Ubat antiepileptik

Hydantoin

Hydantoin dicirikan oleh kehadiran cincin fenol yang dikaitkan dengan cincin lima anggota yang terdiri daripada kumpulan keto dan nitro berselang-seli di empat penjuru. Penggantian rantai sampingan yang melekat pada atom nitrogen membentuk sudut kelima (terletak di antara dua kumpulan keto) mempunyai kesan yang ketara ke atas aktiviti farmakologi sebatian. Selain phenytoin, tiga hydantoin lain digunakan sebagai ubat antiepileptik. Yang pertama, 5-etil-5-fenilhidantoin, muncul sebelum fenitoin. Kesan anticonvulsant dan sedatifnya telah digunakan dalam rawatan gangguan ekstrapiramidal. Walau bagaimanapun, insiden alahan dadah yang tinggi telah mengehadkan penggunaannya.

Fenitoin

Phenytoin telah diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1938 sebagai ubat antiepileptik bukan penenang pertama. Kesan antikonvulsannya telah disahkan dalam haiwan eksperimen menggunakan model kejutan elektrik maksimum. Phenytoin kekal sebagai ubat yang paling banyak digunakan di Amerika Syarikat untuk rawatan sawan umum separa dan kedua.

Phenytoin mempunyai beberapa titik aplikasi dalam CNS. Kesan terakhir adalah untuk mengehadkan penyebaran aktiviti epilepsi dari tapak generasi utamanya dalam korteks serebrum dan untuk mengurangkan aktiviti epilepsi maksimum. Keupayaan fenitoin untuk menyekat sawan dalam haiwan eksperimen semasa renjatan elektrik maksimum membolehkan kita meramalkan keberkesanannya dalam sawan umum separa dan kedua. Pada masa yang sama, fenitoin tidak dapat menyekat sawan yang disebabkan oleh pentylenetetrazol, yang berkorelasi dengan ketidakberkesanannya semasa ketiadaan.

Phenytoin menyekat perkembangan potentiasi selepas tetanik, peningkatan dalam aktiviti sistem neuron berikutan rangsangan frekuensi tinggi. Potentiasi selepas tetanik berkaitan dengan proses keplastikan neuron, yang merupakan ciri penting sel-sel ini; walau bagaimanapun, ia juga mungkin mengambil bahagian dalam penguatan dan penyebaran pelepasan epilepsi. Phenytoin dianggap menyekat potensiasi selepas tetanik dengan menghalang kemasukan ion kalsium ke dalam neuron atau dengan meningkatkan tempoh refraktori saluran natrium neuron. Kesan terakhir nampaknya menjadi kunci kepada tindakan fenitoin, kerana ia telah ditunjukkan untuk melemahkan pelepasan frekuensi tinggi yang berpanjangan dalam beberapa sistem neuron.

Walaupun fenitoin tidak menjejaskan amplitud atau konfigurasi potensi tindakan individu, ia mengurangkan kadar di mana neuron menjana potensi tindakan sebagai tindak balas kepada tempoh singkat rangsangan depolarisasi. Kesan ini disebabkan oleh sekatan saluran natrium dalam neuron, berlaku hanya dalam sel terdepolarisasi, dan disekat oleh hiperpolarisasi. Oleh itu, mekanisme tindakan fenitoin mungkin melibatkan penstabilan keadaan saluran natrium neuron yang tidak aktif. Kesan ini bergantung kepada aktiviti sel dan tidak diperhatikan dalam neuron yang tidak diklasifikasikan sebagai nyahcas cepat.

Phenytoin juga menghalang penghantaran sinaptik dengan menghalang pembebasan beberapa neurotransmitter, mungkin dengan menyekat saluran kalsium jenis L dalam terminal saraf presinaptik. Pada kepekatan terapeutik, fenitoin juga menjejaskan sistem pengawalseliaan kalsium dalam sel otak yang menggunakan calmodulin.

Phenytoin kekal sebagai ubat popular untuk rawatan sawan umum separa dan kedua, walaupun pada hakikatnya ia menyebabkan pelbagai kesan sampingan yang boleh dibahagikan kepada bergantung kepada dos, idiosinkratik dan kronik.

Kesan toksik yang bergantung kepada dos dikaitkan terutamanya dengan kesan fenitoin pada sistem saraf pusat dan mungkin dijelaskan oleh keupayaannya untuk menyekat neuron yang menyahcas dengan cepat. Banyak sel-sel di dalam otak biasanya dilepaskan dalam semburan impuls yang cepat dan, oleh itu, sensitif terhadap tindakan fenitoin pada kepekatan terapeutiknya dalam darah. Oleh itu, nukleus vestibular, yang bertindak balas terhadap perubahan pantas dalam keseimbangan dan postur, mewakili contoh sistem sedemikian. Tindakan fenitoin pada sel-sel ini boleh menjelaskan perkembangan ataxia. Memandangkan pusat okulomotor di pons juga terdiri daripada neuron yang menyahcas dengan pantas yang mengekalkan arah pandangan sipi terhadap rintangan daya keanjalan orbit, pelemahan pelepasan pantas dalam sistem ini membawa kepada kemunculan nistagmus. Mengantuk, kekeliruan dan pening adalah kesan sampingan lain yang bergantung kepada dos fenitoin. Kesan sampingan ini boleh diperhatikan pada kepekatan darah terapeutik ubat (10-20 μg/ml) dan juga pada kepekatan yang lebih rendah (pada pesakit yang hipersensitif kepada kesan sampingan ini atau mengambil beberapa ubat secara serentak). Ataxia, dysarthria, mengantuk, kekeliruan, dan nystagmus berlaku lebih kerap jika kepekatan darah ubat meningkat kepada 20-40 μg/ml. Kepekatan darah yang sangat tinggi (biasanya melebihi 40 μg/ml) menyebabkan ensefalopati teruk dengan perkembangan oftalmoplegia, kadangkala kesedaran koma.

Komplikasi ekstrapiramidal dengan fenitoin adalah jarang berlaku, walaupun ia boleh menjadi teruk. Mereka mungkin dalam bentuk dystonia, koreoathetosis, gegaran, atau asterixis. Kesan sedemikian mungkin sama ada idiosinkratik atau bergantung kepada dos, kerana pengurangan dos kadangkala mengakibatkan regresi hiperkinesis.

Kesan fenitoin pada fungsi kognitif telah mendapat perhatian khusus. Walaupun diterima secara umum bahawa ia menjejaskan fungsi kognitif pada tahap yang lebih rendah daripada barbiturat, terdapat perselisihan mengenai sama ada ia menjejaskan fungsi kognitif pada tahap yang lebih besar daripada carbamazepine. Walaupun data awal mengutamakan carbamazepine, analisis seterusnya menunjukkan bahawa pada kepekatan darah yang setanding, kedua-dua ubat tersebut menjejaskan fungsi kognitif pada tahap yang sama.

Oleh kerana fenitoin menjejaskan pengaliran atrioventrikular dan automatik ventrikel, pentadbiran parenteral yang cepat boleh menyebabkan aritmia jantung dan hipotensi, walaupun beberapa kesan ini sudah pasti berkaitan dengan tindakan propilena glikol, yang berfungsi sebagai pelarut. Walaupun kesan yang bergantung kepada dos pada saluran gastrousus jarang berlaku, sesetengah pesakit mengalami loya, muntah, ketidakselesaan epigastrik, dan penurunan berat badan atau penambahan berat badan semasa mengambil ubat.

Reaksi idiosinkratik yang paling ketara terhadap fenitoin ialah alahan, yang biasanya menjelma sebagai ruam seperti campak. Komplikasi kulit yang lebih serius bagi ubat termasuk dermatitis pengelupasan, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermis toksik, dengan kejadian 1 dalam 10,000 hingga 50,000. Demam, arthralgia, limfadenopati, dan sindrom seperti influenza mungkin berlaku secara bersendirian atau digabungkan dengan ruam. Limfadenopati mungkin cukup teruk untuk menimbulkan syak wasangka limfoma.

Phenytoin dimetabolismekan dalam hati, dan hepatotoksisiti mungkin berlaku dengan kedua-dua pentadbiran akut dan kronik. Peningkatan ringan dalam aspartate aminotransferase (AST) dan alanine aminotransferase (ALT) berlaku pada kira-kira 10% pesakit. Walaupun tanda-tanda kolestasis dengan peningkatan ringan dalam alkali fosfatase adalah perkara biasa, peningkatan dalam serum bilirubin agak jarang berlaku. Induksi enzim sitokrom P450 gamma-glutamyl transpeptidase mungkin berlaku dengan pentadbiran fenitoin subakut atau kronik tetapi tidak menunjukkan kecederaan hati. Keputusan untuk menghentikan terapi fenitoin harus dibuat berdasarkan gambaran klinikal dan ujian fungsi hati bersiri dan bukannya pada pengukuran enzim tunggal.

Reaksi hematologi yang buruk dengan fenitoin agak jarang berlaku, tetapi boleh menjadi agak serius dan boleh membawa maut. Komplikasi ini termasuk leukopenia, trombositopenia, agranulositosis, pembekuan intravaskular tersebar, dan aplasia sel merah terpencil. Anemia makrositosis dan megaloblastik kadangkala berlaku dengan penggunaan fenitoin yang berpanjangan; ini mundur dengan asid folik. Phenytoin juga boleh menyebabkan perubahan imunologi ciri sindrom lupus dengan peningkatan tahap antibodi antinuklear, serta nefritis interstisial, polyarteritis nodosa, dan manifestasi lain disfungsi imun. Jarang sekali, fenitoin mengurangkan tahap imunoglobulin dalam serum.

Potensi ketoksikan kronik mengehadkan penggunaan fenitoin, dengan kecacatan kosmetik yang paling membimbangkan. Phenytoin menyebabkan percambahan tisu subkutaneus, yang mengakibatkan penebalan kulit di atas batang hidung, ciri muka yang kasar, hiperplasia gingival (pembetulan yang kadangkala memerlukan pembedahan ortodontik), dan pertumbuhan rambut pada muka dan batang. Hiperplasia gingival berlaku pada 25-50% pesakit, terutamanya dengan kebersihan mulut yang lemah, walaupun kecacatan kosmetik lebih ketara pada wanita dan kanak-kanak. Pembiakan tisu penghubung kadangkala menyebabkan kontraktur Dupuytren, penyakit Peyronie, dan fibrosis pulmonari.

Phenytoin juga boleh menyebabkan polineuropati, biasanya dimanifestasikan oleh kehilangan refleks Achilles dan pengaliran pengujaan yang perlahan di sepanjang gentian saraf periferi. Neuropati yang ketara secara klinikal dengan perkembangan kelemahan dan gangguan deria jarang berlaku apabila mengambil fenitoin.

Dengan penggunaan fenitoin jangka panjang, keadaan seperti riket mungkin berlaku akibat penukaran prekursor vitamin D yang terjejas kepada bentuk aktif secara metabolik. Walaupun hampir separuh daripada pesakit yang mengambil fenitoin selama beberapa tahun mengalami perubahan ketara dalam ketumpatan tulang dan paras serum 25-hydroxycholecalciferol, patah tulang atau ossalgia sangat jarang berlaku. Walau bagaimanapun, sesetengah pakar perubatan mengesyorkan mengambil vitamin D serentak dengan fenitoin.

Dengan penggunaan fenitoin yang berpanjangan, fungsi sistem endokrin sering terjejas, kerana ubat secara intensif mengikat protein serum, meningkatkan pelepasan hormon tiroid. Walaupun kebanyakan pesakit adalah euthyroid dan mempunyai paras darah normal hormon perangsang tiroid, sesetengah pesakit mengalami hipotiroidisme. Phenytoin juga boleh menjejaskan rembesan insulin pada pesakit yang terdedah kepada diabetes mellitus, dan dalam kes yang melampau boleh mencetuskan perkembangan hiperglikemia. Phenytoin juga boleh meningkatkan kepekatan ACTH dan kortisol dalam darah, mengurangkan pembebasan hormon antidiuretik, meningkatkan rembesan hormon luteinizing, dan meningkatkan metabolisme testosteron dan estradiol. Kesan ini, serta kesan pada pelepasan epileptiform, boleh menjejaskan proses fisiologi yang mendasari aktiviti seksual.

Atrofi cerebellar dengan penurunan dalam sel Purkinje adalah perkara biasa dengan rawatan jangka panjang dengan fenitoin. Sama ada atrofi ini disebabkan oleh sawan atau oleh ubat itu sendiri diperdebatkan secara meluas. Kedua-dua faktor kelihatan menyumbang, kerana ubat itu telah ditunjukkan menyebabkan atrofi cerebellar pada anjing yang sihat dengan pentadbiran jangka panjang. Kepentingan klinikal fenomena ini masih tidak jelas.

Sindrom hidantoin janin mempunyai manifestasi polimorfik: bibir sumbing, lelangit sumbing, hipertelorisme, kecacatan septum atrium dan ventrikel, anomali perkembangan rangka dan CNS, hipospadia, kecacatan usus, kelewatan perkembangan, hipoplasia jari dan corak kulit jari, terencat akal. Sindrom ini lebih tepat dipanggil sindrom anticonvulsant janin, kerana ramai bayi baru lahir yang mengalaminya terdedah kepada beberapa ubat antiepileptik dalam rahim.

