenobarbital, maka dosnya harus 50-300% lebih tinggi daripada dos fenobarbital. Ia juga harus diambil kira bahawa terdapat dua bentuk racemik kompaun yang berbeza dalam penyerapan, kecekapan dan metabolisme. Kira-kira 66% daripada mefobarbital mengikat protein serum, sementara tempoh separa penghapusan untuk enantiomer terikat adalah lebih kurang 48 jam. Mephobarbital dimetabolisme di hati, dan metabolitnya dikumuhkan dalam air kencing. Kebanyakan ubat demethilated di hati dengan pembentukan phenobarbital, yang memungkinkan untuk mengukur tahap terapeutik phenobarbital setelah mencapai keadaan keseimbangan dengan mefobarbital. Walaupun metabolisme mefobarbital menghasilkan sebatian lain yang terhasil daripada hidroksilasi aromatik, ia tidak diketahui sama ada ia menyumbang kepada kesan terapeutik ubat itu. Kepekatan terapeutik mefobarbital dalam darah berkisar antara 0.5 hingga 2.0 μg / ml, tetapi kepekatan dalam darah fenobarbital dianggap penunjuk yang lebih dipercayai, lebih baik berkait dengan kesan klinikal.

Tanda-tanda dan kesan sampingan mefobarbital adalah sama seperti phenobarbital. Walaupun sesetengah doktor percaya bahawa mefobarbital dalam beberapa kes mempunyai kesan sedatif yang kurang jelas daripada phenobarbital, ini tidak disahkan dalam ujian klinikal. Seperti barbiturat lain, mefobarbital boleh menyebabkan pergantungan dadah.

Pada orang dewasa, dos efektif mefobarbital adalah 400-600 mg / hari. Mephobarbital boleh didapati dalam tablet 32, 50 dan 100 mg. Kanak-kanak di bawah 5 tahun mefobarital ditetapkan dalam dos 50-100 mg / hari, kanak-kanak lebih dari 5 tahun - dalam dos 100-300 mg / hari. Rawatan biasanya bermula dengan dos yang merupakan satu perempat dos biasa biasa. Kemudian, jika ubat itu diterima dengan baik, dosnya meningkat setiap minggu kepada dos terapeutik. Sejak tempoh tindakan mefobaritala berbeza dari 10 hingga 16 jam, ia biasanya ditetapkan 3 kali sehari.

Barbiturat lain (contohnya, pentobarbital atau secobarbital) kadang-kadang digunakan dalam keadaan akut. Barbiturates dengan tindakan yang lebih pendek daripada phenobarbital, tidak berkesan sebagai ubat antiepileptik dan tidak praktikal digunakan untuk terapi jangka panjang.

Carbamazepine

Ubat pilihan untuk kejang tonik-klonik yang separa dan kedua. Walaupun mampu menekan juga serangan tonik-clonik utama, carbamazepine tidak berkesan dalam ketidakhadiran, kejang myoclonic dan atonic. Walaupun carbamazepine dibangunkan pada tahun 1950-an sebagai analog kimia antidepresan trisiklik, dari sudut pandangan struktur kimianya, ia adalah iminostilbene. Carbamazepine pada asalnya diuji sebagai antidepresan, kemudian dengan sindrom kesakitan yang berkaitan dengan kemurungan, dan, akhirnya, dengan neuralgia saraf trigeminal. Keberkesanan dadah dalam neuralgia trigeminal berfungsi sebagai asas untuk menguji keberkesanannya dalam epilepsi, yang juga dicirikan oleh pelepasan neuron yang tidak terkawal.

Carbamazepine menunjukkan aktiviti pada model elektrosokok maksima, tetapi ia tidak berkesan untuk sawan pentilenetetrazole. Pada masa yang sama, ia lebih berkesan daripada phenytoin, dalam menghalang serangan yang disebabkan oleh pengaktifan penggulungan amygdala dalam haiwan eksperimen. Oleh kerana pecahan blok carbamazepine pelepasan neuron pesat dalam kepingan hippocampal, ia mungkin menghalang saluran natrium dalam neuron, seperti juga phenytoin. Adalah dicadangkan bahawa carbamazepine mengikat saluran natrium yang tidak aktif, memperlahankan peralihan mereka ke dalam keadaan aktif. Carbamazepine juga memberi kesan terhadap tindak balas neuron kepada asid amino, monoamine, acetylcholine dan adenosine. Sekatan serat presinaptik, yang disebabkan oleh pendedahan kepada saluran natrium, dapat mengurangkan pembebasan mediator dari mereka dan mengganggu pengangkutan kalsium ke dalam neuron.

Carbamazepine perlahan-lahan dan tidak diserap sepenuhnya selepas pengingesan. Kepekatan dalam plasma mencapai maksimum dalam tempoh 4-8 jam selepas pentadbiran, tetapi kadang-kadang tempoh ini terbentang hingga 24 jam, yang sangat penting dalam overbose carbamazepine. Kira-kira 80% karbamazepin mengikat protein plasma, manakala kepekatan bahan dalam otak adalah berkadar dengan kandungan pecahan bebas dalam darah. Carbamazepine dimetabolismakan untuk membentuk beberapa sebatian, yang paling penting ialah 10,11-epoksida, yang mungkin menyumbang kepada pembangunan kesan terapeutik dan toksik dadah. Pentadbiran ejen lain secara serentak meningkatkan kadar carbamazepine-carbamazepine yang ditukar kepada epoksida, yang dapat menjelaskan perkembangan kesan toksik walaupun terhadap latar belakang kadar carbamazepine yang agak rendah dalam darah. Sekiranya perlu, tahap darah 10,11-epoksida boleh diukur.

Tahap terapi karbamazepin dalam darah bervariasi dari 4 hingga 12 μg / ml, walaupun sesetengah pesakit memerlukan tahap oxcarbazepine yang lebih tinggi - dari 8 hingga 12 μg / ml. Biasanya, jumlah kandungan pecahan ubat yang terikat dan tidak terkawal dalam darah diukur, tetapi kepekatan ubat yang tidak terkawal dapat diperiksa secara berasingan. Kandungan metabolit epoksida adalah 10-25% dari tingkat karbamazepin, tetapi nisbah ini boleh lebih tinggi dengan penerimaan serentak agen lain.

Carbamazepine menggalakkan enzim mikrosom hati. Selama beberapa minggu pertama rawatan, autoinduksi metabolisme seseorang dapat terjadi. Sistem enzim CYP3A4 adalah laluan utama metabolisme untuk kedua-dua karbamazepin dan 10,11-epoksida.

Interaksi ubat dengan karbamazepin adalah kompleks. Beberapa alatan mampu mengubah kepekatan 10,11-epoksida, tanpa menjejaskan tahap darah carbamazepine. Carbamazepine mampu berubah-ubah dalam mengurangkan kepekatan phenytoin. Selepas penambahan karbamazepin, sebahagian besar primidon ditukar kepada phenobarbital. Carbamazepine juga meningkatkan pelepasan metabolik asid valproic, mengurangkan kepekatan keseimbangannya. Tambahan pula, carbamazepine mengurangkan tahap darah benzodiazepin dan ubat-ubatan lain, termasuk phenothiazines, fentanyl, tetracycline, cyclosporin A, antidepresan tricyclic, pil perancang dan coumadin. Metabolisme pecutan pil perancang boleh membawa kepada kehamilan yang tidak dijangka dalam wanita yang mengambil persediaan kontraseptif yang mengandungi kurang daripada 50 mcg ethinyl estradiol setara.

Pada tahap plasma carbamazepine dipengaruhi oleh beberapa ubat-ubatan lain, yang paling ketara antaranya ialah erythromycin, Propoxyphene, cimetidine, isoniazid, antidepresan - serotonin terpilih reuptake inhibitor. Eksperimental antiepileptik ubat styipentol dengan ketara menghalang pelepasan karbamazepine dan 10,11-epoksida, menyebabkan peningkatan kepekatan carbamazepine dalam darah. Kesan yang sama diperhatikan dengan pentadbiran serentak asid valproic karbamazepine dan acetazolamide. Ubat-ubatan yang menyebabkan enzim microsomal hepatik (mis, phenytoin, phenobarbital, primidone dan felbamate), meningkatkan metabolisme carbamazepine, mengurangkan kepekatan dalam plasma pada 10-30%.

Carbamazepine berkesan untuk sawan separa dan kedua yang umum dan merupakan salah satu ubat pilihan dalam keadaan ini. Dalam kajian klinikal yang besar membandingkan keberkesanan pelbagai agen anti-epileptik, carbamazepine memberikan penghapusan lengkap sawan pada bahagian pesakit yang lebih besar daripada ubat lain. Walaupun carbamazepine juga menjejaskan terutamanya penyitaan tonik-klonik, dengan ketidakhadiran dan kejang myoclonic, ia jarang mempunyai kesan. Ia agak tidak berkesan dalam kejang demam. Di Amerika Syarikat, carbamazepine diluluskan secara rasmi untuk digunakan pada kanak-kanak yang berusia lebih dari 6 tahun, tetapi digunakan untuk merawat kejang separa dan pada anak-anak yang lebih muda.

Dosis terapi carbamazepine perlu dicapai dengan perlahan kerana risiko kesan sampingan dari saluran gastrousus dan sistem saraf pusat. Dos permulaan biasanya 100 mg 3 kali sehari, maka ia meningkat 100-200 mg setiap 3-7 hari sehingga dos 400 mg 3 kali sehari (1200 mg / hari) dicapai. Walaupun kadang-kadang disyorkan untuk meningkatkan dos kepada 1600 mg / hari dan lebih tinggi lagi, dos yang lebih tinggi ini biasanya hanya digunakan oleh doktor berpengalaman dalam kes-kes yang tahan. Peningkatan yang konsisten dalam dos carbamazepine mungkin diperlukan dalam beberapa minggu pertama disebabkan oleh autoinduksi hepatik. Ubat ini boleh digunakan sebagai monoterapi atau digabungkan dengan ubat-ubatan antiepileptik lain.

Carbamazepine terutamanya sering digabungkan dengan phenytoin (walaupun ini sering menyebabkan ataksia yang teruk), asid valtroik, gabapentin, lamotrigine dan kadang-kadang dengan phenobarbital.

Walaupun carbamazepine itu sendiri agak tidak biasa dalam menyebabkan kesan sampingan, ia juga boleh mempunyai kesan sampingan yang sama idiosinkratik, bergantung kepada dos dan kronik seperti dengan ubat-ubatan antiepileptik yang lain. Kesan idiosinkratik yang paling serius dari karbamazepine adalah tindak balas hipersensitiviti dengan berlakunya ruam kulit, lebih kerap sebagai ruam maculopapular. Kurang biasa ialah eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, necrolysis epidermis. Lymphadenopathy, sindrom seperti vaskulitis, termasuk gambar klinikal lupus, nefritis kadang-kadang berlaku dengan carbamazepine. Kesan sampingan hematologi adalah agak serius dan berlaku dalam 5-10% pesakit. Mereka terdiri daripada penurunan bilangan granulosit dan leukosit (kadangkala sehingga 2000-4000 dalam 1 mm ³ ). Lebih-lebih lagi, bilangan platelet berkurangan. Perubahan dalam darah biasanya mempunyai sifat sementara dan regresi pada minggu pertama rawatan. Mereka bertindak balas terhadap pengurangan dos carbamazepine dan bergantung kepada kadar titrasi dos. Anemia Aplastic berlaku pada kekerapan 1:50 000-200 000 dan merupakan kesan sampingan yang sangat jarang, yang harus dibezakan daripada leukopenia sementara yang lebih biasa.