Phenytoin boleh didapati sebagai asid bebas atau garam natrium. Bentuk yang paling biasa digunakan, Dilantin, boleh didapati sebagai kapsul yang mengandungi 30 dan 100 mg natrium fenitoin. Dos yang terakhir adalah bersamaan dengan 92 mg asid bebas. Bentuk lain natrium fenitoin, termasuk tablet yang mengandungi 50 mg ubat (Dilantin Infatab) dan bentuk generik ubat, mempunyai separuh hayat yang lebih pendek daripada Dilantin biasa. Phenytoin juga boleh didapati sebagai penggantungan oral kerana ia diserap dengan baik oleh laluan ini (separuh hayat dalam kes ini adalah lebih kurang 22 jam). Lebih daripada 95% fenitoin yang diserap dimetabolismekan dalam hati, terutamanya melalui glukuronidasi. Phenytoin dimetabolismekan terutamanya oleh isoenzim CYP2C daripada keluarga enzim P450.

Kepekatan terapeutik fenitoin dalam darah biasanya 10-20 μg/ml. Ciri penting metabolisme fenitoin ialah kinetik tak linearnya: apabila dos ubat yang diambil secara lisan meningkat, peningkatan linear dalam kepekatan serum ubat berlaku dalam julat yang agak sempit, selepas itu walaupun sedikit peningkatan dalam dos membawa kepada peningkatan mendadak dalam parasnya dalam darah. Fenomena ini disebabkan oleh fakta bahawa hati berhenti memetabolismekan fenitoin pada kadar yang berkadar dengan kepekatannya dalam serum (kinetik tertib pertama) dan mula memetabolismekannya pada kadar yang tetap (kinetik tertib sifar). Sebaik sahaja tahap ubat dalam darah mencapai had bawah julat terapeutik, peningkatan selanjutnya dalam dos perlu dibuat sekali seminggu tidak lebih daripada 30 mg - untuk mengelakkan manifestasi mabuk yang serius.

Phenytoin terikat secara meluas kepada protein serum, terutamanya albumin, dengan kira-kira 10% daripada jumlah ubat kekal bebas. Memandangkan hanya fenitoin yang tidak terikat melintasi sawar darah-otak, perubahan dalam pengikatan protein serum boleh menjejaskan kesan ubat. Ini amat penting dalam situasi tertentu, seperti hipoproteinemia akibat kekurangan zat makanan atau penyakit kronik, dan perubahan dalam paras protein serum semasa kehamilan. Walaupun jumlah kepekatan fenitoin serum berkurangan semasa kehamilan, paras fenitoin bebas mungkin kekal tidak berubah.

Phenytoin ditemui dalam hampir semua cecair badan, termasuk cecair serebrospinal, air liur (yang boleh berfungsi sebagai sumber untuk mengukur kepekatan fenitoin bebas), susu ibu dan hempedu. Oleh kerana keterlarutan lipid yang tinggi, fenitoin tertumpu di dalam otak, dan kepekatannya di dalam otak boleh menjadi 100-300% daripada jumlah kepekatan serum.

Phenytoin berinteraksi dengan beberapa ubat lain. Oleh itu, ia boleh menjejaskan penyerapan, mengikat protein serum, metabolisme, farmakodinamik ubat lain atau terjejas oleh ubat lain.

Interaksi antara ubat antiepileptik adalah kompleks dan berubah-ubah. Sebagai contoh, fenobarbital mendorong enzim hati yang memetabolismekan fenitoin, tetapi pada masa yang sama mengalihkan fenitoin daripada pengikatannya kepada protein serum dan bersaing dengannya untuk memetabolismekan enzim. Akibatnya, dengan pemberian phenobarbital serentak, kepekatan fenitoin boleh meningkat atau berkurangan. Interaksi antara fenitoin dan carbamazepine atau asid valproik juga berubah-ubah, tetapi dalam kebanyakan kes fenitoin meningkatkan metabolisme ubat lain, yang memerlukan peningkatan dosnya. Sebaliknya, carbamazepine menghalang metabolisme fenitoin, meningkatkan kepekatannya dalam serum. Interaksi antara fenitoin dan primidone adalah lebih kompleks. Phenytoin mengurangkan kepekatan primidone itu sendiri dalam serum, tetapi meningkatkan kepekatan metabolitnya, fenobarbital, dalam darah. Walaupun felbamate dan topiramate meningkatkan paras fenitoin serum, vigabatrin akan menurunkan paras fenitoin darah. Perubahan ini biasanya berlaku dalam 10-30%.

Phenytoin ditunjukkan untuk sawan umum separa dan kedua, termasuk status epileptikus. Senarai ini termasuk motor fokus, deria fokus, sawan tonik-klonik umum yang kompleks dan kedua. Phenytoin juga boleh berguna dalam rawatan sawan tonik-klonik umum primer, tetapi ia biasanya tidak berkesan dalam ketiadaan, sawan mioklonik, dan atonic. Dalam status epileptikus, fenitoin boleh diberikan secara intravena dalam dos pemuatan 18-20 mg/kg. Walau bagaimanapun, dalam keadaan ini, adalah lebih baik untuk mentadbir fosphenoin, juga dalam dos pemuatan 18-20 mg/kg. Dalam keadaan lain, apabila kepekatan terapeutik dalam darah mesti dicapai dalam masa 24 jam, ubat ini ditetapkan secara lisan dalam dos pemuatan 400 mg 3 kali sehari. Risiko kesan buruk gastrousus, terutamanya pada pesakit yang tidak pernah dirawat dengan fenitoin, biasanya mengehadkan dos oral tunggal kepada 500 mg. Dalam kes yang kurang mendesak, terapi fenitoin dimulakan pada 300 mg/hari (atau 3-5 mg/kg). Oleh kerana ubat mempunyai separuh hayat 22 jam, dos ini memberikan keadaan mantap dalam masa 5-7 hari. Walaupun kapsul Dilantin boleh diambil sekali sehari, bentuk fenitoin lain mungkin memerlukan dos dua kali sehari, bergantung pada perbezaan dalam bioavailabiliti. Dos fenitoin boleh ditingkatkan sebanyak 100 mg setiap minggu sehingga kesan terapeutik atau ketoksikan dicapai atau julat terapeutik yang disyorkan 10-20 mcg/mL dicapai. Selepas mencapai julat terapeutik, peningkatan dos selanjutnya dilakukan pada satu masa tidak lebih daripada 30 mg untuk mengelakkan memasuki bahagian tak linear lengkung metabolik dan risiko yang berkaitan dengan kesan toksik secara tiba-tiba. Kapsul yang mengandungi 50 mg bahan, apabila diambil sekali, biasanya tidak memastikan pengekalan kepekatan terapeutik ubat sepanjang hari. Suspensi fenitoin untuk pentadbiran lisan mengandungi 125 mg bahan aktif dalam sudu penyukat 5 milimeter dan alkohol 0.6%. Suspensi yang mengandungi 30 mg ubat dalam 5 ml juga tersedia. Oleh kerana metabolisme pada kanak-kanak lebih cepat daripada orang dewasa, pada usia ini adalah dinasihatkan untuk mengambil ubat dua kali sehari.

Apabila diberikan secara intravena, fenitoin tidak boleh dicampur dengan glukosa, yang mengurangkan keterlarutannya. Kadar pentadbiran tidak boleh melebihi 50 mg seminit. Semasa dan selepas pentadbiran, tekanan darah dan pengaliran jantung perlu dipantau untuk bertindak balas dengan segera kepada gangguan pengaliran jantung atau penurunan tekanan darah. Pentadbiran harian fenitoin adalah mungkin selama beberapa dekad. Dengan penggunaan jangka panjang, ia kekal sebagai ubat yang berkesan dan boleh diterima dengan baik. Sesetengah pesakit telah mengambil fenitoin selama lebih 50 tahun. Walaupun ubat itu secara amnya berkesan, takifilaksis telah diperhatikan pada sesetengah individu. Ubat ini dihentikan secara beransur-ansur selama 1-3 bulan, melainkan kesan sampingan memerlukan pemberhentian ubat yang lebih cepat.

Rawatan dengan fenitoin disyorkan untuk bermula dengan dos 3-7 mg/kg sehari, paling kerap 5 mg/kg/hari (dalam purata dewasa - 300 mg/hari). Dos ini biasanya ditetapkan dalam 1-2 dos. Kapsul bertindak panjang yang mengandungi 100 mg dan 30 mg bahan aktif, atau penggantungan yang mengandungi 125 mg atau 30 mg bahan aktif dalam 5 ml boleh digunakan untuk rawatan. Apabila mengambil bentuk generik atau bertindak pendek, dos harian harus ditetapkan dalam 2-3 dos. Phenytoin untuk pentadbiran parenteral boleh didapati sebagai larutan yang mengandungi 50 mg/ml natrium fenitoin dalam ampul atau botol 2 ml. Sodium phenytoin untuk pentadbiran parenteral tidak boleh diberikan secara intramuskular kerana kesannya yang merengsa pada tisu.

Fosfenitoin

Fosphenytoin ialah ester fosfat fenitoin yang lebih larut dalam air daripada sebatian induk. Fosphenytoin dipecahkan oleh fosfatase dalam paru-paru dan saluran darah untuk membentuk fenitoin, dengan separuh hayat selama 10 minit. Oleh kerana fosphenytoin lebih larut dalam larutan akueus berbanding fenitoin, ia tidak memerlukan kehadiran propilena glikol dan etanolamin untuk menstabilkan larutan, seperti yang dilakukan oleh fenitoin. Adalah dipercayai bahawa beberapa kesan sampingan fenitoin intravena berkaitan dengan pelarut ini.

Fosphenytoin menyebabkan kurang kesakitan dan kerengsaan di tapak suntikan berbanding fenitoin intravena. Selain itu, fosphenytoin nampaknya menyebabkan kurang tekanan darah, irama jantung yang tidak normal, dan nekrosis tisu apabila disuntik secara ekstravaskular daripada fenitoin. Kelebihan ini disokong oleh ujian klinikal dan pengalaman klinikal.

Walaupun molekul fosphenytoin adalah 50% lebih berat daripada phenytoin, dos fenitoin dan fosphenytoin dianggap setara. Oleh itu, pemberian 1000 mg fosfenitoin akan menghasilkan kepekatan fenitoin serum yang sama seperti pemberian 1000 mg fenitoin. Fosphenytoin boleh diberikan dengan selamat pada kadar 150 mg seminit, tiga kali lebih cepat daripada fenitoin. Ini membolehkan pentadbiran yang lebih pantas dan ciri-ciri pengikatan protein yang lebih baik, menyebabkan paras darah fenitoin bebas meningkat secepat dengan fosfenitoin seperti dengan fenitoin sahaja. Fosphenytoin juga boleh diberikan secara intramuskular.

Kesan sampingan fosfenitoin pada asasnya adalah sama dengan fenitoin, tetapi nampaknya kurang teruk. Pengecualian ialah pruritus pada muka, batang atau alat kelamin yang dikaitkan dengan pemberian cepat fosfenitoin, yang mungkin disebabkan oleh pembentukan asid formik semasa metabolisme. Masalah penting lain yang berkaitan dengan penggunaan fosfenitoin ialah kosnya yang lebih tinggi (berbanding dengan fenitoin) dan ketersediaannya yang terhad. Di samping itu, terdapat risiko kekeliruan: fenitoin mungkin dikelirukan dengan fosfenitoin, yang boleh membawa kepada pentadbiran fenitoin intravena yang terlalu cepat dan berpotensi berbahaya.

Etotoin

Ethotoin telah digunakan sejak 1956. Ia biasanya digunakan dalam situasi di mana fenitoin telah berkesan tetapi kesan toksiknya telah menjadikan penggunaan selanjutnya mustahil. Etotoin hampir tidak pernah menyebabkan kecacatan kosmetik dan menyebabkan ataksia pada tahap yang lebih rendah daripada fenitoin. Kelemahan etotoin termasuk separuh hayat yang pendek, yang memerlukan pengambilan ubat 3-4 kali sehari, dan, nampaknya, keberkesanan yang lebih rendah daripada fenitoin. Ethotoin boleh didapati dalam tablet 250 dan 500 mg. Mekanisme tindakannya mungkin serupa dengan fenitoin. Rawatan dimulakan dengan dos 250 mg 4 kali sehari (1 g/hari) atau dengan menggantikan 100 mg fenitoin dengan 250-500 mg etotoin setiap hari. Dos etotoin boleh ditingkatkan sebanyak 250-500 mg sekali seminggu sehingga kesannya dicapai atau kesan sampingan yang tidak dapat ditanggung muncul. Jumlah dos boleh mencapai 2-3 g / hari. Kepekatan serum terapeutik biasanya 15-45 mcg/ml. Ethotoin menyebabkan kesan sampingan yang sama seperti fenitoin, tetapi kebarangkaliannya lebih rendah. Satu-satunya kesan sampingan ethotoin yang agak unik ialah herotan persepsi visual, dinyatakan sebagai peningkatan kecerahan cahaya yang dirasakan. Hiperplasia gingival dan perubahan kosmetik yang disebabkan oleh fenitoin mungkin akan mundur apabila fenitoin digantikan oleh etotoin.

Hidantoin lain yang penting secara klinikal ialah mephenytoin, 3-methyl-5-ethyl-5-phenylhydantoin. Kesan terapeutik diberikan oleh metabolit aktif mephenytoin, 5-phenylhylantoin, yang terbentuk daripada mephenytoin oleh demethylation. Dari segi sifat, mefenitoin adalah serupa dengan hidantoin dan barbiturat dan aktif dalam kedua-dua model kejutan elektrik maksimum dan model penyitaan pentilena hetrazol dalam haiwan eksperimen. Diperkenalkan pada tahun 1945, ia digunakan untuk merawat sawan umum separa dan kedua. Mephenytoin boleh didapati dalam tablet 100 mg. Dos harian berkisar antara 200 hingga 800 mg. Oleh kerana metabolit aktif mefenitoin mempunyai separuh hayat penyingkiran kira-kira 3-6 hari, ia ditetapkan sekali sehari. Walaupun mefenitoin berkesan dalam sawan umum separa dan sekunder, ia bukanlah ubat pilihan kerana ketoksikan. Berbanding dengan fenitoin, mefenitoin lebih berkemungkinan menyebabkan ruam, limfadenopati, demam, komplikasi hematologi yang serius dan juga boleh membawa maut.

Barbiturat

Diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1912, phenobarbital kekal sebagai ubat antiepileptik yang paling banyak digunakan selama beberapa dekad. Ia kini menjadi ubat pilihan untuk beberapa jenis sawan di negara yang kos dan kemudahan pemberian ubat antiepileptik adalah keutamaan yang tinggi. Di Amerika Syarikat, penggunaan fenobarbital telah menurun disebabkan oleh kesan sedatif yang ketara dan kesan negatif terhadap fungsi kognitif. Secara kimia, fenobarbital ialah asid 5-etil-5-fenilbarbiturik. Disebabkan oleh perbezaan dalam sifat fizikokimia, tindakan barbiturat berbeza sangat berbeza. Barbiturat bertindak panjang (seperti fenobarbital) adalah antiepileptik, manakala barbiturat bertindak pendek (seperti thiopental dan methohexital) secara relatifnya tidak berkesan terhadap sawan epilepsi dan mungkin meningkatkan aktiviti epileptiform. Phenobarbital dan primidone adalah dua barbiturat yang paling banyak digunakan dalam rawatan epilepsi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Phenobarbital aktif dalam beberapa model eksperimen epilepsi, termasuk model kejutan elektro dan pentylenetetrazol maksimum. Walaupun kajian dalam model eksperimen menunjukkan bahawa phenobarbital mempunyai spektrum aktiviti yang lebih luas daripada phenytoin dan carbamazepine, secara klinikal fenobarbital adalah paling berguna dalam jenis sawan yang sama seperti ubat-ubatan ini, iaitu, sawan umum separa dan sekunder.

Phenobarbital meningkatkan potensi postsynaptic perencatan GABA-reseptor-pengantara dengan meningkatkan tempoh pembukaan saluran reseptor klorida sebagai tindak balas kepada GABA. Di samping meningkatkan potensi pascasinaptik yang menghalang, fenobarbital melemahkan tindak balas rangsangan kepada glutamat dalam kultur neuron, menyekat pelepasan neuron yang cepat (mungkin dengan bertindak pada saluran natriumnya), dan menyekat kemasukan ion kalsium ke dalam neuron dalam situasi tertentu.

Phenobarbital diserap dengan baik selepas pentadbiran oral atau intramuskular. Paras darah terapeutik fenobarbital berkisar antara 5 hingga 40 μg/ml, tetapi paling kerap terletak dalam julat 10 hingga 30 μg/ml. Kira-kira 45% fenobarbital dalam darah terikat kepada protein serum, tetapi hanya pecahan bebas (55%) yang mampu menembusi otak. Phenobarbital dimetabolismekan oleh sistem enzim sitokrom P450 hepatik. Walaupun fenobarbital menginduksi enzim mikrosomal hati, ini tidak membawa kepada autoinduksi yang ketara. Sebilangan besar (25%) fenobarbital yang tidak berubah disingkirkan oleh buah pinggang; selebihnya dimetabolismekan dalam hati, terutamanya bertukar kepada beta-hydroxyphenobarbital. Penghapusan fenobarbital dan metabolitnya adalah linear, dengan separuh hayat ubat antara 72 hingga 120 jam. Dalam neonat, separuh hayat mungkin selama 150 jam, secara beransur-ansur memendekkan semasa tahun-tahun pertama kehidupan. Disebabkan oleh separuh hayat yang panjang, fenobarbital boleh diberikan sekali sehari, dan tidak ada sebab selain paksaan tabiat untuk mengesyorkan mengambilnya tiga kali sehari. Sekiranya rawatan tidak dimulakan dengan dos pemuatan fenobarbital, beberapa minggu pentadbiran diperlukan untuk mencapai kepekatan serum keadaan mantap ubat.

Penambahan asid valproik dengan cepat meningkatkan paras darah fenobarbital sebanyak 20-50%, manakala pentadbiran fenitoin serentak mempunyai kesan berubah-ubah pada kepekatan phenobarbital dalam darah. Carbamazepine, topiramate, dan benzodiazpines biasanya tidak menjejaskan paras darah fenobarbital. Oleh kerana fenobarbital mendorong enzim mikrosomal hepatik, transformasi metabolik ubat antiepileptik lain dipercepatkan apabila fenobarbital ditambah. Walaupun phenobarbital meningkatkan metabolisme fenitoin, paras serum hidantoin mungkin tidak berubah, kerana kedua-dua ubat bersaing untuk laluan metabolik yang sama. Phenobarbital boleh menyebabkan penurunan kecil dalam kepekatan carbamazepine dalam darah, perubahan berubah-ubah dalam tahap metabolit epoksida 10,11-carbamazepine, dan penurunan minimum dalam kepekatan asid valproik dalam darah. Sejumlah ubat boleh menjejaskan paras darah fenobarbital, termasuk propoxyphene dan phenothiazines, yang meningkatkan kepekatan barbiturat dalam darah. Sebaliknya, fenobarbital boleh mengurangkan kepekatan darah theophylline, tetracyclines, coumadin, phenothiazines, dan vitamin D. Seperti phenytoin dan carbamazepine, phenobarbital boleh mengurangkan tahap estrogen endogen - ini membawa kepada fakta bahawa kontraseptif oral dos rendah mungkin kehilangan keberkesanannya. Dalam kombinasi dengan sedatif dan hipnotik lain, termasuk alkohol dan benzodiazepin, fenobarbital boleh menyebabkan kemurungan pernafasan yang mengancam nyawa.

Phenobarbital digunakan untuk rawatan akut dan kronik bagi sawan umum separa dan kedua. Walaupun ia juga berguna dalam sawan tonik-klonik umum terutamanya, sawan atonik, ketiadaan, dan sawan mioklonik, keberkesanannya dalam kes ini adalah lebih berubah-ubah. Untuk mencapai tahap darah terapeutik, dos harian fenobarbital pada orang dewasa hendaklah 1-1.5 mg/kg; pada kanak-kanak, 1.5–3.0 mg/kg. Dalam status epileptikus, fenobarbital boleh diberikan secara intravena dalam dos pemuatan 18-20 mg/kg pada kadar tidak melebihi 100 mg/min. Jika dos pemuatan tidak digunakan, tahap darah keadaan mantap dicapai selepas beberapa minggu.

Phenobarbital adalah berkesan seperti phenytoin dan carbamazepine dalam mengawal sawan separa dan mungkin ubat pilihan untuk sawan epilepsi neonatal dan sawan demam pada kanak-kanak. Walau bagaimanapun, dalam kes kedua, phenobarbital sering membawa kepada perkembangan hiperaktif dan kesukaran pembelajaran.

Salah satu kesan sampingan phenobarbital yang bergantung kepada dos utama ialah mengantuk. Kesan sedatif paling ketara dalam 1-2 bulan pertama rawatan. Pesakit yang mengambil phenobarbital selama bertahun-tahun selalunya tidak menyedari kesan sedatif dan keletihan sehingga ubat itu dihentikan secara beransur-ansur. Kesan sampingan lain yang disebabkan oleh tindakan ubat pada sistem saraf pusat - ataxia, dysarthria, pening, nystagmus, gangguan kognitif - agak biasa, terutamanya terhadap latar belakang kepekatan tinggi dadah dalam darah.

Kanak-kanak dan orang tua yang mengambil phenobarbital kadangkala mengalami hiperaktiviti paradoks dan bukannya sedasi. Semua pesakit mungkin mengalami beberapa gejala kemurungan apabila mengambil phenobarbital, yang meningkatkan risiko tingkah laku bunuh diri.

Kesan buruk idiosinkratik yang dikaitkan dengan fenobarbital termasuk hipersensitiviti, ruam, dan komplikasi hematologi dan hepatik yang tidak biasa. Disfungsi seksual mungkin berlaku pada lelaki yang mengambil phenobarbital, dan penurunan libido mungkin berlaku pada wanita. Nekrosis hati, kolestasis, dan gangguan gastrousus jarang berlaku.

Peningkatan yang disebabkan oleh fenobarbital dalam aktiviti enzim mikrosomal hati boleh menjejaskan metabolisme vitamin D, membawa kepada osteomalacia, dan boleh menyebabkan kekurangan folat dan anemia megaloblastik. Tambahan pula, pentadbiran fenobarbital jangka panjang boleh menyebabkan percambahan tisu penghubung, walaupun kecacatan kosmetik biasanya tidak begitu ketara seperti fenitoin. Pembiakan tisu penghubung yang disebabkan oleh fenobarbital boleh menyebabkan kontraktur tangan Dupuytren, penyakit Peyronie, bahu beku, dan sakit sendi meresap dengan atau tanpa fibromatosis palmar (sindrom Ledderhouse).

Phenobarbital mempunyai kesan buruk pada fungsi kognitif, dan kesan ini mungkin berterusan walaupun selepas ubat dihentikan. Farwell (1990) mendapati bahawa kanak-kanak yang mengambil phenobarbital mempunyai IQ 8.4 mata lebih rendah daripada kawalan, dan 6 bulan selepas ubat itu dihentikan, ia adalah 5.2 mata lebih rendah daripada kawalan.

Walaupun phenobarbital disyorkan oleh American College of Obstetricians and Gynecologists untuk rawatan epilepsi semasa kehamilan, terdapat sedikit bukti yang meyakinkan bahawa ia lebih selamat daripada kebanyakan ubat antiepileptik lain dalam situasi ini. Penggunaan fenobarbital semasa kehamilan telah dikaitkan dengan kecacatan janin, termasuk fistula trakeoesofagus, hipoplasia usus kecil dan paru-paru, anomali digital, kecacatan septum ventrikel, hipospadia, meningomyelocele, terencat akal, dan mikrosefali. Tiada bukti langsung bahawa kecacatan ini berkaitan dengan penggunaan fenobarbital; ia mungkin berpunca daripada ubat antiepileptik bersamaan yang lain, epilepsi itu sendiri atau keadaan perubatan asas lain.

Phenobarbital dan agen lain yang mendorong aktiviti enzim hati (cth, phenytoin dan carbamazepine) mempercepatkan metabolisme faktor pembekuan, termasuk prothrombin, yang membawa kepada komplikasi hemoragik pada bayi baru lahir. Komplikasi ini boleh dicegah dengan memberi vitamin K kepada ibu mengandung pada dos 10 mg secara lisan seminggu sebelum bersalin. Oleh kerana tarikh lahir yang tepat tidak dapat diramalkan, vitamin K perlu diambil selepas 8 bulan kehamilan.

Phenobarbital boleh didapati sebagai tablet 15, 30, 60, dan 100 mg. Penjagaan khusus diperlukan apabila mengambil phenobarbital, kerana tablet dengan kekuatan yang berbeza sering dianggap oleh pesakit sebagai "pil putih kecil" yang sama dan mungkin tersilap mengambil tablet dengan kekuatan yang berbeza. Pada orang dewasa, rawatan biasanya dimulakan dengan dos 90-120 mg sehari (kecuali dos pemuatan digunakan). Walaupun tablet 100 mg lebih mudah, adalah lebih baik untuk mengambil 3-4 tablet 30 mg pada permulaan rawatan; ini memudahkan pentitratan dos secara beransur-ansur. Tablet 15 mg mungkin berguna untuk pentitratan halus dos atau untuk pengeluaran fenobarbital secara beransur-ansur, yang mungkin berlanjutan selama beberapa bulan melainkan kesan sampingan yang serius memerlukan pengeluaran yang lebih cepat. Phenobarbital untuk pentadbiran intravena boleh didapati dalam beberapa kekuatan. Pentadbiran intravena perlu dilakukan pada kadar tidak melebihi 100 mg / min, dengan mengambil kira kemungkinan kemurungan pernafasan dan jantung. Sesetengah sediaan fenobarbital parenteral mengandungi propylene glycol, bahan yang merengsa tisu.