Kesan sampingan akut dengan carbamazepine terutamanya dikaitkan dengan kesan buruknya pada saluran gastrousus dan CNS. Ini termasuk mual, cirit-birit, ataxia, pening, pening, mengantuk, dan kecacatan kognitif. Kesemuanya dapat dikurangkan dengan peningkatan dos yang perlahan. Dua kali ganda adalah ciri khas, walaupun tidak unik, kesan sampingan carbamazepine. Di samping itu, carbamazepine mempunyai kesan antikolinergik yang jelas, menyebabkan mulut kering, mengurangkan air mata, takikardia, pengekalan kencing, sembelit. Pesakit yang lebih tua amat peka terhadap kesan sampingan ini.

Walaupun carbamazepine sering dikesan sebagai peningkatan tahap darah enzim hati, kesan hepatotoxic jarang berlaku. Kesan toksik ini boleh mengambil bentuk hepatitis granulomatous alahan dengan kolestasis atau hepatitis toksik langsung dengan nekrosis hati tanpa kolestasis. Komplikasi ini biasanya berlaku pada bulan pertama rawatan. Carbamazepine juga meningkatkan rembesan hormon antidiuretik, yang membawa kepada pengurangan kepekatan natrium dalam darah.

Pesakit yang mengambil karbamazepin, adalah disyorkan untuk menjalankan ujian darah biasa. Kerana laporan awal mengenai kemungkinan leukopenia, cadangan awal mencadangkan lebih banyak kawalan darah yang kerap, pada masa ini disarankan untuk dijalankan kurang kerap - bergantung kepada keadaan tertentu. Skim yang dicadangkan termasuk kajian sebelum perlantikan dadah pada 1 dan 3 bulan, kemudian - jika perlu. Ujian darah termasuk ujian darah klinikal untuk menentukan bilangan platelet, penentuan kepekatan natrium, tahap enzim hati dan jumlah kandungan karbamazepin dalam darah.

Carbamazepine boleh menyebabkan subklinikal atau, lebih jarang, poliuropati klinikal. Sesetengah pesakit mengalami disfungsi tiroid kronik dengan penurunan tahap hormon yang sepadan dan, lebih jarang, tanda-tanda hipotiroidisme klinikal. Dengan pengambilan yang berpanjangan, carbamazepine meningkatkan tahap kortisol bebas dan mengurangkan tahap hormon luteinizing dan hormon seks bebas, yang dapat menjelaskan perkembangan disfungsi seksual dengan dadah. Carbamazepine membuat pil kontraseptif dengan hormon rendah tidak berkesan dan mengubah metabolisme vitamin D (walaupun terdapat hanya beberapa laporan osteomalacia yang dinyatakan secara klinikal yang disebabkan oleh karbamazepine). Carbamazepine boleh mengganggu kekonduksian jantung, baik dalam pentadbiran akut dan kronik. Pelanggaran irama jantung dapat diwakili oleh sinus tachyacardia (manifestasi aksi cholinolytic), bradyarrhythmia atau blokade sistem pengalihan jantung. Gangguan jantung sering berlaku pada pesakit tua atau mereka yang menderita penyakit jantung.

Tahap gangguan fungsi kognitif di bawah tindakan carbamazepine masih tidak jelas. Secara amnya diakui bahawa karbamazepine mempunyai kesan buruk yang tidak jelas pada fungsi kognitif daripada barbiturat dan benzodiazepin. Walaupun kajian terdahulu menunjukkan bahawa carbamazepine kurang melanggar fungsi kognitif daripada fenitoin, satu analisis seterusnya menunjukkan bahawa kesan kedua-dua ubat pada fungsi kognitif dapat dibandingkan. Sekiranya pentadbiran carbamazepine akut dan kronik, ensefalopathy, delirium dan paranoid psikosis juga mungkin berlaku.

Carbamazepine adalah ubat teratogenik, kadang-kadang menyebabkan apa yang disebut anomali perkembangan kecil, yang terdiri daripada kecacatan perkembangan wajah dan jari. Mereka cenderung mundur dalam beberapa tahun pertama kehidupan. Disfhasia tulang belakang berlaku tidak lebih dari 1% kanak-kanak yang dilahirkan untuk ibu yang mengambil carbamazepine. Walaupun pentadbiran asid folik (0.4-1.0 mg) dapat menghalang kesan teratogenik dari carbamazepine pada pembentukan tulang belakang janin, kesan ini tidak disahkan dalam ujian klinikal yang terkawal.

Carbamazepine boleh didapati di Amerika Syarikat dalam bentuk tablet chewable 100 mg, 200 mg tablet dan penggantungan yang mengandungi 100 mg dalam 5 ml. Baru-baru ini, kapsul pelepasan carbamazepine telah digunakan, yang boleh diambil dua kali sehari. Mereka mengandungi 100, 200 dan 400 mg. Bentuk karbamazepin dos lain untuk pentadbiran lisan perlu ditetapkan 3-4 kali sehari. Rawatan disyorkan untuk memulakan dengan dos sebanyak 100 mg 3 kali, maka dos harian meningkat sebanyak 100-200 mg setiap 3-7 hari dengan toleransi yang baik hingga 1200 mg dalam tiga dos dibahagikan. Dos boleh ditingkatkan sehingga 1600 mg / hari dan lebih tinggi, tetapi hanya dalam kes-kes khas dan pakar yang mempunyai pengalaman menggunakan sebatian ini. Walaupun bentuk klinikal carbamazepine untuk pentadbiran parenteral telah dibangunkan, ia tidak digunakan dalam amalan klinikal.

[5], [6], [7], [8],

Oxcarbazepine

Secara strukturnya dekat dengan karbamazepine. Kumpulan keto yang terkandung di dalam molekul bahan ini menghalang karbamazepin daripada dimetabolisme untuk membentuk 10,11-epoksida, yang mengurangkan risiko kesan sampingan. Percubaan klinikal telah menunjukkan bahawa oxcarbazepine adalah ubat yang berkesan dan selamat, yang boleh diresepkan kepada pesakit yang tidak bertoleransi dengan carbamazepine. Walaupun secara umum, kesan sampingan oxcarbazepine sama dengan carbamazepine, mereka jarang berlaku. Pengecualian adalah hiponatremia, yang lebih biasa dengan oxcarbazepine daripada dengan carbamazepine.

Kajian pra-operasi baru-baru ini di kalangan pesakit dimasukkan ke hospital menunjukkan bahawa oxcarbazepine memanjangkan masa sehingga permulaan kesempat keempat berbanding dengan plasebo. Ubat ini diluluskan untuk digunakan di Eropah dan Amerika Syarikat.

Asid valproic (valproate) adalah asid 2-propylvaleric, analog asid lemak dengan kumpulan karboksil terminal. Sifat antiepileptik asid valproic ditemui secara tidak sengaja. Pada mulanya, bahan itu digunakan sebagai pelarut untuk sebatian dengan kesan antiepileptik yang diharapkan. Apabila semua ubat yang diuji terbukti berkesan, yang mustahil, para penyelidik dengan munasabah mengandaikan bahawa bahan aktif sebenarnya adalah pelarut. Ujian klinikal pertama asid valproic telah dijalankan di Perancis pada tahun 1964. Di Perancis, ubat itu memasuki pasaran farmakologi pada tahun 1967, di Amerika Syarikat ia mula digunakan sejak tahun 1978. Bentuk dos khas dalam cangkang, larut dalam usus, adalah sodium divalproex - telah digunakan dalam praktik sejak tahun 1983, sejak tahun 1990 persiapan dihasilkan untuk anak-anak dalam bentuk kapsul dengan mikrogranules. Satu bentuk untuk pentadbiran intravena muncul agak baru-baru ini.

Walaupun model dan haiwan percubaan telah menunjukkan bahawa asid valproic adalah ubat antiepileptik spektrum luas, ia adalah agen berpotensi rendah dengan dos berkesan beberapa ratus miligram. Asid valproic menghalang model sawan pentilentetrazolovyh sawan kejutan elektrik secara maksimum dan pada haiwan makmal, dan indeks terapeutik ubat itu dalam kes ini adalah 8.4, yang bersamaan dengan phenytoin, phenobarbital dan carbamazepine. Asid Valproic agak lebih berkesan dalam kejang pentilenetetrazole daripada model elektrosok yang paling tinggi, yang memungkinkan untuk meramalkan keberkesanannya tanpa ketiadaan epilepsi. Ia juga menghalang kejang yang disebabkan oleh kimia, serta kejang yang disebabkan oleh kesan Kindling.

Dalam dos yang tinggi, asid valproic menghalang succinemeli-aldehid dehidrogenase, enzim yang terlibat dalam metabolisme GABA. Walau bagaimanapun, kesan ini memerlukan kepekatan valproat yang lebih tinggi daripada yang biasanya dibuat di dalam otak. Kesan berubah-ubah juga diperhatikan berkaitan dengan keupayaan untuk memotivasi potensi-potensi postsynaptic yang diantarkan oleh reseptor GABA. Kesan valproat dalam banyak aspek sama dengan kesan fenitoin dan karbamazepin. Semua ubat-ubatan ini menghalang penyingkiran berulang kali neuron depolarized, mungkin disebabkan oleh interaksi dengan saluran natrium neuron. Interaksi dengan arus kalsium rendah yang bertanggungjawab untuk pembuangan berulang perentak jantung thalamic dapat mengatasi keberkesanan ubat dalam ketidakhadiran. Pada masa ini, kesan lain dari ubat yang sedang disiasat, termasuk kesannya pada saluran kalsium dan keupayaan untuk menyekat penghantaran yang diantarkan oleh asid amino excitatory.

Valproate natrium dan divalproex mudah diserap selepas pengambilan, manakala kepekatan plasma mencapai puncak 1-2 jam selepas pengingesan. Walaupun penyerapan baik apabila diambil dengan makanan - dalam kes ini, kepekatan mencapai puncak dengan penangguhan 4-5 jam. Kemudahan penyerapan membolehkan untuk mentadbir dos pengambilan asid valproic melalui tiub nasogastrik dalam keadaan kritikal. Dalam kes ini, dos adalah kira-kira 20 mg / kg. Apabila pentadbiran rektum asid valproic juga mudah diserap dan ditadbir dalam dos yang sama. Selepas penyerapan, sodium valproate adalah 85-95% terikat kepada protein plasma, tetapi hanya bentuk yang tidak terkumpul menembusi otak. Tempoh separuh penghapusan dari plasma berbeza-beza antara 5 hingga 16 jam. Dalam kes ini, tahap terapeutik dalam serum biasanya terletak di antara 50 hingga 100 μg / ml. Walau bagaimanapun, sawan yang teruk mungkin memerlukan kepekatan yang lebih tinggi dalam darah - sehingga 150 μg / ml.

Asid valproic dimetabolisme dengan konjugasi dengan asid glucuronic dalam hati dan ekskresi seterusnya dalam air kencing. Kompaun bermula juga conjugated dengan carnitine, glycine dan koenzim A. Separuh asid valproic juga menjalani pengoksidaan dalam mitokondria untuk membentuk dua metabolit oksidatif - asid 2-propyl-2-pentenoivoy dan asid 2-propyl-4-pentenoivoy yang mempunyai aktiviti anti-epileptik. Adalah dipercayai bahawa bekas, juga dikenali sebagai asid 2-N-valproic, sebahagiannya bertanggungjawab untuk kesan terapeutik dan toksik daripada valproate. Walaupun keberkesanan sering dikekalkan selama 1-2 minggu selepas memulakan kompaun hilang dari darah, ia tidak diketahui sama ada ini dijelaskan oleh pengumpulan asid 2-N-valproic mengikat valytroevoy metabolit asid atau tisu dengan beberapa perubahan jangka panjang fisiologi.

Asid Valproic berbeza dengan ubat-ubatan antiepileptik yang paling biasa dengan menyekat, bukannya mendorong, enzim mikrosomal hepatik, yang meningkatkan kemungkinan interaksi ubat tertentu. Oleh itu, dengan pelantikan asid valproic, kepekatan phenobarbital, phenytoin, lamotrigine, dan kadang-kadang etosuximide tidak dapat ditingkatkan. Memandangkan ini, apabila menambahkan asid valproic kepada phenobarbital, dos barbiturate perlu dikurangkan dengan kira-kira satu pertiga. Pada masa yang sama, dalam keadaan keseimbangan, valproate menurunkan kepekatan serum carbamazepine, jumlah fenitoin, dan meningkatkan pecahan carbamazepine yang dimetabolisme untuk membentuk 10,11-epoksida. Kebanyakan ubat-ubatan antiepileptik yang lain meningkatkan pelepasan hepatik valproate, mengurangkan parasnya dalam darah. Oleh itu, penambahan phenytoin, phenobarbital, primidone, carbamazepine atau felbamate mungkin disertai oleh pengurangan dalam kepekatan asid valproic.

Asid Valproic adalah ubat antiepileptik dengan spektrum tindakan yang luas, ditunjukkan dalam ketidakhadiran, sawan separa dan yang kedua, serta beberapa serangan mioklonik dan atonik. Ia adalah ubat pilihan dalam merawat kejang umum pada pesakit dengan epilepsi myoclonic remaja. Asid Valytric boleh digunakan sebagai ionoterapi dan digabungkan dengan ubat-ubatan antiepileptik yang lain, selalunya phenytoin atau carbamazepine.

Rawatan dengan asid valproic harus bermula secara beransur-ansur, terutamanya kerana kemungkinan kesan sampingan dari saluran gastrointestinal, yang teruk jika ubat segera diresepkan dalam dos yang tinggi. Walaupun biasanya rawatan disyorkan bermula pada dos 15 mg / kg / hari dalam tiga dos yang dibahagikan, memandangkan bentuk dos yang sedia ada ubat, lebih mudah terlebih dahulu untuk menetapkan 125 mg 2 atau 3 kali sehari. Seterusnya, dos meningkat sebanyak 125-250 mg setiap 3-7 hari, bergantung kepada keterukan sawan dan kesan sampingan. Dos yang berkesan pada orang dewasa adalah 250-500 mg secara oral 3 kali sehari, atau sekitar 30 mg / kg / hari. Dos maksimum yang disyorkan ialah 60 mg / kg / hari. Kepekatan terapeutik dalam serum adalah 50-100 μg / ml, walaupun dalam kes-kes yang teruk kadang-kadang perlu ditingkatkan menjadi 150 μg / ml.

Valproate menyebabkan ruam kulit pada 1-5% pesakit. Rashes kadang-kadang disertai oleh demam dan limfadenopati. Kesan hepatotoxic adalah kesan yang lebih serius, biasanya berkembang dalam masa 3 bulan selepas rawatan dimulakan. Walaupun enzim hepatik tinggi sering dikesan, hepatotoksisiti jarang berlaku. Analisis kematian yang disebabkan kerosakan hati menunjukkan bahawa ia berlaku pada kekerapan 1:50 000 setahun. Walaupun pada umumnya penunjuk ini agak rendah, pada pesakit di bawah umur 3 tahun yang mengambil beberapa ubat, kebarangkalian hasil yang mematikan akibat kerosakan hati yang teruk adalah 1: 600. Keadaan ke-9 perlu diambil kira apabila mentadbir asid valproic dalam kumpulan umur ini. Sebaliknya, pada orang dewasa yang sedang menjalani monoterapi dengan asid valproic, tidak ada kesan hepatotoksik dengan hasil yang mematikan.

Terhadap latar belakang terapi asid valproic, kes-kes sporadis pankreatitis hemorrhagic dan fibrosis sista juga diperhatikan. Efek hematologik akut yang akut terdiri terutamanya dalam trombositopenia dan perencatan agregasi platelet. Penindasan neutropenia dan sumsum tulang adalah kesan sampingan jarang asid valproic.

Pada awal kesan sampingan rawatan dikaitkan terutamanya dengan disfungsi saluran gastrousus dan termasuk rasa loya, muntah-muntah, ketidakselesaan epigastric, cirit-birit. Apabila menggunakan tablet dalam shell yang larut dalam usus, dan mengambil dadah dengan makanan, kesan sampingan ini kurang biasa. Kesan-kesan sampingan sistem saraf pusat adalah kurang ketara daripada apabila mengambil phenobarbital, phenytoin atau carbamazepine, walaupun sesetengah pesakit dengan ubat pelali ketara, ataxia, penglihatan berganda, pening, atau, lebih jarang, encephalopathy atau halusinasi. Gangguan postural dengan asid valproic lebih ketara berbanding dengan ubat-ubatan antiepileptik lain.

Dengan pengambilan jangka panjang, kesan sampingan utama yang membatasi penggunaan dadah selanjutnya adalah kecenderungan untuk meningkatkan berat badan, lebih kurang ia berkurang. Mekanisme peningkatan berat badan masih tidak jelas. Sesetengah pakar percaya bahawa peranan utama dimainkan oleh perencatan beta-oksidasi asid lemak dan peningkatan selera makan. Dengan penggunaan valproate yang berpanjangan, edema periferal dan alopecia mungkin, sesetengah pesakit juga mempunyai amenorrhea dan pelanggaran fungsi seksual.

Asid valproic sering menyebabkan hyperammonemia, yang tidak semestinya mencerminkan disfungsi hepatik dan mungkin dikaitkan dengan sekatan metabolisme nitrogen. Carnitine, yang terlibat dalam pengangkut asid lemak melalui membran mitokondria, dapat memulihkan keseimbangan nitrogen, walaupun tidak ada bukti bahawa tujuan kompaun ini berkesan jika tidak ada kekurangannya.

Asid Valproic mempunyai kesan teratogenik. Laporan kecacatan perkembangan tiub saraf pada kanak-kanak yang ibu menerima asid valproic semasa mengandung pertama kali muncul pada tahun 1981. Pada umumnya, sindrom tidak berfungsi berlaku pada 1-2% kanak-kanak yang ibu mengambil dadah semasa trimester pertama kehamilan. Adalah dipercayai bahawa mengambil asid folik mengurangkan risiko komplikasi ini. Peratusan kecil anak juga mempunyai anomali kecil lain dalam perkembangan muka dan jari.

Di Amerika Syarikat, asid valproic boleh didapati dalam bentuk 250 mg tablet dan sirap yang mengandungi 250 mg garam natrium valproat dalam 5 ml larutan. Natrium divalproeks derivatif asid Valproic boleh didapati dalam bentuk kapsul dengan 125 gram microgranules dan 125, 250, 500 mg tablet pelepasan berterusan. Baru-baru ini, satu bentuk pentadbiran parenteral (100 mg / ml dalam botol 5 ml) juga telah dibangunkan. Parenterally, ubat ini diberikan oleh infusi pada kadar 20 mg / min pada dos bersamaan dengan yang diberi secara lisan.

Suktsinimidy

Ethosuximide, secara kimia dekat dengan phenytoin, adalah ubat pilihan untuk absen (petit mal).

Blok etosuksimida menyerang pentilenetetrazole, tetapi bukan kejang yang disebabkan oleh elektrosokok maksima atau pengaktifan penggulungan amigdala. Ia juga tidak berkesan dalam kejang yang disebabkan oleh bicuculline, N-methyl-D-aspartate, strychnine atau allylglycine.

Spektrum tindakan ethosuximide lebih sempit daripada ubat-ubatan anti-epilepsi yang lain. Ia berkesan, terutamanya dengan ketidakhadiran etosuximide dan, sedikit sebanyak, dengan serangan mioklonik dan atonik, tetapi tidak mempunyai kesan ke atas jenis kejang lain. Selektiviti tindakan ini menunjukkan bahawa ubat ini kebanyakannya mempengaruhi sistem peraturan thalamocortical yang menjana aktiviti gelombang puncak berirama. Thalamic sistem neuron mempunyai jenis khas saluran ion - rendah ambang saluran kalsium T-jenis, yang menyebabkan pelepasan neuron apabila menukar potensi membran - pada masa ini apabila penyahkutuban hyperpolarization relatif diganti. Ethosuximide sebahagiannya menghalang saluran kalsium ambang rendah ini dan, oleh kerana itu, dapat menghalang aktiviti gelombang puncak yang dihasilkan oleh sistem thalamocortical.

Walaupun pelbagai hipotesis telah dicadangkan untuk menjelaskan kesan positif etosuksimide dalam ketidakhadiran, tiada seorang pun daripada mereka boleh disahkan. Oleh itu, kita mengandaikan bahawa kesan ethosuximide dikaitkan dengan keupayaan untuk menghalang sintesis GABA dalam otak, dan juga aktiviti natrium-kalium saluran ATP yang bergantung kepada dalam membran, tetapi tindakan ini dilihat hanya pada kepekatan yang sangat tinggi, yang biasanya tidak dicapai dalam otak semasa mengambil penyediaan. Kesan ke atas GABA -ergik, glutamaterik dan penghantaran dopaminergik tidak mencukupi untuk menjelaskan tindakan etosuksimida.