Primidone

Ia adalah analog 2-deoksi fenobarbital. Ia berkesan terhadap sawan epilepsi, mungkin disebabkan oleh dua metabolit aktifnya - asid phenylethylmalonic (PEMA) dan phenobarbital. Di bawah keadaan eksperimen, primidone adalah berkesan seperti fenobarbital dalam model sawan yang disebabkan oleh kejutan elektrik maksimum, tetapi kurang berkesan dalam sawan yang disebabkan oleh pentylenetetrazol. Pada masa yang sama, ia mempunyai kelebihan berbanding fenobarbital dalam model epilepsi mioklonik.

Primidone dan FEMC adalah sebatian jangka pendek dengan separuh hayat 5-15 jam. Kira-kira separuh daripada dos primidone dikumuhkan tidak berubah oleh buah pinggang. Pencapaian kepekatan fenobarbital serum keadaan mantap nampaknya sepadan dengan permulaan kesan terapeutik primidone. Primidone diserap dengan baik apabila diambil secara lisan. Kira-kira 25% terikat kepada protein serum. Primidone mempunyai interaksi ubat yang sama seperti phenobarbital.

Primidone digunakan untuk merawat sawan separa, sawan umum kedua, dan kadangkala sawan mioklonik. Walaupun kebanyakan kajian perbandingan telah menunjukkan primidone sama berkesan dengan phenobarbital, pesakit yang mengambil primidone terkeluar daripada kajian lebih kerap daripada mereka yang mengambil phenobarbital, serta carbamazepine dan phenytoin. Ini kerana kesan sampingan (mengantuk, mual, muntah, pening) berlaku dengan ketara lebih kerap dengan primidone, terutamanya semasa minggu pertama rawatan. Pesakit yang terus mengambil primidone selama lebih daripada 1 bulan terkeluar daripada kajian tidak lebih kerap daripada mereka yang mengambil ubat lain. Tiada perbezaan ketara dalam kekerapan kesan sampingan dan keberkesanan dicatatkan antara ubat-ubatan dalam tempoh ini. Kira-kira 63% pesakit yang mengambil primidone bebas sawan selepas 1 tahun rawatan, berbanding dengan 58% pesakit yang mengambil phenobarbital, 55% pesakit yang mengambil carbamazepine, dan 48% pesakit yang mengambil fenitoin.

Ciri penting penggunaan primidone adalah keperluan untuk pentitratan perlahan dos. Sesetengah pesakit mengalami rasa mengantuk yang teruk selepas mengambil dos pertama. Mengantuk yang teruk mungkin berterusan selama beberapa hari. Dalam hal ini, adalah dinasihatkan untuk memulakan rawatan dengan dos ujian 50 mg. Sekiranya pesakit bertolak ansur dengan dos ini, dia boleh diberi dos seterusnya - 125 mg, yang perlu diambil pada waktu malam selama 3-7 hari. Selepas itu, dos meningkat sebanyak 125 mg setiap 3-7 hari. Dos berkesan pada orang dewasa biasanya 250-500 mg 3 kali sehari. Memandangkan tempoh penyingkiran separuh pendek primidone dan metabolitnya FEMC, ubat disyorkan untuk diambil secara pecahan sepanjang hari. Dalam kes sawan malam, keseluruhan dos harian boleh ditetapkan pada waktu malam. Dengan rejimen rawatan ini, paras fenobarbital akan tetap sepanjang hari.

Tahap terapeutik primidone dalam darah berbeza dari 4 hingga 15 mcg/ml, selalunya 12 mcg/ml. Oleh kerana separuh hayat yang pendek, kepekatan primidone mungkin berubah pada siang hari. Sesetengah doktor mengabaikan tahap primidone dalam darah dan menilai hanya kepekatan keseimbangan fenobarbital, yang, disebabkan oleh separuh hayatnya yang panjang, tidak bergantung pada berapa lama masa telah berlalu dari mengambil ubat ke saat pensampelan darah.

Oleh kerana risiko sawan penarikan diri yang tinggi, ubat harus dihentikan dengan sangat berhati-hati. Ubat ini biasanya dihentikan secara beransur-ansur selama beberapa bulan (dengan beralih kepada tablet yang mengandungi 125 mg dan 50 mg), melainkan kesan sampingan yang serius memerlukan pengeluaran yang lebih cepat.

Kesan sampingan primidone adalah sama seperti yang dilihat dengan fenobarbital. Ini termasuk mengantuk, ataxia, gangguan kognitif, kemurungan, kerengsaan, hiperaktif, dan gangguan gastrousus. Kesan sampingan idiosinkratik dan kronik adalah sama dengan yang dilihat dengan fenobarbital.

Primidone boleh didapati sebagai tablet 50-, 125-, dan 250-mg dan sebagai penggantungan oral (250 mg dalam 5 ml). Primidone tidak tersedia secara parenteral di Amerika Syarikat. Pesakit yang tidak dapat mengambil primidone secara lisan boleh diberikan fenobarbital parenteral sebagai langkah sementara. Apabila beralih dari satu ubat ke ubat lain, perlu diperhatikan bahawa 250 mg primidone bersamaan dengan kira-kira 30 mg fenobarbital.

Barbiturat lain

Mephobarbital (methylphenobarbital) ditunjukkan untuk rawatan sawan umum separa dan kedua dan mungkin sawan umum primer. Walau bagaimanapun, ia nampaknya tidak berkesan sekiranya sawan ketiadaan.

Apabila diberikan secara lisan, mephobarbital tidak diserap sepenuhnya seperti fenobarbital, jadi dosnya harus 50-300% lebih tinggi daripada dos fenobarbital. Ia juga harus diambil kira bahawa terdapat dua bentuk rasemik sebatian, yang berbeza dalam penyerapan, potensi, dan metabolisme. Kira-kira 66% daripada mephobarbital terikat kepada protein serum, dengan separuh hayat penyingkiran kira-kira 48 jam untuk enansiomer terikat. Mephobarbital dimetabolismekan dalam hati, dan metabolitnya dikumuhkan dalam air kencing. Kebanyakan ubat didemetilasi dalam hati kepada fenobarbital, yang membolehkan pengukuran tahap terapeutik fenobarbital selepas mencapai keseimbangan dengan mephobarbital. Walaupun sebatian lain terbentuk akibat metabolisme mephobarbital oleh hidroksilasi aromatik, tidak diketahui sama ada ia menyumbang kepada kesan terapeutik dadah. Kepekatan terapeutik mephobarbital dalam darah berkisar antara 0.5 hingga 2.0 μg/ml, tetapi kepekatan fenobarbital dalam darah dianggap sebagai penunjuk yang lebih dipercayai, lebih berkorelasi dengan kesan klinikal.

Mephobarbital mempunyai petunjuk dan kesan sampingan yang sama seperti phenobarbital. Walaupun sesetengah pakar perubatan percaya bahawa mephobarbital mempunyai kesan sedatif yang kurang ketara daripada phenobarbital dalam beberapa kes, ini belum disahkan dalam ujian klinikal. Seperti barbiturat lain, mephobarbital boleh menyebabkan pergantungan dadah.

Pada orang dewasa, dos berkesan mephobarbital ialah 400-600 mg / hari. Mephobarbital boleh didapati dalam tablet 32, 50 dan 100 mg. Kanak-kanak di bawah umur 5 tahun ditetapkan mephobarbital pada dos 50-100 mg / hari, kanak-kanak berumur lebih dari 5 tahun - pada dos 100-300 mg / hari. Rawatan biasanya bermula dengan dos yang merupakan satu perempat daripada dos berkesan biasa. Kemudian, jika ubat itu diterima dengan baik, dos meningkat setiap minggu kepada dos terapeutik. Oleh kerana tempoh tindakan mephobarbital berkisar antara 10 hingga 16 jam, ia biasanya ditetapkan 3 kali sehari.

Barbiturat lain (seperti pentobarbital atau secobarbital) kadangkala digunakan dalam situasi akut. Barbiturat yang bertindak lebih pendek daripada fenobarbital tidak berkesan seperti antiepileptik dan jarang digunakan untuk terapi jangka panjang.

Carbamazepine

Ubat pilihan untuk sawan tonik-klonik umum separa dan sekunder. Walaupun ia juga mampu menyekat sawan tonik-klonik umum, carbamazepine tidak berkesan terhadap sawan ketiadaan, mioklonik, dan atonik. Walaupun carbamazepine telah dibangunkan pada tahun 1950-an sebagai analog kimia antidepresan trisiklik, ia secara kimia adalah iminostilbene. Carbamazepine pada mulanya diuji sebagai antidepresan, kemudian untuk sindrom kesakitan yang berkaitan dengan kemurungan, dan akhirnya untuk neuralgia trigeminal. Keberkesanan ubat dalam neuralgia trigeminal berfungsi sebagai asas untuk menguji keberkesanannya dalam epilepsi, yang juga dicirikan oleh pelepasan neuron yang cepat dan tidak terkawal.

Carbamazepine aktif dalam model kejutan elektrik maksimum tetapi tidak banyak digunakan dalam sawan pentylenetetrazol. Walau bagaimanapun, ia lebih berkesan daripada fenitoin dalam menyekat sawan yang disebabkan oleh pengaktifan amigdala dalam haiwan eksperimen. Oleh kerana carbamazepine menyekat letusan pelepasan neuron yang cepat dalam kepingan hippocampal, ia mungkin menyekat saluran natrium dalam neuron, begitu juga dengan fenitoin. Carbamazepine dianggap mengikat saluran natrium yang tidak aktif, memperlahankan peralihannya ke keadaan aktif. Carbamazepine juga mempengaruhi tindak balas neuron kepada asid amino pengujaan, monoamin, asetilkolin, dan adenosin. Sekatan gentian presinaptik yang disebabkan oleh kesan pada saluran natrium boleh mengurangkan pembebasan penghantar daripadanya dan mengganggu pengangkutan kalsium ke dalam neuron.

Carbamazepine perlahan-lahan dan tidak sepenuhnya diserap selepas pentadbiran oral. Kepekatan plasma memuncak dalam masa 4-8 jam selepas pentadbiran, tetapi tempoh ini kadangkala dilanjutkan kepada 24 jam, yang amat penting dalam overdosis carbamazepine. Kira-kira 80% carbamazepine mengikat protein plasma, dengan kepekatan bahan dalam otak adalah berkadar dengan kandungan pecahan bebas dalam darah. Carbamazepine dimetabolismekan untuk membentuk beberapa sebatian, yang paling penting ialah 10,11-epoksida, yang mungkin menyumbang kepada perkembangan kesan terapeutik dan toksik ubat. Pentadbiran serentak agen lain meningkatkan perkadaran carbamazepine-carbamazepine yang ditukar kepada epoksida, yang mungkin menjelaskan perkembangan kesan toksik walaupun dengan latar belakang tahap carbamazepine yang agak rendah dalam darah. Jika perlu, paras darah 10,11-epoksida boleh diukur.

Paras darah terapeutik carbamazepine berkisar antara 4 hingga 12 mcg/ml, walaupun sesetengah pesakit memerlukan tahap oxcarbazepine yang lebih tinggi iaitu 8 hingga 12 mcg/ml. Jumlah tahap darah bagi pecahan ubat terikat dan tidak terikat biasanya diukur, tetapi kepekatan ubat tidak terikat boleh diukur secara berasingan. Metabolit epoksida menyumbang 10-25% daripada paras carbamazepine, tetapi nisbah ini mungkin lebih tinggi dengan pemberian ubat lain secara serentak.

Carbamazepine mendorong enzim mikrosomal hati. Autoinduksi metabolismenya sendiri mungkin berlaku semasa beberapa minggu pertama rawatan. Sistem enzim CYP3A4 ialah laluan metabolik utama untuk kedua-dua carbamazepine dan 10,11-epoksida.

Interaksi ubat dengan carbamazepine adalah kompleks. Sesetengah ejen mampu mengubah kepekatan 10,11-epoksida tanpa menjejaskan tahap darah carbamazepine itu sendiri. Carbamazepine mampu mengurangkan kepekatan fenitoin secara berubah-ubah. Selepas penambahan carbamazepine, sebahagian besar primidone ditukar menjadi phenobarbital. Carbamazepine juga meningkatkan pelepasan metabolik asid valproik, mengurangkan kepekatan keseimbangannya. Di samping itu, carbamazepine mengurangkan paras darah benzodiazepin dan ubat lain, termasuk phenothiazines, fentanyl, tetracycline, cyclosporine A, antidepresan trisiklik, coumadin, dan kontraseptif oral. Percepatan metabolisme kontraseptif oral boleh menyebabkan kehamilan yang tidak dijangka pada wanita yang mengambil kontraseptif yang mengandungi kurang daripada 50 mcg dari segi etinil estradiol.