Ethosuximide adalah zat larut air yang mudah diserap selepas pengingesan. Kepekatan maksimum dalam darah dicapai 1-4 jam selepas pentadbiran. Apabila sirap digunakan, ubat diserap dengan lebih cepat daripada mengambil kapsul. Ethosuximide diagihkan dalam ruang bersamaan dengan jumlah keseluruhan air dalam badan, manakala kurang daripada 10% daripada dadah mengikat protein serum. Ia mudah melintasi halangan darah-otak, jadi tumpuan dalam CSF adalah hampir sama dengan kepekatan serum. Pediatric penghapusan separuh ethosuximide 30-40 jam di kalangan orang dewasa - 40-60 jam Kira-kira 20% ethosuximide dikumuhkan tidak berubah dalam air kencing dan bakinya adalah dimetabolismakan terutamanya melalui pengoksidaan .. Mengenal pasti 4 metabolit yang terbentuk dengan penglibatan sistem heksatik CYP3A-enzim. Kesemua mereka tidak aktif secara farmakologi. Ethosuximide, yang jauh lebih rendah daripada ubat-ubatan antiepileptik lain, berinteraksi dengan ubat-ubatan lain, kerana ia hanya mengikat sedikit sebanyak dengan protein serum. Kebolehubahan diperhatikan interaksi antara ethosuximide, dalam satu tangan, dan phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, asid valproic, di sisi lain, bagaimanapun, interaksi ini diperhatikan tidak malar dan biasanya mempunyai kepentingan klinikal. Dalam memasukkan ke dalam penyediaan, kemungkinan meningkatkan kepekatan serum phenytoin dengan penambahan etosuksimide telah diperhatikan.

Ethosuximide ditunjukkan dalam absen. Walaupun tidak ada had umur formal yang berkaitan dengan petunjuk ini, kejang tersebut biasanya berlaku pada kanak-kanak yang paling sering dirujuk sebagai etosuximide. Terdahulu, etosuximide juga digunakan dalam gabungan ketidakhadiran dan kejang tonik-klonik, biasanya bersama dengan fenitoin. Pada masa ini, dalam kes ini, sebagai peraturan, gunakan terapi motor dengan asid valproic. Disebabkan kemungkinan kesan hepatotoxicik pada kanak-kanak dengan asid valproic, kos yang agak tinggi, etosuximide kekal sebagai ubat pilihan untuk epilepsi, yang diwujudkan hanya dengan ketiadaan. Asid Valproic adalah ubat pilihan apabila kombinasi ketidakhadiran dengan jenis sawan lain atau ketidakhadiran atipikal.

Pada pesakit 3-6 tahun, dos awal etosuximide adalah 250 mg sekali sehari (dalam bentuk kapsul atau sirap). Setiap 3-7 hari dos meningkat 250-500 mg, biasanya sehingga 20 mg / kg / hari. Kepekatan terapeutik dalam darah biasanya 40 hingga 100 μg / ml, tetapi dalam kes tahan, ia mesti ditingkatkan menjadi 150 μg / ml. Nisbah ini hampir dengan kepekatan terapeutik asam valproic. Disebabkan tempoh separuh penghapusan lama, etosuximide boleh diambil sekali sehari. Walau bagaimanapun, apabila kesan sampingan (loya, muntah) berlaku, adalah dinasihatkan untuk beralih dari 2 hingga 4 kali. Pentadbiran pecahan berguna pada permulaan rawatan, yang dapat mengurangkan kesan sampingan. Kesan dos yang bergantung kepada dos etosuksimide adalah ketidakselesaan di dalam perut. Di samping itu, ubat boleh menyebabkan anoreksia, penurunan berat badan, mengantuk, pening, kerengsaan, ataxia, keletihan, cecair. Sebahagian kecil kanak-kanak mengalami kesan sampingan psikiatri dalam bentuk perubahan tingkah laku, pencerobohan, kurang halusinasi, khayalan atau kemurungan yang teruk. Kesan etosuximide pada fungsi kognitif dinilai hanya dalam beberapa kajian. Ini, nampaknya kurang ketara daripada barbiturat.

Kesan sampingan Idiosyncratik yang berkaitan dengan penggunaan etosuximide termasuk ruam kulit, multiforme erythema, sindrom Stevens-Johnson. Kadang-kadang, etosuximide, seperti ubat-ubatan antiepileptik lain, menyebabkan sindrom seperti lupus. Antara kesan sampingan yang paling serius, tetapi jarang berlaku terhadap etosuximide, adalah perlu untuk membalikkan penindasan hematopoiesis, termasuk anemia aplastik dan thrombocytopenia. Memandangkan kemungkinan ini, analisis darah klinikal berkala disyorkan dalam rawatan dadah. Penurunan jumlah granulosit adalah tindak balas sementara yang bergantung kepada dos, bukannya manifestasi awal anemia aplastik, bagaimanapun, kesan sampingan ini memerlukan pemantauan tetap.

Kesan sampingan dengan penggunaan etosuksimida yang berpanjangan diperhatikan kurang kerap berbanding penggunaan ubat-ubatan antiepileptik yang lain. Terdapat keterangan tersendiri mengenai kes tiroiditis, kerosakan buah pinggang imun, pengurangan tahap serum kortikosteroid, gangguan ekstrapyramidal. Terdapat kes apabila etosuximide menyumbang kepada kenaikan sawan. Kesan ini boleh berlaku pada pesakit dengan ketidakhadiran atipikal dan menyebabkan sawan tonik-klonik umum sebelum ini tidak hadir, tetapi semakin teruk keadaan diperhatikan dalam pesakit dengan sawan myoclonic dan separa.

Ethosuximide boleh menyebabkan kesan teratogenik, yang dibantu oleh ketiadaan mengikat protein serum dan hidrofilik untuk memudahkan penembusan dadah melalui plasenta dan ke dalam susu ibu. Walaupun tidak ada bukti jelas keupayaan ethosuximide (berasingan daripada ubat anti-epileptik yang lain) mendorong teratogenesis, semasa mengandung, ubat ini hanya perlu digunakan apabila kesan terapeutiknya jelas mengatasi risiko komplikasi mungkin.

Ethosuximide perlu dikeluarkan secara beransur-ansur untuk mengelakkan ketidakhadiran yang meningkat atau kemunculan status ketiadaan.

Di Amerika Syarikat, etosuksimida tersedia dalam kapsul 250 mg dan sirap yang mengandungi 250 mg dalam 5 ml. Dos permulaan pada kanak-kanak dari 3 hingga 6 tahun adalah 250 mg sehari, pada individu melebihi 6 tahun, 500 mg. Dos harian meningkat sebanyak 250 mg setiap 3-7 hari sehingga kesan terapeutik atau toksik tercapai, sehingga maksimum 1.5 g / hari. Walaupun rawatan biasanya bermula dengan pentadbiran 2-3 kali ganda ubat, pada masa akan datang, dengan toleransi yang baik pesakit boleh dipindahkan ke satu dos ubat. Dos yang optimum biasanya 20 mg / kg / hari.

Succinimides lain

Sebagai tambahan kepada etosuksimide, dua succinimides, metsuksimide dan fensuximide lain digunakan dalam amalan klinikal. Ethosuximide agak lebih aktif daripada succinimides lain dalam model pentilenetetrazole sawan dalam haiwan eksperimen dan, dengan itu, lebih berkesan untuk ketidakhadiran pada manusia. Sebaliknya, metsuksimid - yang paling berkesan succinimides dalam sawan, diprovokasi oleh kejutan elektrik maksimum. Ini membolehkan kita mengesyorkannya sebagai ubat kedua dalam rawatan kejang separa.

Metsuximide diserap dengan baik selepas pengambilan, dengan konsentrasi darah menjadi maksimal 1-4 jam selepas pentadbiran. Ubat tersebut dimetabolisme dengan cepat di dalam hati dan diekskresikan dalam air kencing. Metabolit aktif, N-desmethylmetussuximide, mempunyai tempoh separuh penghapusan selama 40 hingga 80 jam. Beberapa metabolit lain juga boleh mempunyai kesan klinikal. Mekanisme tindakan metsuximide mungkin sama dengan etosuksimid.

Metsuximide ditunjukkan untuk ketidakhadiran dan digunakan sebagai dadah kedua atau ketiga dalam keadaan ini. Metsuximide juga digunakan dalam rawatan terapi separa kompleks yang tahan terhadap terapi. Rawatan biasanya bermula dengan dos 300 mg / hari, kemudian meningkat sebanyak 150-300 mg / hari setiap 1-2 minggu sehingga kesan terapeutik atau toksik tercapai, sehingga 1200 mg / hari. Kepekatan serum metsuximide biasanya sangat kecil sehingga tidak boleh diukur; kepekatan terapeutik N-desmethylmethoxysuimide antara 10 hingga 50 μg / ml. Metsuximide meningkatkan kepekatan serum phenytoin dan phenobarbital, dan juga meningkatkan penukaran karbamazepine kepada 10,11-epoksida.

Kesan-kesan sampingan diperhatikan apabila menerima metsuksimida agak kerap dan adalah mengantuk dan rasa pening, ataxia, gangguan gastrousus, mengurangkan bilangan sel-sel darah, ruam kulit (termasuklah sindrom Stevens-Johnson). Kesan sampingan yang lain adalah mungkin dari yang disebabkan oleh etosuximide.

Fensuksimid ditunjukkan semasa absen, tetapi kadang-kadang boleh digunakan sebagai ubat kedua atau ketiga untuk jenis kejang lain. Ubat ini terdapat dalam kapsul sebanyak 500 mg. Dos awal biasanya 500 mg / hari, kemudiannya meningkat setiap 3-7 hari sehingga kesannya diperoleh, maksimum pada orang dewasa hingga 1 g 3 kali sehari. Kesan sampingan adalah sama seperti ketika mengambil etosuximide dan metsuximide.

Felbamat

Felbamate - 2-phenyl-1,3-propanediol-dicarbamate - adalah ubat antiepileptik pertama yang dimasukkan ke dalam amalan luas selepas asid valproic. Pada masa ini, sebelum menetapkan dadah, adalah perlu untuk memberi amaran kepada pesakit tentang kesan sampingan yang mungkin dan mendapatkan kebenaran dari pihaknya. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, populariti dadah telah meningkat sedikit.

Felbamate dibangunkan sebagai analog meprobamate, penenang yang digunakan secara meluas sebelum penampilan benzodiazepin. Felbamate aktif terhadap kejang yang disebabkan oleh elektrosoksi maksimum tikus dan tikus, serta dengan pentilenetetrazole sawan, walaupun dalam kes yang terakhir ia kurang berkesan. Felbamate juga menghalang serangan yang disebabkan oleh convulsant lain, menghalang pengaktifan menyalakan amygdala, mengurangkan sawan motor fokus pada tikus disebabkan oleh pendedahan kepada schdroksida aluminium dalam korteks serebrum. Dalam kajian toksikologi pada haiwan, keselamatan felbamate diperhatikan, yang membawa kepada keyakinan palsu dalam toleransi yang baik dadah.

Felbamate berinteraksi dengan saluran saraf neuron dan reseptor daripada asid amino excitatory. Kesan felbamate pada saluran natrium adalah sama dengan karbamazepine dan phenytoin. Felbamate menghalang pelepasan neuron yang berpanjangan, mungkin disebabkan oleh fakta bahawa ia memanjangkan tempoh di mana saluran itu berada dalam keadaan tidak aktif. Felbamate juga menghalangi tapak pengikatan glikotik, yang mengawal aktiviti glutamat NMDA reseptor jenis di dalam otak. Di samping itu, felbamate secara langsung menghalang reseptor glutamat quizvalent. Oleh kerana kesan ini, felbamate boleh mempunyai kesan neuroprotective dan antiepileptik.

Felbamate diserap dengan baik selepas pengambilan, walaupun kelarutan terhad dalam air. Oleh kerana lipofiliknya, ia mudah melintasi halangan otak darah, dan tahapnya dalam cecair cerebrospinal sepadan dengan kepekatan serum. Kira-kira 25% daripada dos dikaitkan dengan protein serum; tempoh separuh penghapusan berbeza dari 1 hingga 22 jam. Walaupun ubat ini tidak muncul untuk mendorong enzim yang bertanggungjawab untuk metabolismenya sendiri, terhadap latar belakang pentadbiran cara lain yang mendorong enzim microsomal, tempoh separuh penghapusan felbamate dapat berkurang dari 20 hingga 14 jam. Kelantangan jumlah taburan felbamate adalah 0.8 l / kg. Walaupun tiada kaitan jelas antara kepekatan dadah dan kesan terapeutik, ujian klinikal menunjukkan bahawa kepekatan terapeutik mungkin berkisar antara 40 hingga 100 μg / ml.

Felbamate menjalani metabolisme urutan pertama dengan sistem enzim mikrosomal hati. Ia mendorong enzim mikrosomal hepatik dan dapat meningkatkan metabolisme ubat lain yang berfungsi sebagai substrat untuk enzim yang sama. Antara metabolit felbamate adalah monocarbamate dan felbamate conjugated, serta beberapa sebatian lain yang terbentuk dalam jumlah yang lebih kecil. Kira-kira 50% daripada dos yang diserap dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing.

Interaksi felbamate dengan produk ubat-ubatan lain mungkin sangat penting dalam klinikal. Secara umum, ia meningkatkan kepekatan serum ubat antiepileptik lain, terutamanya phenytoin, asid valproic dan barbiturates, sebanyak 20-50%. Apabila digabungkan dengan karbamazepine, kepekatan carbamazepine sendiri berkurangan, tetapi tahap 10,11-epoksida biasanya meningkat. Sesetengah interaksi ini berlaku di peringkat enzim hidoksase epoksida, yang terlibat dalam metabolisme karbamazepine, 10,11-epoksida dan fenitoin. Sebaliknya, phenytoin dan karbamazepine meningkatkan metabolisme felbamate, yang mengakibatkan penurunan kadar serumnya sebanyak 15-30%. Felbamate juga mempengaruhi kepekatan serum beberapa ubat lain, terutamanya jika mereka bersaing untuk enzim mikrosom yang sama. Nota khusus adalah fakta bahawa felbamate memperlahankan metabolisme Coumadin dan dapat meningkatkan kesannya.

Keberkesanan felbamate dievaluasi, terutamanya, dengan sawan separa dengan atau tanpa penjelasan sekunder. Ini adalah ubat antiepileptik pertama yang digunakan untuk menjalankan ujian pra-operasi - dia telah ditetapkan kepada pesakit pada akhir pemantauan pra-operasi. Ubat ini menyebabkan kesan positif dalam 40-45% pesakit dengan sawan separa. Keberkesanan felbamate dalam sawan separa berbanding dengan asid valproic ditunjukkan dalam kajian yang dijalankan dalam pesakit luar. Dalam satu lagi kajian, ia terbukti berkesan pada pesakit dengan sindrom Lennox-Gastaut pada pesakit dengan pesakit polymorphic (tonik, atonic dan lain-lain) yang tahan terhadap ubat-ubatan antiepilepsi yang digunakan sebelum ini. Dalam ujian klinikal kecil, ia juga telah menunjukkan bahawa felbamate juga boleh berguna dalam ketidakhadiran dan epilepsi myoclonic remaja, yang membolehkan ia dianggap sebagai dadah anti-piloid spektrum luas.

Felbamate boleh didapati dalam tablet 400 dan 600 mg. Memandangkan bahaya kesan toksik yang serius, ubat harus diberikan hanya selepas pilihan terapeutik lain telah terbukti tidak berkesan. Bergantung kepada keadaan mendesak, rawatan bermula dengan dos 300 atau 600 mg 2 kali sehari. Selepas itu, dos meningkat sebanyak 300-600 mg setiap 1-2 minggu, paling banyak sehingga 1200 mg 3 kali sehari. Sesetengah pesakit memerlukan dos yang lebih rendah untuk mencapai kesannya, sementara yang lain memerlukan peningkatan dos kepada 4,800 mg / hari atau ambang toleransi individu. Pada kanak-kanak, dos awal ialah 15 mg / kg / hari, maka mingguan meningkat sebanyak 30-45 mg / kg / hari, maksimum hingga 3000 mg / hari. Mengambil dadah bersama-sama dengan makanan boleh mengurangkan kemungkinan kesan sampingan dari saluran gastrousus. Pada pesakit yang mengambil felbamate, analisis klinikal biasa sampel darah dan hati diperlukan.

Dalam kajian toksikologi pada tikus, dos felbamate maut tidak ditentukan, kerana dos ubat yang besar tidak menyebabkan sebarang komplikasi yang berbahaya. Walau bagaimanapun, selepas pengenalan amalan, ternyata dadah itu mampu menyebabkan kesan sampingan yang sangat serius kepada pesakit. Kesan sampingan yang berkaitan dengan dos termasuk disfungsi gastrousus, penurunan berat badan, sakit kepala, insomnia, perubahan tingkah laku pada kanak-kanak. Felbamate mempunyai kesan buruk yang lebih sedikit terhadap fungsi kognitif dan keseluruhan aktiviti daripada ubat-ubatan antiepileptik lain. Malah, ia bahkan boleh meningkatkan pembelajaran dan ingatan. Walaupun bagi sesetengah pesakit, penurunan berat badan mungkin merupakan kesan yang diingini, untuk yang lain kesan ini tidak menguntungkan. Apabila insomnia muncul, dos terakhir dadah sering perlu dipindahkan ke siang hari. Oleh kerana kemungkinan mual, dadah mesti diambil dengan makanan atau sucralfate. Dengan sakit kepala, gunakan analgesik konvensional. Kebarangkalian kesan sampingan apabila mengambil felbamate jauh lebih tinggi apabila digabungkan dengan ubat-ubatan lain, yang ditentukan oleh kemungkinan interaksi dadah.

Kira-kira 1500 pesakit terlibat dalam percubaan klinikal felbamate sebelum dilepaskan ke pasaran, termasuk 366 orang yang mengambil dadah dalam dua kajian yang menilai keberkesanan monoterapi. Rata-rata, dalam kajian ini, pesakit mengambil ubat selama lebih kurang 1 tahun. 12% pesakit berundur dari ujian klinikal kerana kesan sampingan. Selain itu, tiada keabnormalan penting dalam ujian darah klinikal atau ujian fungsi hati, kecuali beberapa kes leukopenia sementara, trombositopenia, atau anemia. Dalam ujian klinikal, tiada kes anemia aplastik diperhatikan. Walau bagaimanapun, setakat ini, 31 kes anemia aplastik yang dikaitkan dengan felbamate telah dilaporkan. Kesemua mereka tarikh kembali ke 1994. Untuk tempoh 1995-1997 pengilang tidak memaklumkan mengenai sebarang kes tambahan. Secara purata, anemia aplastik didiagnosis 6 bulan selepas permulaan felbamate (penyebarannya ialah 2.5 hingga 12 bulan). Kebanyakan pesakit yang mengalami komplikasi ini mempunyai keabnormalan imunologi sebelum ini, yang lain mengalami penyakit serius atau episod komplikasi hematologi sebelum mengambil ubat-ubatan anti-imileptik yang lain. Walau bagaimanapun, tiada faktor prognostik khusus yang menentukan perkembangan anemia aplastik ditemui. Daripada 31 pesakit dengan anemia aplastik, 8 mati akibat komplikasi ini.

Dalam 14 pesakit dengan rawatan felbamate, kesan hepatotoxic yang teruk dikembangkan dalam 0.5-10 bulan. Walaupun kebanyakan pesakit pada masa yang sama mengambil beberapa ubat, beberapa orang hanya mengambil felbamate.

Risiko anemia aplastik dan kerosakan hati dengan ketara mengehadkan penggunaan felbamate dan hampir menyebabkan penarikan dadah dari pasaran. Walau bagaimanapun, ramai pesakit dan kumpulan sokongan mereka percaya bahawa dalam beberapa kes, ia adalah satu-satunya ubat yang berkesan dan boleh diterima, dan menegaskan bahawa felbamate tetap ada. Walau bagaimanapun, memandangkan risiko, pesakit dikehendaki menandatangani keizinan yang dimaklumkan sebelum pelantikan felbamate. Pengeluar mengesyorkan mengambil ujian darah klinikal dan ujian hati setiap 1-2 minggu pada latar belakang mengambil felbamate, walaupun ini menyusahkan kebanyakan pesakit. Dianggap bahawa risiko komplikasi berkurangan selepas satu tahun rawatan, dan, akibatnya, keperluan untuk pemantauan makmal kemudian dikurangkan. Selain itu, tidak ada bukti bahawa pemantauan makmal akan mengurangkan kemungkinan mengembangkan anemia aplastik atau kesan hepatotoksik. Walau bagaimanapun, doktor dan pesakit perlu membuat jadual kawalan makmal yang sesuai dengannya. Pesakit dan saudara-mara mereka juga perlu diberi amaran tentang keperluan untuk melaporkan dengan segera apabila jangkitan, pendarahan, lebam, pucat, atau penyakit kuning berlaku yang luar biasa berlaku.

Felbamate dilancarkan dalam bentuk tablet 400 dan 600 mg dan penggantungan untuk pentadbiran lisan yang mengandungi 600 mg dalam 5 ml.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexane acetate - diperkenalkan di Amerika Syarikat pada tahun 1993. Ubat ini adalah analog GABA, dan struktur cincin sikloheksana direka untuk memudahkan penembusan ke dalam otak. Gabapentin digunakan sebagai tambahan untuk serangan sawan yang separa dan kedua, dan juga pelbagai jenis keadaan tidak epilepsi, termasuk sindrom kesakitan, gangguan bipolar, sindrom kaki resah.

Walaupun gabapentin dibangunkan sebagai analog GABA, ia mempunyai pertalian yang rendah untuk reseptor GABA dan enzim yang bertanggungjawab terhadap sintesis dan degradasi neurotransmitter ini. Ia juga mempunyai kesan minima pada potensi postsynaptic brek yang diselesaikan oleh GABA. Disarankan bahawa tindakan gabapentin dikaitkan dengan peningkatan dalam kepekatan intrasel GABA, disebabkan oleh kesan pada sistem pengangkutan asid amino. Sistem ini, yang membawa asid amino neutral yang besar, seperti L-phenylalanine dan leucine, didapati dalam membran sel-sel neuron dan glial. Mekanisme interaksi gabapentin dengan pembawa di usus kecil dan otak terus dikaji. Laman mengikat gabapentin radioaktif di dalam otak adalah berbeza daripada mereka yang mengenal pasti neurotransmiter dan neuromodulator yang berinteraksi. Pengikat gabapentin tertinggi diperhatikan dalam lapisan permukaan neokorteks, kawasan dendritik hipokamp dan lapisan molekul cerebellum. Pada model eksperimen, kesan maksimum anticonvulsant berkembang beberapa jam selepas pentadbiran intravena. Kali ini mungkin diperlukan untuk menukar gabapentin ke bahan lain atau untuk mencapai kepekatan ubat yang berkesan dalam sektor kritikal sel. Walaupun gabapentin mempunyai kesan ke atas saluran natrium neuron, pembebasan monoamines dan saluran kalsium ion di otak, tidak mungkin kesan terapeutik dikaitkan dengan mekanisme ini. Disarankan gabapentin dapat berinteraksi dengan asid amino kitaran Krebs, yang menjejaskan jumlah glutamat yang dikeluarkan oleh neuron. Ia juga dipercayai bahawa gabapentin dalam beberapa keadaan mungkin mempunyai kesan neuroprotective.