Kepekatan serum carbamazepine dipengaruhi oleh beberapa ubat lain, yang paling ketara ialah erythromycin, propoxyphene, cimetidine, isoniazid, antidepresan - perencat pengambilan semula serotonin terpilih. Ubat antiepileptik eksperimen stiripentol dengan ketara menghalang pelepasan carbamazepine dan 10,11-epoksida, menyebabkan peningkatan kepekatan carbamazepine dalam darah. Kesan yang sama diperhatikan dengan pentadbiran serentak asid valproik dan acetazolamide dengan carbamazepine. Dadah yang mendorong enzim mikrosomal hati (contohnya, phenytoin, phenobarbital, primidone dan felbamate) meningkatkan metabolisme carbamazepine, mengurangkan kepekatannya dalam plasma sebanyak 10-30%.

Carbamazepine berkesan dalam sawan umum separa dan sekunder dan merupakan salah satu ubat pilihan untuk keadaan ini. Dalam percubaan klinikal yang besar membandingkan keberkesanan pelbagai ubat antiepileptik, carbamazepine memberikan kebebasan penyitaan lengkap dalam bahagian pesakit yang jauh lebih tinggi daripada ubat lain. Walaupun carbamazepine juga mempunyai kesan ke atas sawan tonik-klonik umum, ia jarang berkesan jika sawan ketiadaan dan mioklonik. Ia juga agak tidak berkesan dalam sawan demam. Di Amerika Syarikat, carbamazepine secara rasmi diluluskan untuk digunakan pada kanak-kanak berumur lebih dari 6 tahun, tetapi juga digunakan untuk merawat sawan separa pada kanak-kanak yang lebih muda.

Dos terapeutik carbamazepine harus dicapai dengan perlahan kerana risiko kesan sampingan gastrousus dan CNS. Dos awal biasanya 100 mg 3 kali sehari, kemudian dinaikkan sebanyak 100-200 mg setiap 3-7 hari kepada dos 400 mg 3 kali sehari (1200 mg/hari). Walaupun dos meningkat kepada 1600 mg/hari atau lebih tinggi kadangkala disyorkan, dos yang lebih tinggi ini biasanya hanya digunakan oleh doktor berpengalaman dalam kes yang tahan. Peningkatan berurutan dalam dos carbamazepine mungkin diperlukan dalam beberapa minggu pertama disebabkan oleh autoinduksi hepatik. Ubat ini boleh digunakan sebagai monoterapi atau digabungkan dengan ubat antiepileptik lain.

Carbamazepine terutamanya sering digabungkan dengan fenitoin (walaupun ini sering mengakibatkan ataxia yang teruk), asid valtroik, gabapentin, lamotrigine, dan kadangkala fenobarbital.

Walaupun carbamazepine sendiri jarang menyebabkan kesan sampingan, ia boleh menyebabkan kesan sampingan yang tidak biasa, bergantung kepada dos dan kronik yang sama seperti ubat antiepileptik yang lain. Kesan idiosinkratik yang paling serius dari carbamazepine adalah tindak balas hipersensitiviti dengan ruam kulit, paling kerap dalam bentuk ruam makulopapular. Kurang biasa ialah erythema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermis. Limfadenopati, sindrom seperti vaskulitis, termasuk gambaran klinikal lupus, dan nefritis kadang-kadang berlaku dengan rawatan carbamazepine. Kesan sampingan hematologi agak serius dan berlaku pada 5-10% pesakit. Mereka terdiri daripada penurunan bilangan granulosit dan leukosit (kadang-kadang sehingga 2000-4000 dalam 1 mm ³ ). Selain itu, bilangan platelet juga mungkin berkurangan. Perubahan dalam darah seperti itu biasanya bersifat sementara dan mundur semasa minggu pertama rawatan. Mereka bertindak balas terhadap pengurangan dos carbamazepine dan bergantung pada kadar pentitratan dos. Anemia aplastik berlaku dengan kekerapan 1:50,000-200,000 dan merupakan kesan sampingan yang sangat jarang berlaku yang harus dibezakan daripada leukopenia sementara yang lebih biasa.

Kesan sampingan akut carbamazepine terutamanya berkaitan dengan kesan buruknya pada saluran gastrousus dan sistem saraf pusat. Ini termasuk loya, cirit-birit, ataxia, pening, penglihatan berganda, mengantuk, dan gangguan kognitif. Semua ini boleh diminimumkan dengan meningkatkan dos secara perlahan. Penglihatan berganda adalah kesan sampingan carbamazepine yang sangat biasa, walaupun tidak unik. Di samping itu, carbamazepine mempunyai kesan antikolinergik yang jelas, menyebabkan mulut kering, penurunan lacrimation, takikardia, pengekalan kencing, dan sembelit. Pesakit warga emas amat sensitif terhadap kesan sampingan ini.

Walaupun peningkatan enzim hati adalah biasa dengan carbamazepine, hepatotoksisiti jarang berlaku. Ketoksikan sedemikian mungkin dalam bentuk hepatitis granulomatous alahan dengan kolestasis atau hepatitis toksik langsung dengan nekrosis hati tanpa kolestasis. Komplikasi ini biasanya berlaku dalam bulan pertama rawatan. Carbamazepine juga meningkatkan rembesan hormon antidiuretik, yang membawa kepada penurunan kepekatan natrium dalam darah.

Pesakit yang mengambil carbamazepine dinasihatkan untuk menjalani ujian darah klinikal secara berkala. Kerana laporan awal kemungkinan leukopenia, cadangan awal mencadangkan ujian darah yang lebih kerap; pada masa ini, ujian darah yang kurang kerap disyorkan, bergantung pada keadaan individu. Rejimen yang dicadangkan termasuk ujian sebelum menetapkan ubat pada 1 dan 3 bulan, dan selepas itu seperti yang diperlukan. Ujian darah termasuk ujian darah klinikal dengan kiraan platelet, kepekatan natrium, enzim hati, dan jumlah carbamazepine dalam darah.

Carbamazepine boleh menyebabkan subklinikal atau, kurang biasa, polineuropati yang jelas secara klinikal. Sesetengah pesakit mengalami disfungsi tiroid kronik dengan penurunan tahap hormon yang sepadan dan, lebih jarang, tanda klinikal hipotiroidisme. Dengan penggunaan yang berpanjangan, carbamazepine meningkatkan tahap kortisol bebas dan mengurangkan hormon luteinizing dan hormon seks bebas, yang mungkin menjelaskan perkembangan disfungsi seksual dengan penggunaan ubat. Carbamazepine menjadikan kontraseptif oral rendah hormon tidak berkesan dan mengubah metabolisme vitamin D (walaupun terdapat hanya beberapa laporan mengenai osteomalacia yang jelas secara klinikal disebabkan oleh carbamazepine). Carbamazepine boleh menjejaskan pengaliran jantung, baik dengan pentadbiran akut dan kronik. Gangguan irama jantung mungkin diwakili oleh takikardia sinus (manifestasi kesan kolinolitik), bradyarrhythmia, atau sekatan sistem pengaliran jantung. Gangguan jantung lebih kerap berlaku pada pesakit yang lebih tua atau orang yang mempunyai penyakit jantung.

Sejauh mana carbamazepine menjejaskan fungsi kognitif belum ditakrifkan dengan jelas. Secara amnya diterima bahawa carbamazepine mempunyai kurang kesan buruk pada fungsi kognitif daripada barbiturat dan benzodiazepin. Walaupun kajian terdahulu menunjukkan bahawa carbamazepine menjejaskan fungsi kognitif pada tahap yang lebih rendah daripada fenitoin, analisis seterusnya keputusan ini menunjukkan bahawa kesan kedua-dua ubat terhadap fungsi kognitif adalah setanding. Encephalopathy, delirium, dan psikosis paranoid juga boleh berlaku dengan pentadbiran akut dan kronik carbamazepine.

Carbamazepine adalah ubat teratogenik yang kadang-kadang menyebabkan apa yang dipanggil kecacatan kecil, yang terdiri daripada kecacatan muka dan jari. Ini cenderung untuk mundur dalam beberapa tahun pertama kehidupan. Disraphisme tulang belakang berlaku pada tidak lebih daripada 1% kanak-kanak yang dilahirkan oleh ibu yang mengambil carbamazepine. Walaupun pemberian asid folik (0.4-1.0 mg) boleh menghalang kesan teratogenik carbamazepine pada perkembangan tulang belakang janin, kesan ini belum disahkan dalam ujian klinikal terkawal.

Carbamazepine boleh didapati di Amerika Syarikat sebagai tablet kunyah 100 mg, tablet 200 mg, dan penggantungan yang mengandungi 100 mg dalam 5 ml. Baru-baru ini, kapsul pelepasan perlahan carbamazepine telah diperkenalkan yang boleh diambil dua kali sehari. Mereka mengandungi 100, 200, dan 400 mg. Bentuk oral lain carbamazepine perlu diberikan 3 hingga 4 kali sehari. Rawatan disyorkan untuk bermula dengan dos 100 mg 3 kali sehari, kemudian dos harian dinaikkan sebanyak 100 hingga 200 mg setiap 3 hingga 7 hari jika diterima dengan baik, sehingga 1200 mg dalam 3 dos. Dos boleh ditingkatkan kepada 1600 mg/hari atau lebih tinggi, tetapi hanya dalam kes-kes khas dan oleh pakar yang berpengalaman dalam penggunaan sebatian ini. Walaupun bentuk klinikal carbamazepine untuk pentadbiran parenteral telah dibangunkan, ia tidak digunakan dalam amalan klinikal pada masa ini.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Oxcarbazepine

Secara strukturnya serupa dengan carbamazepine. Kumpulan keto yang terkandung dalam molekul bahan ini menghalang metabolisme carbamazepine dengan pembentukan 10,11-epoksida, yang mengurangkan risiko kesan sampingan. Ujian klinikal telah menunjukkan bahawa oxcarbazepine adalah ubat yang berkesan dan agak selamat yang boleh diresepkan kepada pesakit yang tidak bertoleransi terhadap carbamazepine. Walaupun secara amnya kesan sampingan oxcarbazepine adalah serupa dengan carbamazepine, ia berlaku kurang kerap. Pengecualian adalah hyponatremia, yang berlaku lebih kerap dengan oxcarbazepine berbanding dengan carbamazepine.

Kajian pra-operasi baru-baru ini dalam pesakit yang dimasukkan ke hospital menunjukkan bahawa oxcarbazepine memanjangkan masa kepada sawan keempat berbanding dengan plasebo. Ubat ini diluluskan untuk digunakan di Eropah dan Amerika Syarikat.

Asid valproik (valproat) ialah asid 2-propilvalerik, analog asid lemak dengan kumpulan karboksil terminal. Sifat antiepileptik asid valproik ditemui secara tidak sengaja. Pada mulanya, bahan itu digunakan sebagai pelarut untuk sebatian dengan tindakan antiepileptik yang sepatutnya. Apabila semua ubat yang diuji ternyata berkesan, yang mustahil, para penyelidik dengan munasabah menganggap bahawa bahan aktif sebenarnya adalah pelarut. Ujian klinikal pertama asid valproik telah dijalankan di Perancis pada tahun 1964. Di Perancis, ubat itu memasuki pasaran farmakologi pada tahun 1967, dan di Amerika Syarikat ia mula digunakan sejak tahun 1978. Bentuk dos khas dalam cangkerang bersalut enterik, natrium divalproex, telah digunakan dalam amalan sejak tahun 1983, dan sejak tahun 1990, ia telah tersedia dalam bentuk kapsul mikrogran untuk kanak-kanak. Satu bentuk untuk pentadbiran intravena juga telah muncul agak baru-baru ini.

Walaupun asid valproik telah ditunjukkan sebagai ubat antiepileptik spektrum luas dalam model dan haiwan eksperimen, ia adalah ubat berpotensi rendah dengan dos berkesan beberapa ratus miligram. Asid valproik menghalang sawan dalam model kejutan elektro dan pentylenetetrazol maksimum dalam haiwan makmal, dengan indeks terapeutik 4-8, bersamaan dengan fenitoin, karbamazepin dan fenobarbital. Asid valproik agak lebih berkesan dalam sawan pentylenetetrazol berbanding model kejutan elektrik maksimum, yang meramalkan keberkesanannya dalam ketiadaan epilepsi. Ia juga menghalang sawan akibat bahan kimia dan sawan akibat daripada kesan menyala.

Pada dos yang tinggi, asid valproik menghalang succinylsemialdehyde dehydrogenase, enzim yang terlibat dalam metabolisme GABA. Walau bagaimanapun, kesan ini memerlukan kepekatan valproat yang lebih tinggi daripada yang biasanya dihasilkan dalam otak. Kesan berubah-ubah juga diperhatikan dalam keupayaan untuk mempotensiasi potensi perencatan pascasinaptik-reseptor-pengantara GABA. Kesan valproate adalah serupa dengan fenitoin dan carbamazepine. Kesemua ubat ini menghalang pelepasan berulang yang pantas bagi neuron terdepolarisasi, mungkin dengan berinteraksi dengan saluran natrium pada neuron. Interaksi dengan arus kalsium ambang rendah yang bertanggungjawab untuk pelepasan berulang perentak jantung thalamic mungkin mendasari keberkesanan ubat semasa ketiadaan. Kesan lain yang mungkin dadah sedang disiasat, termasuk kesannya pada saluran kalsium dan keupayaannya untuk menyekat penghantaran pengantara asid amino pengujaan.