Pada model eksperimen, gabapentin juga secara aktif menghalang kejang yang disebabkan oleh elektrosokok maksima, seperti phenytoin. Pada masa yang sama, ia hanya mempunyai kesan ringan dengan kejang pentilenetetrazole dan tidak berkesan dalam model absen dalam tikus dan serangan mioklonik dalam babun fotosensitif. Gabapentin meningkatkan ambang epileptik dan mengurangkan mortaliti apabila diberikan kepada tikus N-metil, D-aspartat. Di samping itu, ia mengurangkan kejutan epilepsi yang disebabkan oleh pengendalian pengaktifan struktur limbik pada tikus. Data-data ini menunjukkan bahawa gabapentin sepatutnya paling berkesan dalam sawan umum yang separa dan kedua.

Walaupun penyerapan gabapentin bertambah dengan peningkatan dos, kadar ubat penyerapan dapat dikurangkan. Dianggap bahawa ketetapan tak linear ini adalah disebabkan oleh tepu pengangkut asid amino L-aromatik dalam saluran pencernaan, yang memastikan penyerapan dadah. Oleh itu, peningkatan dalam dos lebih daripada 4,800 mg / hari hanya membawa kepada sedikit peningkatan kepekatan dadah dalam serum. Gabapentin secara praktikal tidak mengikat protein whey dan diekskresi tidak berubah dalam air kencing dan najis. Oleh kerana gabapentin tidak dimetabolisme, ia tidak menghalang atau mendorong enzim mikrosomal hepatik. Ciri-ciri ini menentukan potensi rendah untuk interaksi dadah, yang disahkan oleh kedua-dua kajian farmakokinetik dan pengalaman klinikal. Ubat-ubatan antiepileptik lain tidak mempunyai kesan yang signifikan ke atas gabapentin dalam darah, dan sebaliknya. Walaupun pentadbiran antacid serentak mengurangkan penyerapan gabapentin sebanyak kira-kira 20%, dan apabila cimetidine ditetapkan, paras serum gabapenin meningkat sebanyak 10%, interaksi ini biasanya tidak berkaitan secara klinikal. Gabapentin tidak mengubah metabolisme estrogen dan tidak melemahkan, oleh itu, kesan kontraseptif mereka.

Tempoh separuh elusi gabapentin berbeza-beza antara 5 hingga 8 jam, jadi dadah perlu diambil 3-4 kali sehari. Tahap gabapentin dalam darah jelas tidak berkaitan dengan keberkesanan klinikal, walaupun dipercayai bahawa kepekatan terapeutik terletak pada kisaran 2 hingga 4 μg / ml. Dalam beberapa kes, kepekatan dadah dalam darah perlu ditingkatkan kepada 10 μg / ml atau ambang toleransi individu.

Sekurang-kurangnya lima kajian terkawal tentang keberkesanan gabapentin dalam dos antara 600 hingga 1800 mg dan beberapa kajian keselamatan dadah jangka panjang telah dijalankan. Kira-kira 20-30% pesakit dengan sawan tahan terhadap ubat-ubatan yang telah ditetapkan sebelum ini, penambahan gabapentin memberi kesan yang baik, iaitu, mengurangkan kejadian kejang sebanyak 50% atau lebih, berbanding tahap asas. Pengalaman klinikal menunjukkan bahawa apabila ubat diberikan pada dos 2400-4800 mg / hari, peratusan orang dengan respon yang baik terhadap peningkatan dadah sambil mengekalkan nisbah terapeutik yang baik, tetapi data ini harus disahkan oleh ujian terkawal. Dalam ujian klinikal kecil, tidak mungkin untuk menunjukkan keberkesanan gabapentin semasa absen, kejang myoclonic dan atonic. Walaupun ubat ini tidak diluluskan secara rasmi di AS untuk digunakan sebagai monoterapi, dua kajian mengenai keberkesanan monoterapi dengan gabapentin telah selesai. Dalam salah satu daripadanya, titrasi cepat dos sehingga 3600 mg / hari dengan penggunaan teknik pemantauan praoperasi dilakukan pada pesakit yang dimasukkan ke hospital. Monoterapi dengan Gabapentin terbukti lebih berkesan, berbanding dengan plasebo, dengan serangan umum yang separa dan kedua. Walau bagaimanapun, dalam kajian pesakit luar, keberkesanan ubat tidak boleh ditunjukkan. Adalah dicadangkan bahawa ini dapat dijelaskan oleh salah perhitungan dalam protokol kajian, kerana sebahagian besar pesakit mencatatkan peningkatan dalam kejang di tengah-tengah penarikan karbamazepin, yang mempengaruhi prestasi gabapentin.

Gabapentin boleh didapati dalam tablet 100,300 dan 400 mg. Bentuk cecair untuk pentadbiran lisan atau parenteral belum dikembangkan. Pengeluar mengesyorkan 300 mg sekali sehari pada hari pertama rawatan, pada hari kedua - dos yang sama, tetapi dua kali sehari; bermula dari hari ketiga ubat itu diambil tiga kali sehari. Walau bagaimanapun, titrasi yang lebih cepat daripada dos, contohnya, jika rawatan bermula dengan dos 300 mg 3 kali sehari, biasanya diterima dengan baik. Dengan toleransi yang baik, dos harian boleh meningkat sebanyak 300 mg setiap 3-7 hari sehingga kesannya dicapai, biasanya sehingga 1800 mg / hari. Walau bagaimanapun, pengalaman klinikal menunjukkan bahawa dalam beberapa pesakit dos yang lebih tinggi adalah berkesan - 3600 mg / hari atau lebih. Walaupun memantau kepekatan serum dadah tidak membantu dalam memilih dos berkesan, kadang-kadang ditentukan untuk menilai pematuhan pesakit atau petunjuk lain. Julat kepekatan terapeutik adalah dari 2 hingga 10 μg / ml. Penambahan gabapentin, sebagai peraturan, tidak memerlukan pembetulan dos ubat-ubatan antiepileptik lain, walaupun mereka mestilah individu. Apabila menambah gabapentin untuk ubat-ubatan lain kadang-kadang diperhatikan interaksi farmakodinamik (mis, vertigo penguatan apabila ditambah kepada carbamazepine atau peningkatan gabapentin mengantuk gabapentin dalam kombinasi dengan kebanyakan ejen anti-epileptik yang lain), walaupun kepekatan ubat dalam darah tidak berbeza. Apabila menerima gabapentin biasanya ada keperluan untuk pemantauan kerap kiraan darah lengkap, bagaimanapun, sesetengah doktor difikirkan sesuai, dari semasa ke semasa untuk menjalankan ujian darah klinikal dan memeriksa tahap enzim hati.

Kajian toksikologi pada haiwan telah menunjukkan bahawa gabapentin dapat diterima dengan baik oleh tikus dengan pentadbiran akut pada dosis hingga 8 g / kg, dan dalam monyet - dalam dos hingga 1.25 g / kg. Dalam gabapentin Wistar lelaki, pertumbuhan tumor dari sel-sel acinar pankreas, yang dianggap sebagai hiperplasia atau neoplasma jinak, telah diperhatikan. Walau bagaimanapun, tumor ini tidak menjejaskan kematian dan, nampaknya, adalah komplikasi spesifik spesies. Tiada bukti bahawa orang yang mengambil gabapentin meningkatkan risiko mengembangkan kanser pankreas.

Kesan sampingan yang bergantung kepada dos termasuk rasa mengantuk, ataxia, pening, keletihan. Dalam sesetengah kes, gangguan gastrousus dicatatkan. Dalam pemeriksaan terkawal dua kali ganda, pesakit yang mengambil gabapentin tidak lebih kerap (<5%) daripada mereka yang mengambil plasebo, yang menunjukkan toleransi yang sangat baik terhadap ubat itu.

Sehingga kini, pengalaman dengan Gabapentin mempunyai kira-kira 450,000 tahun pesakit. Walaupun ada beberapa laporan mengenai kesan sampingan idiosyncratic, termasuk ruam kulit dan pengurangan bilangan sel darah, tindak balas alahan yang serius amat jarang berlaku. Tahap keselamatan dadah ini semasa kehamilan tidak diketahui. Secara umum, gabapentin mudah dibawa dan selamat jauh melebihi ubat-ubatan antiepileptik yang lain.

Lamotrigine

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorophenyl-1,2,4-triazine - satu lagi ubat antiepileptik yang baru muncul. Pada mulanya, ia telah dibangunkan sebagai perencat sintesis asid folik, kerana ia dipercayai bahawa kesan ini dikaitkan dengan kesan antiepileptik fenitoin dan phenobarbital. Tetapi kini telah menjadi jelas bahawa kesan pertukaran asid folik bukanlah mekanisme utama tindakan lamotrigine.

Sebatan blok lamotrigine disebabkan oleh elektrosokok maksimum, pengendalian pengaktifan, dan serangan photosensitif dalam haiwan makmal. Di samping itu, ia mempunyai kesan, walaupun agak lemah, pada pentilenetetrazole sawan.

Lamotrigine menyekat pelepasan frekuensi tinggi neuron jangka panjang dengan cara yang sama seperti phenytoin dan carbamazepine. Adalah dipercayai bahawa kesan ini dijelaskan oleh tindakan pada saluran sodium yang berpotensi bergantung pada neuron dan pemanjangan tempoh refraktori sel. Lamotrigine juga menghalang pembebasan glutamat, yang menunjukkan kesan neuroprotective kemungkinan lamotrigine. Rupa-rupanya, ia tidak menjejaskan saluran klorin, serta sistem GABAergik, dopaminergik, noradrenergik, muscarinik dan adenosin di otak.

Lamotrigine diserap dengan baik apabila diambil secara lisan (kedua-duanya dengan dan tanpa makanan). Bioavailabilitinya hampir 100%. Kepekatan dalam serum mencapai puncak 2-3 jam selepas mengambil ubat. Lamotrigine adalah 55% terikat kepada protein serum. Jumlah pengedarannya ialah 0.9-1.3 l / kg. Lamotrigine dimetabolisme di hati, terutamanya dengan konjugasi dengan asid glucuronic. Metabolit utama, konjugasi asid 2-N-glukuronik, diekskresikan dalam air kencing. Penghapusan lamotrigine adalah linear berhubung dengan dos, yang sepadan dengan kinetik dari urutan pertama.

Walaupun lamotrigine hanya mempunyai kesan minimum pada tahap ubat anti-epileptik lain dalam serum, bermakna meningkatkan atau menghalang aktiviti enzim hati, boleh menjejaskan metabolisme dadah. Oleh itu, monoterapi penghapusan separuh lamotrigine adalah 24 jam, tetapi seiring dengan ejen mendorong enzim hati (contohnya, phenytoin, phenobarbital dan carbamazepine), penghapusan separuh tempoh dikurangkan kepada 12 jam. Sebaliknya, asid valproic, perencat sistem enzim mikrosomal hepatik, memanjangkan tempoh separuh penyingkiran lamotrigine hingga 60 jam. Oleh itu, kekerapan lamotrigine pada siang hari bergantung pada ubat yang digabungkan. Walaupun lamotrigine menginduksi metabolismenya sendiri, ia tetap tidak jelas sama ada ini berkaitan dengan klinikal.

Di Amerika Syarikat lamotrigine diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1994, tetapi di negara lain ia telah digunakan sebelum ini. Percubaan klinikal di Amerika Syarikat telah mengesahkan keberkesanan lamotrigine sebagai pembantu untuk kejang umum yang separa dan kedua. Dalam tiga kajian yang besar, terdapat pengurangan lebih daripada 50% dalam kejadian kejang berbanding dengan 20-30% pesakit. Rata-rata, apabila mengambil ubat pada dos 300-500 mg / hari, kekerapan kejang menurun sebanyak 25-35%. Beberapa ujian klinikal baru-baru ini telah menunjukkan bahawa lamotrigine juga boleh digunakan sebagai monoterapi. Kajian klinikal kecil dan pengalaman klinikal menunjukkan bahawa ia boleh berkesan bukan sahaja dengan sawan separa dan kedua yang umum, tetapi dengan ketidakhadiran, myoclonic, atonic and polymorphic seizures. Kajian klinikal juga menunjukkan bahawa lamotrigine berkesan dalam sindrom Lennox-Gastaut. Walaupun ubat ini terutamanya digunakan dalam sawan umum yang separa dan kedua, sesetengah doktor menganggapnya sebagai alternatif yang berguna dalam sawan umum yang terawal yang terapi konvensional. Terdapat laporan yang berasingan mengenai penggunaan ubat dalam gangguan bukan epilepsi, termasuk sindrom kesakitan kronik, gangguan bipolar, gangguan pergerakan, penyakit neurodegenerative. Walau bagaimanapun, secara rasmi, keberkesanan dan keselamatan lamotrigine di bawah syarat-syarat ini belum terbukti.

Lamotrigine boleh didapati dalam tablet 25, 100, 150 dan 200 mg. Dengan monoterapi, dos berkesan biasanya 300-500 mg / hari. Apabila digabungkan dengan asid valproic, yang boleh menggandakan kepekatan ubat dalam serum, apabila memilih dos harus mematuhi batas bawah julat yang ditetapkan. Walau bagaimanapun, had atas rentang dos belum ditentukan dengan jelas. Dalam beberapa kes, ia ditetapkan dalam dos 1 g / hari dan lebih tinggi. Walaupun paras ubat dalam serum tidak dikaitkan dengan kesan terapeutik atau toksik, pengalaman menunjukkan bahawa ia perlu dikekalkan dalam julat 2 hingga 10 μg / ml (mengikut data lain, 2 hingga 20 μg / ml).

Rawatan dengan lamotrigin perlu bermula secara beransur-ansur untuk mengelakkan ruam kulit. Pengilang mengesyorkan bahawa pesakit yang berusia lebih dari 16 tahun memulakan rawatan dengan dos 50 mg setiap hari, selepas 2 minggu dos meningkat kepada 100 mg / hari. Dos ini juga dikekalkan selama 2 minggu, selepas itu ia meningkat sebanyak 100 mg setiap 1-2 minggu ke tahap yang diperlukan. Sekiranya titrasi terlalu cepat, ruam kulit mungkin berlaku. Dengan titration perlahan, rawatan bermula dengan dos 25 mg, diambil selama 1 minggu, dan kemudian dos meningkat sebanyak 25 mg setiap minggu sehingga 100-200 mg / hari dicapai. Selepas itu, pergi ke 100 mg tablet dan kemudian meningkatkan dos sebanyak 100 mg / hari setiap 2 minggu sehingga kesan klinikal yang dikehendaki dicapai. Jika pesakit menerima asid serentak valproic, lamotrigine memulakan rawatan dengan dos 25 mg sehari, selepas 2 minggu bertukar kepada pengambilan harian 25 mg, dan sekali lagi selepas 2 minggu meneruskan untuk meningkatkan lagi dos 25-50 mg setiap 1-2 minggu sehingga kesan klinikal. Pada tempoh dos pentitratan rawatan lamotrigine dengan agen anti-epileptik lain secara amnya terus pada dos yang sama, dan hanya selepas lamotrigine dos mencapai julat yang lebih rendah had dos berkesan (200-300 mg / hari), bermula untuk dos pelarasan atau pembatalan cara lain. Dengan monoterapi dan digabungkan dengan asid valproic, lamotrigine boleh diberikan sekali sehari. Apabila digabungkan dengan phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, felbamate, dan ubat-ubatan lain yang mendorong microsomal hepatik enzim lamotrigine ditadbir dua kali sehari.

Reaksi buruk utama semasa mengambil lamotrigine - ruam kulit, yang boleh mengambil bentuk morbilliform mudah atau ruam maculopapular atau kecederaan yang lebih meluas dan teruk mengikut jenis multiforme erythema, sindrom Stevens-Johnson atau toksik epidermis Necrolysis. Dalam ujian klinikal yang terkawal, kejadian komplikasi kulit pada orang dewasa adalah 10% (dalam kumpulan plasebo, 5%). Perlu diingatkan bahawa angka ini bersesuaian dengan nilai yang diperoleh dalam beberapa ujian klinikal carbamazepine dan phenytoin. Baru-baru ini, amaran telah dibuat tentang kemungkinan komplikasi kulit yang serius pada kanak-kanak, kerana mereka mungkin lebih sensitif terhadap lamotrigine. Ini boleh dinyatakan dalam perkembangan sindrom Stevens-Johnson atau necrolysis epidermis toksik. Dalam beberapa ujian klinikal kecil, kekerapan komplikasi kulit yang serius mencapai 1 dalam 40 kanak-kanak, dan dalam seluruh kumpulan - 1 hingga 200. Oleh itu, sebelum menetapkan jalan-jalan dadah di bawah 16 tahun pesakit dan keluarga mereka perlu diberi amaran tentang kemungkinan ruam kulit, mendapat mereka dimaklumkan bersetuju menggunakan dadah. Risiko ruam meningkat dengan lamotrigine dalam kombinasi dengan asid valproic. Pada orang dewasa, kebarangkalian ruam yang timbul bergantung kepada kadar pembentukan dos, kadang-kadang mereka hilang apabila dosnya diturunkan dan kemudiannya dititrasi lebih perlahan.

Kesan utama toksik yang berkaitan dengan dos lamotrigine dikaitkan dengan disfungsi sistem saraf pusat dan termasuk ataxia, ketidakselesaan, pening, kekeliruan dan keletihan. Kadang-kadang ada mual dan muntah. Dalam kajian yang menilai keberkesanan menambah lamotrigine untuk ubat antiepileptik yang telah diambil sebelum ini, 10% pesakit terpaksa membatalkan dadah (dengan tambahan plasebo, angka itu adalah 8%). Dalam kajian monoterapi di Eropah, satu toleransi yang baik terhadap ubat itu diperhatikan, satu-satunya kesan sampingan penting yang signifikan adalah ruam kulit. Komplikasi hematologi dan hepatotoxic dengan lamotrigine jarang diamati. Kesan sampingan yang lain, biasanya jarang, termasuk delirium, delirium, choreoathetosis, perubahan dalam libido dan fungsi seksual, kenaikan paradoks dalam kekerapan rampasan. Dalam kajian toksikologi, lamotrigine menyebabkan gangguan irama jantung pada anjing, nampaknya disebabkan oleh tindakan N-2-metil-conjugate, yang tidak terbentuk pada manusia. Walaupun terdapat beberapa laporan kes gangguan jantung pada manusia, insiden komplikasi ini tidak tinggi.

Lamotrigine boleh didapati dalam tablet 25, 100, 150 dan 200 mg dan tablet chewable 5 dan 25 mg. Ubat tidak dikeluarkan dalam larutan. Manakala di Amerika Syarikat, lamotrigine tidak diluluskan secara rasmi untuk digunakan pada pesakit di bawah 16 tahun (kecuali dalam kes-kes Gastaut sindrom Lennoksa-), di negara-negara lain yang digunakan dalam kumpulan umur ini. Dalam kanak-kanak yang mengambil induk enzim hepatik tanpa asid valproic, lamotrigine perlu dimulakan pada dos 2 mg / kg / hari. Selepas dua minggu, ia meningkat kepada 5 mg / kg / hari, dan selepas dua minggu mereka mula meningkatkan dos sebanyak 2-3 mg / kg / hari setiap 1-2 minggu sehingga kesan klinikal dicapai. Dos penyelenggaraan biasanya berbeza dari 5 hingga 15 mg / kg / hari. Dalam monoterapi disyorkan dalam tempoh dua minggu pertama mengambil 0.5 mg / kg / hari, dan kemudian selama dua minggu - 1 mg / kg / hari, selepas itu dos secara beransur-ansur meningkat kepada 2-10 mg / kg / hari. Apabila digabungkan dengan asid valproic, rawatan lamotrigine pada kanak-kanak harus bermula dengan dos 0.2 mg / kg / hari (dua minggu), kemudian meningkatkan dos kepada 0.5 mg / kg / hari, yang juga ditadbir selama dua minggu kemudian dos meningkat pada 0.5-1 mg / kg / hari setiap 1-2 minggu sehingga kesan klinikal dicapai. Dos penyelenggaraan biasanya dari 1 hingga 15 mg / kg / hari. Dos harian, sebagai peraturan, dibahagikan kepada dua dos.

Topiramate

Topiramate 2,3: 4,5-bis-O- (1-methylethylvden) -beta-0-fructopyrazone sulfamate - berbeza dengan struktur kimia daripada agen antiepileptik lain. Ia telah dibangunkan oleh Institut Penyelidikan Farmaseutikal RW Johnson dengan kerjasama Jabatan Epilepsi Institut Kesihatan Nasional (USA). Topiramate digunakan untuk serangan sawan yang separa dan kedua, tetapi berpotensi berguna untuk pelbagai sawan yang lebih luas. Dalam sesetengah kes, penggunaannya mungkin terhad disebabkan kemungkinan kesan buruk terhadap fungsi kognitif.

Topiramate adalah aktif terhadap serangan yang disebabkan oleh elektrosoksi maksima dalam tikus, dan lebih rendah dengan kejang yang disebabkan oleh pentylenetetrazole, bikiculline atau picrotoxin. Walaupun topiramate menghalang anhidrif karbonat, nampaknya kesan ini bukanlah yang utama dalam mekanisme tindakan antiepileptiknya. Lebih penting lagi ialah keupayaannya untuk meningkatkan rangsangan ion-ion klorin yang disederhanakan GABA ke dalam sel dan menyekat subjenis glukamat AMPA dalam otak.