Sodium valproate dan divalproex mudah diserap selepas pentadbiran oral, dengan kepekatan plasma puncak berlaku 1-2 jam selepas pentadbiran. Walaupun penyerapan juga baik apabila diambil dengan makanan, kepekatan puncak ditangguhkan selama 4-5 jam. Kemudahan penyerapan memungkinkan untuk mentadbir dos pemuatan asid valproik melalui tiub nasogastrik dalam keadaan kritikal. Dalam kes ini, dos adalah kira-kira 20 mg/kg. Apabila diberikan secara rektal, asid valproik juga mudah diserap dan diberikan pada dos yang sama. Selepas penyerapan, natrium valproat adalah 85-95% terikat kepada protein plasma, tetapi hanya bentuk tidak terikat yang menembusi otak. Separuh hayat penyingkiran dari plasma berkisar antara 5 hingga 16 jam. Paras serum terapeutik biasanya dalam julat 50 hingga 100 μg/ml. Walau bagaimanapun, dalam sawan yang teruk, kepekatan darah yang lebih tinggi mungkin diperlukan - sehingga 150 mcg/ml.

Asid valproik dimetabolismekan dengan konjugasi dengan asid glukuronik dalam hati dan perkumuhan seterusnya dalam air kencing. Kompaun induk juga terkonjugasi dengan karnitin, glisin, dan koenzim A. Sebahagian daripada asid valproik juga teroksida dalam mitokondria untuk membentuk dua metabolit oksidatif, asid 2-propil-2-pentenoik dan asid 2-propil-4-pentenoik, yang mempunyai aktiviti antiepileptik. Yang pertama, juga dikenali sebagai asid 2-N-valproic, dianggap sebahagiannya bertanggungjawab terhadap kesan terapeutik dan toksik valproate. Walaupun keberkesanan selalunya berterusan selama 1 hingga 2 minggu selepas sebatian induk hilang daripada darah, tidak diketahui sama ada ini disebabkan oleh pengumpulan asid 2-N-valproik, pengikatan tisu asid valproik, atau metabolit dengan beberapa perubahan fisiologi jangka panjang.

Asid valproik berbeza daripada kebanyakan ubat antiepileptik tradisional dalam keupayaannya untuk menyekat, bukannya mendorong, enzim mikrosomal hepatik, yang meningkatkan kemungkinan beberapa interaksi ubat. Oleh itu, apabila menetapkan asid valproik, kepekatan serum phenobarbital, fenitoin tidak terikat, lamotrigin, dan kadang-kadang ethosuximide meningkat. Memandangkan ini, apabila menambah asid valproik kepada fenobarbital, dos barbiturat harus dikurangkan kira-kira satu pertiga. Pada masa yang sama, pada keadaan mantap, valproate mengurangkan kepekatan serum carbamazepine, jumlah fenitoin, dan meningkatkan pecahan carbamazepine yang dimetabolismekan untuk membentuk 10,11-epoksida. Kebanyakan ubat antiepileptik lain meningkatkan pelepasan hepatik valproate, mengurangkan paras darahnya. Oleh itu, penambahan fenitoin, phenobarbital, primidone, carbamazepine atau felbamate mungkin dikaitkan dengan penurunan kepekatan asid valproik.

Asid valproik ialah ubat antiepileptik spektrum luas yang ditunjukkan untuk ketiadaan, sawan umum separa dan kedua, dan beberapa sawan mioklonik dan atonik. Ia adalah ubat pilihan untuk rawatan sawan umum pada pesakit dengan epilepsi mioklonik juvana. Asid valproik boleh digunakan sebagai ionoterapi dan digabungkan dengan ubat antiepileptik lain, paling biasa fenitoin atau carbamazepine.

Rawatan dengan valproate harus dimulakan secara beransur-ansur, terutamanya kerana potensi untuk kesan sampingan gastrousus, yang boleh menjadi teruk jika ubat diberikan pada dos yang tinggi. Walaupun dos permulaan biasa ialah 15 mg/kg/hari diberikan tiga kali sehari, memandangkan bentuk dos yang tersedia, adalah lebih mudah untuk memberi 125 mg 2 atau 3 kali sehari pada mulanya. Dos kemudiannya dinaikkan sebanyak 125-250 mg setiap 3-7 hari, bergantung kepada keterukan sawan dan kesan sampingan. Dos berkesan pada orang dewasa ialah 250-500 mg secara lisan 3 kali sehari, atau kira-kira 30 mg/kg/hari. Dos maksimum yang disyorkan ialah 60 mg/kg/hari. Kepekatan serum terapeutik adalah 50-100 mcg/mL, walaupun dalam kes-kes yang teruk mungkin perlu untuk meningkatkannya kepada 150 mcg/mL.

Valproate menyebabkan ruam kulit pada 1-5% pesakit. Ruam kadang-kadang disertai oleh demam dan limfadenopati. Hepatotoksisiti adalah kesan idiosinkratik yang lebih serius, biasanya berkembang dalam masa 3 bulan selepas memulakan rawatan. Walaupun peningkatan enzim hati adalah perkara biasa, hepatotoksisiti jarang berlaku. Analisis kematian berkaitan hati telah menunjukkan bahawa ia berlaku pada kadar 1:50,000 setahun. Walaupun kadar ini secara keseluruhannya agak rendah, pada pesakit di bawah umur 3 tahun yang mengambil pelbagai ubat, risiko kematian akibat kerosakan hati yang teruk adalah setinggi 1:600. Keadaan ini harus diambil kira apabila menetapkan asid valproik dalam kumpulan umur ini. Sebaliknya, tiada kesan hepatotoksik maut telah dilaporkan pada orang dewasa yang menerima monoterapi asid valproik.

Kes sporadis pankreatitis hemoragik dan fibrosis kistik juga telah dilaporkan dengan terapi asid valproik. Kesan hematologi idiosinkratik akut terdiri terutamanya daripada trombositopenia dan perencatan pengagregatan platelet. Neutropenia dan penindasan sumsum tulang adalah kesan sampingan asid valproik yang jarang berlaku.

Pada permulaan rawatan, kesan sampingan dikaitkan terutamanya dengan disfungsi gastrousus dan termasuk loya, muntah, ketidakselesaan epigastrik, dan cirit-birit. Apabila menggunakan tablet bersalut enterik dan mengambil ubat dengan makanan, kesan sampingan ini kurang biasa. Kesan sampingan CNS kurang ketara berbanding dengan fenobarbital, phenytoin, atau carbamazepine, walaupun sesetengah pesakit mengalami sedasi, ataxia, penglihatan berganda, pening, atau, kurang biasa, ensefalopati atau halusinasi. Gegaran postural lebih ketara dengan asid valproik berbanding dengan ubat antiepileptik lain.

Dengan penggunaan yang berpanjangan, kesan sampingan utama yang mengehadkan penggunaan selanjutnya ubat adalah kecenderungan untuk meningkatkan berat badan, kurang kerap penurunannya diperhatikan. Mekanisme kenaikan berat badan masih tidak jelas. Sesetengah pakar percaya bahawa peranan utama dimainkan oleh perencatan beta-pengoksidaan asid lemak dan peningkatan selera makan. Dengan penggunaan valproate yang berpanjangan, edema periferal dan alopecia adalah mungkin, sesetengah pesakit juga mendapati amenorea dan disfungsi seksual.

Asid valproik sering menyebabkan hiperammonemia, yang tidak semestinya mencerminkan disfungsi hati dan mungkin disebabkan oleh sekatan metabolisme nitrogen. Carnitine, yang terlibat dalam pengangkutan asid lemak merentasi membran mitokondria, boleh memulihkan keseimbangan nitrogen, walaupun tidak ada bukti bahawa pentadbiran sebatian ini berkesan jika tiada kekurangannya.

Asid valproik adalah teratogenik. Laporan kecacatan tiub saraf pada kanak-kanak yang ibunya mengambil asid valproik semasa mengandung mula-mula muncul pada tahun 1981. Secara keseluruhan, sindrom disrafik berlaku pada 1-2% kanak-kanak yang ibunya mengambil ubat semasa trimester pertama kehamilan. Mengambil asid folik dianggap dapat mengurangkan risiko komplikasi ini. Peratusan kecil anak juga mengalami kecacatan kecil lain pada muka dan jari.

Di Amerika Syarikat, asid valproik boleh didapati sebagai tablet 250 mg dan sirap yang mengandungi 250 mg natrium valproat dalam 5 ml larutan. Natrium divalproex derivatif asid valproik boleh didapati sebagai kapsul mikrogranulasi 125 mg dan tablet pelepasan mampan 125, 250, dan 500 mg. Formulasi parenteral (100 mg/ml dalam vial 5 ml) juga telah dibangunkan baru-baru ini. Ubat ini diberikan secara parenteral dengan infusi pada kadar 20 mg/min pada dos yang setara dengan dos yang ditetapkan secara lisan.

Succinimide

Ethosuximide, yang berkaitan secara kimia dengan fenitoin, adalah ubat pilihan untuk sawan ketiadaan (petit mal).

Ethosuximide menyekat sawan yang disebabkan oleh pentylenetetrazol tetapi bukan sawan yang disebabkan oleh renjatan elektrik maksimum atau pengaktifan api amigdala. Ia juga agak tidak berkesan terhadap sawan yang disebabkan oleh bicuculline, N-methyl-D-aspartate, strychnine, atau allylglycine.

Spektrum tindakan etosuximide adalah lebih sempit daripada kebanyakan ubat antiepileptik lain. Ia berkesan terutamanya dalam sawan ketiadaan dan, pada tahap yang lebih rendah, dalam sawan mioklonik dan atonik, tetapi tidak mempunyai kesan ke atas jenis sawan lain. Selektiviti tindakan ini menunjukkan bahawa ubat itu mempengaruhi sistem pengawalseliaan talamokortikal yang menjana aktiviti gelombang lonjakan berirama. Neuron sistem thalamic mempunyai jenis saluran ion khas, saluran kalsium jenis T ambang rendah, yang menyebabkan neuron dilepaskan apabila potensi membran berubah - pada masa apabila hiperpolarisasi digantikan oleh penyahpolarisasi relatif. Ethosuximide menyekat sebahagian saluran kalsium ambang rendah ini dan, akibatnya, boleh menghalang aktiviti gelombang pancang yang dihasilkan oleh sistem talamokortikal.

Walaupun pelbagai hipotesis telah dicadangkan untuk menjelaskan kesan positif ethosuximide tanpa kehadiran, tiada satu pun daripada mereka telah disahkan. Oleh itu, telah dicadangkan bahawa kesan ethosuximide berkaitan dengan keupayaannya untuk menghalang sintesis GABA dalam otak, serta aktiviti saluran yang bergantung kepada natrium-kalium ATP dalam membran, tetapi kesan ini diperhatikan hanya pada kepekatan yang sangat tinggi, yang biasanya tidak dicapai di dalam otak apabila mengambil ubat. Kesan pada penghantaran GABAergik, glutamatergik, dan dopaminergik tidak mencukupi untuk menjelaskan tindakan etosuximide.

Ethosuximide adalah bahan larut air yang mudah diserap selepas pemberian oral. Kepekatan darah maksimum dicapai 1-4 jam selepas pentadbiran. Apabila menggunakan sirap, ubat itu diserap lebih cepat daripada semasa mengambil kapsul. Ethosuximide diedarkan dalam ruang yang setara dengan jumlah isipadu air dalam badan, dengan kurang daripada 10% ubat terikat kepada protein serum. Ia mudah melepasi halangan darah-otak, jadi kepekatan dalam cecair serebrospinal adalah lebih kurang sama dengan kepekatan dalam serum. Pada kanak-kanak, tempoh separuh penghapusan etosuximide adalah 30-40 jam, pada orang dewasa - 40-60 jam. Kira-kira 20% ethosuximide diekskresikan tidak berubah dalam air kencing, selebihnya dimetabolismekan, terutamanya melalui pengoksidaan. Empat metabolit yang terbentuk dengan penyertaan sistem enzim CYP3A hepatik telah dikenal pasti. Kesemua mereka tidak aktif secara farmakologi. Ethosuximide berinteraksi dengan ubat lain pada tahap yang lebih rendah daripada ubat antiepileptik lain, kerana ia mengikat protein serum hanya pada tahap yang kecil. Interaksi berubah-ubah telah diperhatikan antara ethosuximide, dalam satu tangan, dan fenitoin, fenobarbital, carbamazepine, dan asid valproik, sebaliknya, tetapi interaksi tersebut tidak konsisten dan biasanya tidak mempunyai kepentingan klinikal. Sisipan ke ubat mencatat kemungkinan meningkatkan kepekatan serum fenitoin apabila menambah etosuximide.

Ethosuximide ditunjukkan untuk ketiadaan. Walaupun tiada had umur formal untuk petunjuk ini, sawan seperti itu biasanya berlaku pada kanak-kanak, yang paling kerap diresepkan etosuximide. Sebelum ini, ethosuximide juga digunakan untuk gabungan ketiadaan dan sawan tonik-klonik, biasanya digabungkan dengan fenitoin. Pada masa ini, dalam kes ini, sebagai peraturan, resort dibuat untuk motonoterapi dengan asid valproik. Memandangkan kemungkinan kesan hepatotoksik pada kanak-kanak apabila menggunakan asid valproik, kosnya yang agak tinggi, ethosuximide kekal sebagai ubat pilihan untuk epilepsi yang ditunjukkan hanya dengan ketiadaan. Asid valproik adalah ubat pilihan untuk gabungan ketiadaan dengan jenis sawan lain atau untuk ketiadaan atipikal.

Pada pesakit berumur 3-6 tahun, dos awal etosuximide ialah 250 mg sekali sehari (sebagai kapsul atau sirap). Setiap 3-7 hari, dos meningkat sebanyak 250-500 mg, biasanya kepada 20 mg/kg/hari. Kepekatan terapeutik dalam darah biasanya dari 40 hingga 100 μg/ml, tetapi dalam kes tahan ia perlu ditingkatkan kepada 150 μg/ml. Penunjuk ini hampir dengan kepekatan terapeutik asid valproik. Oleh kerana tempoh separuh penyingkiran yang panjang, etosuximide boleh diambil sekali sehari. Walau bagaimanapun, jika kesan sampingan (loya, muntah) berlaku, dinasihatkan untuk beralih kepada 2-4 kali sehari. Pentadbiran pecahan berguna pada permulaan rawatan, membolehkan untuk meminimumkan kesan sampingan. Kesan etosuximide yang bergantung kepada dos yang paling biasa ialah ketidakselesaan perut. Di samping itu, ubat boleh menyebabkan anoreksia, penurunan berat badan, mengantuk, pening, kerengsaan, ataxia, keletihan, dan cegukan. Sebilangan kecil kanak-kanak mengalami kesan sampingan psikiatri dalam bentuk perubahan tingkah laku, pencerobohan, dan, lebih jarang, halusinasi, khayalan, atau kemurungan yang teruk. Kesan etosuximide pada fungsi kognitif telah dinilai dalam beberapa kajian sahaja. Mereka kelihatan kurang ketara berbanding barbiturat.

Kesan sampingan idiosinkratik yang dikaitkan dengan etosuximide termasuk ruam kulit, erythema multiforme, dan sindrom Stevens-Johnson. Jarang sekali, ethosuximide, seperti ubat antiepileptik lain, menyebabkan sindrom seperti lupus. Antara kesan sampingan ethosuximide yang paling serius tetapi jarang berlaku, kemurungan hematopoietik, termasuk anemia aplastik dan trombositopenia, harus dielakkan. Kerana kemungkinan ini, kiraan darah klinikal berkala disyorkan semasa rawatan dengan ubat. Penurunan dalam kiraan granulosit lebih berkemungkinan merupakan tindak balas sementara yang bergantung kepada dos daripada manifestasi awal anemia aplastik; namun, pemantauan tetap diperlukan untuk kesan sampingan ini.

Kesan sampingan dengan penggunaan ethosuximide jangka panjang diperhatikan kurang kerap berbanding dengan ubat antiepileptik lain. Terdapat penerangan terpencil tentang kes tiroiditis, kerosakan imun pada buah pinggang, penurunan paras kortikosteroid serum, dan gangguan ekstrapiramidal. Terdapat kes di mana ethosuximide menyumbang kepada peningkatan kekerapan sawan. Kesan ini mungkin berlaku pada pesakit dengan ketiadaan atipikal dan membawa kepada perkembangan sawan tonik-klonik umum yang sebelumnya tidak hadir, tetapi lebih kerap keadaan semakin teruk diperhatikan pada pesakit dengan sawan mioklonik dan separa.

Ethosuximide boleh menyebabkan kesan teratogenik, yang difasilitasi oleh kekurangan ikatan pada protein serum dan hidrofilik, memudahkan penembusan ubat melalui plasenta dan ke dalam susu ibu. Walaupun tiada bukti jelas tentang keupayaan ethosuximide (secara berasingan daripada ubat antiepileptik lain) untuk mendorong teratogenesis, ubat ini harus digunakan semasa kehamilan hanya jika kesan terapeutiknya jelas melebihi risiko komplikasi yang mungkin berlaku.

Ethosuximide perlu ditarik balik secara beransur-ansur untuk mengelakkan ketidakhadiran yang lebih teruk atau perkembangan status ketidakhadiran.

Di Amerika Syarikat, etosuximide boleh didapati sebagai kapsul 250 mg dan sirap yang mengandungi 250 mg setiap 5 ml. Dos awal untuk kanak-kanak berumur 3 hingga 6 tahun ialah 250 mg sehari, bagi mereka yang berumur lebih dari 6 tahun - 500 mg. Dos harian dinaikkan sebanyak 250 mg setiap 3-7 hari sehingga kesan terapeutik atau toksik dicapai, sehingga maksimum 1.5 g/hari. Walaupun rawatan biasanya bermula dengan 2-3 dos ubat, jika pesakit bertolak ansur dengan baik, ia boleh dipindahkan ke satu dos. Dos optimum biasanya 20 mg/kg/hari.

Succinimide lain

Sebagai tambahan kepada etosuximide, dua succinimide lain digunakan dalam amalan klinikal - methsuximide dan fensuximide. Ethosuximide agak lebih aktif daripada succinimide lain dalam model penyitaan pentylenetetrazol dalam haiwan eksperimen dan, dengan itu, lebih berkesan dalam ketiadaan pada manusia. Sebaliknya, methsuximide adalah succinimide yang paling berkesan dalam sawan yang dicetuskan oleh kejutan elektrik maksimum. Ini membolehkan ia disyorkan sebagai ubat barisan kedua dalam rawatan sawan separa.

Methsuximide diserap dengan baik selepas pentadbiran lisan, dengan kepekatan darah puncak berlaku 1-4 jam selepas pentadbiran. Ubat ini cepat dimetabolisme di hati dan dikumuhkan dalam air kencing. Metabolit aktif, N-desmethylmethsuximide, mempunyai separuh hayat 40 hingga 80 jam. Beberapa metabolit lain juga mungkin mempunyai kesan klinikal. Methsuximide berkemungkinan serupa dalam mekanisme tindakannya kepada etosuximide.

Methsuximide ditunjukkan untuk sawan ketiadaan dan digunakan sebagai ubat baris kedua atau ketiga untuk keadaan ini. Methsuximide juga digunakan dalam rawatan sawan separa kompleks yang tahan rawatan. Rawatan biasanya dimulakan pada 300 mg/hari, kemudian ditingkatkan sebanyak 150-300 mg/hari setiap 1-2 minggu sehingga kesan terapeutik atau toksik dicapai, sehingga maksimum 1200 mg/hari. Kepekatan serum methsuximide biasanya sangat rendah sehingga tidak boleh diukur; kepekatan terapeutik N-desmethylmethsuximide berkisar antara 10 hingga 50 μg/mL. Methsuximide meningkatkan kepekatan serum phenytoin dan phenobarbital dan meningkatkan penukaran carbamazepine kepada 10,11-epoksida.

Kesan sampingan methsuximide agak biasa dan termasuk mengantuk, pening, ataxia, gangguan gastrousus, penurunan jumlah sel darah, ruam kulit (termasuk sindrom Stevens-Johnson). Kesan sampingan lain yang sama seperti yang disebabkan oleh etosuximide juga mungkin.

Phensuximide ditunjukkan untuk ketiadaan, tetapi kadangkala boleh digunakan sebagai ubat baris kedua atau ketiga untuk jenis sawan lain. Ubat ini boleh didapati dalam kapsul 500 mg. Dos awal biasanya 500 mg / hari, kemudian ia meningkat setiap 3-7 hari sehingga kesannya dicapai, sehingga 1 g 3 kali sehari pada orang dewasa. Kesan sampingan adalah sama seperti dengan etosuximide dan methsuximide.

Felbamate

Felbamate - 2-fenil-1,3-propanediol dicarbamate - ialah ubat antiepileptik pertama yang diperkenalkan secara meluas selepas asid valproik. Pada masa ini, sebelum menetapkan ubat, adalah perlu untuk memberi amaran kepada pesakit tentang kemungkinan kesan sampingan dan mendapatkan persetujuan termaklum daripadanya. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, populariti dadah telah meningkat sedikit.

Felbamate telah dibangunkan sebagai analog meprobamate, ubat penenang yang digunakan secara meluas sebelum kemunculan benzodiazepin. Felbamate aktif terhadap sawan yang disebabkan oleh kejutan elektrik maksimum pada tikus dan tikus, serta terhadap sawan yang disebabkan oleh pentylenetetrazol, walaupun ia kurang berkesan dalam kes kedua. Felbamate juga menyekat sawan yang disebabkan oleh konvulsan lain, menghalang pengaktifan amigdala yang menyala, dan mengurangkan sawan motor fokus pada tikus yang disebabkan oleh tindakan aluminium hidroksida pada korteks serebrum. Felbamate telah terbukti selamat dalam kajian toksikologi haiwan, yang membawa kepada keyakinan palsu terhadap kebolehtahan ubat yang baik.

Felbamate berinteraksi dengan saluran natrium neuron dan reseptor asid amino pengujaan. Kesan felbamate pada saluran natrium adalah serupa dengan tindakan carbamazepine dan fenitoin. Felbamate menghalang pelepasan neuron yang berpanjangan, mungkin disebabkan oleh fakta bahawa ia memanjangkan tempoh saluran berada dalam keadaan tidak aktif. Felbamate juga menyekat tapak pengikat glisin, yang mengawal aktiviti reseptor glutamat jenis NMDA di dalam otak. Di samping itu, felbamate secara langsung menyekat reseptor glutamat quisqualate. Disebabkan oleh kesan ini, felbamate mungkin mempunyai kesan neuroprotektif dan antiepileptik.

Felbamate diserap dengan baik selepas pemberian oral walaupun keterlarutan air terhad. Disebabkan lipofilisitinya, ia mudah melintasi penghalang darah-otak, dan parasnya dalam cecair serebrospinal kira-kira sepadan dengan kepekatan serum. Kira-kira 25% daripada dos yang diberikan terikat kepada protein serum; separuh hayat penyingkiran berbeza dari 1 hingga 22 jam. Walaupun ubat itu nampaknya tidak mendorong enzim yang bertanggungjawab untuk metabolismenya sendiri, separuh hayat penyingkiran felbamate mungkin berkurangan daripada 20 hingga 14 jam apabila agen lain mendorong enzim mikrosomal. Anggaran isipadu taburan felbamate ialah 0.8 L/kg. Walaupun korelasi yang jelas antara kepekatan ubat dan kesan terapeutik belum ditubuhkan, ujian klinikal menunjukkan bahawa kepekatan terapeutik mungkin terletak dalam julat 40 hingga 100 μg/mL.

Felbamate menjalani metabolisme urutan pertama oleh sistem enzim mikrosomal hepatik. Ia mendorong enzim mikrosomal hepatik dan boleh meningkatkan metabolisme ubat lain yang merupakan substrat untuk enzim ini. Metabolit felbamate termasuk monokarbamat dan felbamat terkonjugasi, serta beberapa sebatian lain yang terbentuk dalam jumlah yang lebih kecil. Kira-kira 50% daripada dos yang diserap dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing.

Interaksi felbamate dengan ubat lain mungkin mempunyai kepentingan klinikal. Secara umum, ia meningkatkan kepekatan serum ubat antiepileptik lain, terutamanya fenitoin, asid valproik dan barbiturat, sebanyak 20-50%. Apabila digabungkan dengan carbamazepine, kepekatan carbamazepine itu sendiri berkurangan, tetapi tahap 10,11-epoksida biasanya meningkat. Sebahagian daripada interaksi ini berlaku pada tahap enzim hidrolase epoksida, yang terlibat dalam metabolisme karbamazepin, 10,11-epoksida dan fenitoin. Sebaliknya, fenitoin dan carbamazepine meningkatkan metabolisme felbamate, yang membawa kepada penurunan paras serumnya sebanyak 15-30%. Felbamate juga menjejaskan kepekatan serum beberapa ubat lain, terutamanya jika mereka bersaing untuk enzim mikrosomal yang sama. Nota khusus ialah hakikat bahawa felbamate melambatkan metabolisme coumadin dan boleh meningkatkan kesannya.

Keberkesanan felbamate dinilai terutamanya dalam sawan separa dengan atau tanpa generalisasi sekunder. Ia adalah ubat antiepileptik pertama yang digunakan untuk ujian praoperasi - ia diberikan kepada pesakit pada akhir pemantauan praoperasi. Ubat ini mempunyai kesan positif dalam 40-45% pesakit dengan sawan separa. Keberkesanan felbamate dalam sawan separa berbanding dengan asid valproik telah ditunjukkan dalam kajian yang dijalankan pada pesakit luar. Satu lagi kajian menunjukkan keberkesanannya dalam sindrom Lennox-Gastaut pada pesakit dengan sawan polimorfik (tonik, atonik, dan lain-lain) yang tahan terhadap ubat antiepileptik yang digunakan sebelum ini. Ujian klinikal kecil juga telah menunjukkan bahawa felbamate juga mungkin berguna semasa ketiadaan dan epilepsi mioklonik juvana, yang membolehkan ia dianggap sebagai ubat antiepileptik spektrum luas.