Topiramate diserap dengan baik selepas pentadbiran lisan (dengan atau tanpa makanan). Kepekatan maksimum dalam serum dicapai selepas 2-4 jam selepas pentadbiran. Kira-kira 15% daripada ubat mengikat protein serum. Hanya sejumlah kecil topiramate yang dimetabolismakan dalam hati, manakala kira-kira 80% daripada ubat dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing. Sejak tempoh separuh penghapusan adalah 18-24 jam, ubat itu perlu diambil dua kali sehari. Pelbagai kepekatan terapeutik ubat dalam darah masih belum ditubuhkan. Phenytoin dan carbamazepine meningkatkan pelepasan dadah dan, dengan itu, mengurangkan kepekatannya dalam serum. Sebaliknya, topiramate meningkatkan kepekatan phenytoin dan karbamazepine sekitar 20%, tetapi menurunkan tahap estrogen dalam darah.

Topiramate telah dikaji, terutamanya, sebagai ubat untuk rawatan sawan separa dan kedua yang umum. Tiga kajian multisenter, dua buta, dikawal dilakukan dengan penambahan topiramate kepada ubat-ubatan antiepileptik yang telah ditetapkan dan dos fleksibel dari 20 hingga 1000 mg / hari. Dalam kajian lain, topiramate diuji pada dos sehingga 1600 mg / hari. Hasilnya menunjukkan bahawa keberkesanan ubat tidak meningkat dengan ketara dengan peningkatan dos melebihi 400 mg / hari, tidak seperti gabapentin dan lamotrigine, yang diuji pada dos yang jauh lebih rendah daripada yang dianggap paling optimum dalam amalan klinikal. Dalam dos melebihi 400 mg / hari, topiramate boleh menyebabkan kesan sampingan yang serius, seperti kekeliruan atau kelambatan ucapan, tetapi keberkesanannya tidak meningkat. Dari peraturan ini, tentu saja, terdapat pengecualian.

Percubaan klinikal kecil dan pemerhatian klinikal individu menunjukkan bahawa topiramate mempunyai spektrum aktiviti antiepileptik yang luas dan boleh berkesan dalam ketidakhadiran, serangan pendarahan, mioklonik dan tonik. Walau bagaimanapun, keberkesanan ubat dalam varian epilepsi ini perlu ditunjukkan dalam ujian klinikal yang terkawal. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, telah menunjukkan bahawa topiramate boleh menjadi berkesan pada kanak-kanak dengan kekejangan infantil dan sindrom Lennox-Gastaut, tahan kepada ubat-ubatan antiepileptik lain.

Pengeluar mengesyorkan memulakan rawatan dengan topiramate dari dos 50 mg 2 kali sehari. Walau bagaimanapun, ramai doktor percaya bahawa peningkatan dos yang terlalu pesat adalah penuh dengan perkembangan kecacatan kognitif. Dalam hal ini, rawatan biasanya bermula dengan dos 25 mg / hari, selepas itu dos harian meningkat setiap 1-2 minggu sebanyak 25 mg. Dalam sesetengah orang dewasa, ubat ini mempunyai kesan terapeutik pada dos 100 mg / hari, tetapi mangkuk berkesan pada dos 200 hingga 400 mg / hari. Dos harian perlu dibahagikan kepada 2 dos dibahagikan. Di bawah keadaan ini, kira-kira 40-50% pesakit dengan serangan kejang rawatan melaporkan penurunan lebih daripada 50% dalam kejadian sawan berbanding baseline. Diasumsikan bahawa topiramate boleh menjadi berkesan sebagai monoterapi, tetapi ujian klinikal yang menyiasat kemungkinan ini belum selesai.

Kesan sampingan topiramate terutamanya berkaitan dengan kesannya ke sistem saraf pusat. Ini termasuk kekeliruan, mengantuk, ataxia, pening kepala dan sakit kepala. Risiko kesan sampingan lebih tinggi dengan penggunaan ubat-ubatan dan titrasi pesat dos. Insiden kecacatan kognitif apabila mengambil topiramate mencapai 30%. Mereka terdiri daripada perlahan pemikiran dan ucapan, kehilangan ingatan, pelanggaran pemahaman ucapan, kekeliruan dan gejala lain. Gejala-gejala ini boleh berkurang dengan masa atau dengan dos yang lebih rendah.

Terdapat beberapa laporan disfungsi gastrousus, ruam kulit, urolithiasis dan komplikasi psikiatri yang serius yang berkaitan dengan mengambil topiramate. Topiramate tidak boleh dianggap selamat dalam kehamilan. Ia menunjukkan bahawa ia boleh menyebabkan beberapa kecacatan janin dalam haiwan makmal.

Topiramate boleh didapati dalam tablet 25, 100 dan 200 mg. Ubat tidak dihasilkan dalam larutan.

Byenzodiazyeniny

Benzodiazepin yang paling biasa digunakan dalam rawatan kejang epileptik termasuk diazepam, clonazepam, lorazepam, clorazepate. Kelebihan ubat ini adalah tindakan pantas yang tidak memerlukan pengenalan dosis pemuatan (shock). Persediaan diazepam dan lorazepam untuk pentadbiran parenteral (intravena) adalah cara pilihan untuk status epileptik. Benzodiazepin biasanya tidak digunakan untuk terapi antiepileptik yang berpanjangan, kerana keberkesanannya berkurangan selepas beberapa minggu penggunaan, yang memerlukan peningkatan dos untuk mengekalkan kesannya. Walau bagaimanapun, penggunaan jangka panjang benzodiazepines kadang-kadang perlu dilakukan untuk penderaan, mioklonik atau tahan terhadap kaedah lain untuk merawat kejang, apabila tiada alternatif yang tersisa. Pentadbiran booster benzodiazepine selama 1-2 hari berguna dalam tempoh peningkatan tajam sawan. Pendekatan ini juga digunakan dalam kes-kes di mana diketahui bahawa selepas penyitaan, penyitaan kedua boleh berlaku dengan cepat sama ada semasa haid. Biasanya, sebagai ubat antiepileptik, diazepam diberikan dalam dos 2-5 mg setiap 4-6 jam. Clonazepam biasanya diambil untuk 0.5-2 mg secara lisan 3 kali sehari. Lorazepam boleh diberikan pada 0.5-1.0 mg, jika perlu, berulang kali, sehingga serangan itu berhenti. Dalam kes ini, dos harian boleh mencapai 4 mg / hari.

[15], [16], [17], [18], [19],

Tiagabin

Baru-baru ini, saya menerima status rasmi ubat di Amerika Syarikat untuk rawatan sawan separa dan kedua umum dan dekat dengan fentoin, karbamazepine dan gabapentin oleh profil tindakan. Dengan ketidakhadiran dan serangan mioklonik, ubat ini nampaknya tidak berkesan. Kira-kira 20-30% pesakit yang tahan terhadap ubat-ubatan anti-radang yang lain bertindak balas terhadap tiagabine. Ubat ini diterima dengan baik. Terdapat hanya laporan terpencil mengenai perkembangan mengantuk, gangguan pemikiran dan pening. Terdapat juga laporan tentang peningkatan sawan kerana tiagabine dan beberapa komplikasi psikiatrik yang serius, tetapi tidak jelas sama ada fenomena ini dikaitkan dengan mengambil tiagabine atau disebabkan oleh keterukan penyakit mendasar. Satu tempoh separuh penghapusan memerlukan pentadbiran ubat 3-4 kali sehari. Rawatan bermula dengan dos 4 mg / hari. Kemudian ia meningkat mingguan sebanyak 4-8 mg sehingga kesannya dicapai, sehingga maksimum 56 mg / hari.

Vigabatrin

Walaupun vigabatrin, yang merupakan analog struktur GABA, telah digunakan di negara-negara Eropah sejak 1989, ia hanya pada tahun 1997 yang menerima kelulusan FDA untuk kegunaan di Amerika Syarikat. Vigabatrin, nampaknya, yang paling berkesan dalam sawan separa dan sekunder umum, tetapi sering digunakan, dan dalam beberapa sindrom epilepsi lain: contohnya, kanak-kanak dengan kekejangan bayi, yang tidak boleh dikawal dengan ubat-ubatan lain. Selalunya, vigabatrin diresepkan sebagai ubat tambahan pada pesakit dengan serangan separa tahan; sementara ia berkesan dalam 40-50% pesakit ini. Secara umum, ia adalah lebih baik diterima daripada banyak ubat antiepileptik lain.

Kesan sampingan vigabatrin termasuk pening, ketidakstabilan dalam berjalan, mengantuk, gangguan pemikiran dan ingatan, walaupun kesan sampingan keseluruhan kurang ketara daripada ubat lain yang lebih tradisional. Sebilangan kecil pesakit mengalami kemurungan dan lain-lain komplikasi psikiatri yang serius yang merosot apabila ubat ditarik balik. Sesetengah pesakit yang mengambil vigabatrin mempunyai kecacatan medan visual, mungkin disebabkan kerosakan pada saraf optik atau retina, yang mungkin tidak dapat dipulihkan. Pendaftaran ubat di Amerika Syarikat telah ditangguhkan sehubungan dengan kajian toksikologi terhadap haiwan menunjukkan bahawa ubat menyebabkan edema myelin di otak. Walaupun manifestasi ini diperhatikan dengan pentadbiran dadah dalam dos yang tinggi kepada tikus dan anjing dan, mungkin, monyet, tidak ada perkembangan komplikasi yang sama pada manusia. Kesan ini boleh diterbalikkan dan mengenal pasti dengan pencitraan resonans magnetik dan kajian terhadap potensi yang ditimbulkan. Pengalaman klinikal ubat ini dianggarkan lebih dari 200 000 tahun pesakit, tetapi tiada kes kerosakan pada myelin telah direkodkan. Rawatan bermula dengan dos 500 mg 2 kali sehari, kemudian meningkat selama beberapa minggu sehingga kesannya dicapai. Dalam kebanyakan kes, dos berkesan ialah 2000-3000 mg / hari (dalam 2 dos dibahagikan).

Ubat-ubatan lain untuk rawatan epilepsi

Ia kini sedang menjalankan ujian klinikal daripada beberapa ejen anti-epileptik yang lain, termasuk zonisamide, remacemide, UCV L059, losigamona, pregabalin, rufinamida, ganaksalona, stiripentola. Tidak semestinya semua ubat ini akan diperkenalkan ke dalam amalan yang luas, kerana ini ubat baru harus menunjukkan kelebihan yang ketara dalam kecekapan, keselamatan, toleransi, kemudahan penggunaan, kos sebelum dana yang digunakan sekarang.

Walaupun tidak ada ubat yang baru dibangunkan mempunyai kelebihan yang signifikan terhadap lebih banyak ubat tradisional, pesakit dengan epilepsi saat ini mempunyai pilihan yang lebih luas untuk memilih terapi obat daripada 5-10 tahun yang lalu. Oleh kerana pengalaman klinikal penggunaan ubat-ubatan ini diperkaya, rawatan yang lebih selamat dan lebih berkesan untuk epilepsi akan dibangunkan.