Felbamate boleh didapati dalam tablet 400 dan 600 mg. Oleh kerana risiko kesan toksik yang serius, ubat harus ditetapkan hanya selepas pilihan terapeutik lain terbukti tidak berkesan. Bergantung pada keadaan mendesak, rawatan bermula dengan dos 300 atau 600 mg 2 kali sehari. Selepas itu, dos meningkat sebanyak 300-600 mg setiap 1-2 minggu, paling kerap sehingga 1200 mg 3 kali sehari. Sesetengah pesakit memerlukan dos yang lebih rendah untuk mencapai kesan, manakala yang lain perlu meningkatkan dos kepada 4800 mg/hari atau ambang toleransi individu. Pada kanak-kanak, dos awal ialah 15 mg/kg/hari, kemudiannya dinaikkan setiap minggu sebanyak 30-45 mg/kg/hari, sehingga maksimum 3000 mg/hari. Mengambil ubat dengan makanan boleh mengurangkan kemungkinan kesan sampingan dari saluran gastrousus. Pesakit yang mengambil felbamate harus menjalani ujian darah klinikal dan ujian fungsi hati secara berkala.

Dalam kajian toksikologi pada tikus, adalah tidak mungkin untuk menentukan dos maut felbamate, kerana walaupun dos ubat yang besar tidak menyebabkan sebarang komplikasi berbahaya. Walau bagaimanapun, selepas pengenalannya ke dalam amalan, ternyata ubat itu boleh menyebabkan kesan sampingan yang sangat serius pada pesakit. Kesan sampingan yang bergantung kepada dos termasuk disfungsi gastrousus, penurunan berat badan, sakit kepala, insomnia, dan perubahan tingkah laku pada kanak-kanak. Felbamate mempunyai kurang kesan buruk pada fungsi kognitif dan tahap aktiviti keseluruhan daripada ubat antiepileptik lain. Malah, ia juga boleh meningkatkan pembelajaran dan ingatan. Walaupun penurunan berat badan mungkin merupakan kesan yang wajar bagi sesetengah pesakit, bagi yang lain kesan ini tidak menguntungkan. Jika insomnia berlaku, dos terakhir ubat selalunya perlu dipindahkan ke siang hari. Oleh kerana kemungkinan loya, ubat mesti diambil dengan makanan atau sucralfate. Untuk sakit kepala, analgesik konvensional digunakan. Kemungkinan kesan sampingan apabila mengambil felbamate adalah lebih tinggi apabila ia digabungkan dengan ubat lain, yang ditentukan oleh kemungkinan interaksi ubat.

Kira-kira 1,500 pesakit telah mendaftar dalam ujian klinikal felbamate sebelum pemasarannya, termasuk 366 pesakit yang menerima ubat dalam dua kajian monoterapi. Secara purata, pesakit telah dirawat dengan ubat dalam kajian ini selama kira-kira 1 tahun. Dua belas peratus pesakit menarik diri daripada ujian klinikal kerana kejadian buruk. Tambahan pula, tiada keabnormalan yang ketara dalam kiraan darah atau ujian fungsi hati diperhatikan, kecuali untuk beberapa kes leukopenia sementara, trombositopenia, atau anemia. Tiada kes anemia aplastik diperhatikan dalam ujian klinikal. Walau bagaimanapun, sehingga kini, 31 kes anemia aplastik yang dikaitkan dengan felbamate telah dilaporkan. Semuanya berlaku pada tahun 1994. Tiada kes tambahan dilaporkan oleh pengilang antara 1995 dan 1997. Secara purata, anemia aplastik didiagnosis 6 bulan selepas permulaan felbamate (julat, 2.5 hingga 12 bulan). Kebanyakan pesakit yang mengalami komplikasi ini mempunyai gangguan imunologi yang sedia ada, yang lain mempunyai penyakit serius atau episod komplikasi hematologi sebelumnya dengan ubat antiepileptik lain. Walau bagaimanapun, tiada faktor prognostik khusus ditemui yang menentukan awal perkembangan anemia aplastik. Daripada 31 pesakit dengan anemia aplastik, 8 meninggal dunia akibat komplikasi ini.

Dalam 14 pesakit, hepatotoksisiti teruk berkembang selepas 0.5-10 bulan rawatan dengan felbamate. Walaupun kebanyakan pesakit ini mengambil beberapa ubat pada masa yang sama, beberapa telah mengambil felbamate sahaja.

Risiko anemia aplastik dan kerosakan hati telah mengehadkan penggunaan felbamate dengan ketara dan hampir membawa kepada penarikan diri daripada pasaran. Walau bagaimanapun, ramai pesakit dan kumpulan sokongan mereka percaya bahawa ia adalah satu-satunya rawatan yang berkesan dan diterima dengan baik dalam beberapa kes dan menggesa agar felbamate kekal tersedia. Namun begitu, memandangkan risiko itu, pesakit diminta menandatangani borang kebenaran termaklum sebelum felbamate ditetapkan. Pengilang mengesyorkan kiraan darah lengkap dan ujian fungsi hati yang kerap setiap 1 hingga 2 minggu semasa mengambil felbamate, walaupun ini menyusahkan kebanyakan pesakit. Risiko komplikasi dianggap berkurangan selepas 1 tahun rawatan, dan oleh itu keperluan untuk pemantauan makmal dikurangkan selepas itu. Tambahan pula, tiada bukti bahawa pemantauan makmal akan mengurangkan kejadian anemia aplastik atau hepatotoksisiti. Walau bagaimanapun, doktor dan pesakit harus membangunkan jadual pemantauan makmal yang boleh diterima oleh kedua-duanya. Pesakit dan saudara-mara mereka juga perlu diberi amaran tentang keperluan untuk melaporkan segera sebarang manifestasi jangkitan luar biasa, pendarahan, lebam, pucat atau jaundis.

Felbamate boleh didapati dalam bentuk tablet 400 dan 600 mg dan penggantungan untuk pentadbiran lisan yang mengandungi 600 mg dalam 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexane acetate - telah diperkenalkan ke dalam amalan di Amerika Syarikat pada tahun 1993. Ubat ini adalah analog GABA, dan struktur cincin sikloheksananya direka untuk memudahkan penembusan ke dalam otak. Gabapentin digunakan sebagai pembantu dalam sawan umum separa dan kedua, serta dalam beberapa keadaan bukan epilepsi, termasuk sindrom kesakitan, gangguan bipolar, dan sindrom kaki gelisah.

Walaupun gabapentin dibangunkan sebagai analog GABA, ia mempunyai pertalian rendah untuk reseptor GABA dan enzim yang bertanggungjawab untuk sintesis dan degradasi neurotransmitter ini. Ia juga mempunyai kesan minimum pada potensi pascasinaptik perencatan pengantara GABA. Gabapentin dianggap bertindak dengan meningkatkan kepekatan GABA intraselular melalui kesannya terhadap sistem pengangkutan asid amino. Sistem ini, yang mengangkut asid amino neutral yang besar seperti L-phenylalanine dan leucine, terdapat dalam membran neuron dan sel glial. Mekanisme di mana gabapentin berinteraksi dengan pengangkut dalam usus kecil dan otak masih dikaji. Tapak pengikatan gabapentin radioaktif dalam otak adalah berbeza daripada tapak neurotransmitter dan neuromodulator yang diketahui. Gabapentin sangat terikat pada lapisan cetek neokorteks, kawasan dendritik hippocampus, dan lapisan molekul cerebellum. Dalam model eksperimen, telah diperhatikan bahawa kesan anticonvulsant maksimum berkembang beberapa jam selepas pentadbiran intravena. Masa ini mungkin diperlukan untuk gabapentin ditukar kepada bahan lain atau untuk mencapai kepekatan berkesan ubat dalam sektor sel yang sangat penting. Walaupun gabapentin mempunyai beberapa kesan ke atas saluran natrium neuron, pembebasan monoamine, dan saluran ion kalsium dalam otak, tidak mungkin kesan terapeutiknya berkaitan dengan mekanisme ini. Diandaikan bahawa gabapentin dapat berinteraksi dengan asid amino kitaran Krebs, menjejaskan jumlah glutamat yang dikeluarkan oleh neuron. Ia juga dipercayai bahawa gabapentin juga mungkin mempunyai kesan neuroprotektif dalam beberapa situasi.

Dalam model eksperimen, gabapentin adalah sama kuatnya dengan fenitoin dalam menyekat sawan yang disebabkan oleh kejutan elektrik maksimum. Walau bagaimanapun, ia hanya mempunyai kesan sederhana pada sawan pentylenetetrazol dan tidak berkesan dalam model ketiadaan pada tikus dan sawan mioklonik dalam babun fotosensitif. Gabapentin meningkatkan ambang epilepsi dan mengurangkan kematian apabila diberikan kepada tikus dengan N-metil, D-aspartat. Di samping itu, ia melemahkan sawan epilepsi yang disebabkan oleh pengaktifan struktur limbik dalam tikus. Data ini menunjukkan bahawa gabapentin sepatutnya paling berkesan dalam sawan umum separa dan kedua.

Walaupun penyerapan gabapentin meningkat dengan peningkatan dos, bahagian ubat yang diserap berkurangan. Hubungan tak linear ini dianggap disebabkan oleh ketepuan pengangkut asid amino L-aromatik dalam saluran gastrousus yang mengantara penyerapan ubat. Oleh itu, meningkatkan dos melebihi 4800 mg/hari menyebabkan hanya sedikit peningkatan dalam kepekatan ubat serum. Gabapentin hampir tidak terikat dengan protein serum dan dikumuhkan tidak berubah dalam air kencing dan najis. Oleh kerana gabapentin tidak dimetabolismekan, ia tidak menghalang atau mendorong enzim mikrosomal hepatik. Ciri-ciri ini menghasilkan potensi rendah untuk interaksi ubat, seperti yang ditunjukkan oleh kedua-dua kajian farmakokinetik dan pengalaman klinikal. Ubat antiepileptik lain tidak menjejaskan tahap darah gabapentin dengan ketara, dan sebaliknya. Walaupun pemberian antacid secara serentak mengurangkan penyerapan gabapentin sebanyak kira-kira 20%, dan cimetidine meningkatkan tahap gabapentin serum sebanyak 10%, interaksi ini secara amnya tidak signifikan secara klinikal. Gabapentin tidak mengubah metabolisme estrogen dan dengan itu tidak melemahkan kesan kontraseptif mereka.

Separuh hayat gabapentin berbeza dari 5 hingga 8 jam, jadi ubat itu mesti diambil 3-4 kali sehari. Tahap gabapentin dalam darah tidak jelas berkorelasi dengan keberkesanan klinikal, walaupun dipercayai bahawa kepekatan terapeutik berada dalam julat 2 hingga 4 mcg / ml. Dalam sesetengah kes, kepekatan ubat dalam darah mesti ditingkatkan kepada 10 mcg / ml atau ambang toleransi individu.

Sekurang-kurangnya lima kajian terkawal telah dijalankan untuk menilai keberkesanan gabapentin pada dos antara 600 hingga 1800 mg dan beberapa kajian keselamatan jangka panjang. Kira-kira 20-30% pesakit dengan sawan tahan terhadap ubat-ubatan yang ditetapkan sebelum ini bertindak balas dengan baik terhadap penambahan gabapentin, iaitu pengurangan kekerapan sawan sebanyak 50% atau lebih berbanding dengan garis dasar. Pengalaman klinikal menunjukkan bahawa peratusan pesakit dengan tindak balas yang baik terhadap ubat meningkat dengan penggunaan ubat pada dos 2400-4800 mg / hari, sambil mengekalkan nisbah terapeutik yang menggalakkan, tetapi data ini perlu disahkan oleh ujian terkawal. Ujian klinikal kecil telah gagal untuk menunjukkan keberkesanan gabapentin dalam ketiadaan, sawan mioklonik, dan atonic. Walaupun ubat itu tidak diluluskan secara rasmi untuk digunakan sebagai monoterapi di Amerika Syarikat, dua kajian tentang keberkesanan monoterapi gabapentin telah selesai. Dalam satu kajian, pesakit dimasukkan ke hospital dengan cepat dititrasi kepada 3600 mg/hari menggunakan pemantauan praoperasi. Monoterapi dengan gabapentin adalah lebih berkesan daripada plasebo dalam sawan umum separa dan kedua. Walau bagaimanapun, kajian terhadap pesakit luar gagal menunjukkan keberkesanan. Ini dipercayai disebabkan oleh kesilapan dalam protokol kajian, kerana sebahagian besar pesakit mengalami peningkatan sawan apabila carbamazepine dihentikan, yang menjejaskan keberkesanan gabapentin.

Gabapentin boleh didapati dalam tablet 100, 300, dan 400 mg. Bentuk cecair untuk kegunaan lisan atau parenteral belum dibangunkan. Pengilang mengesyorkan mengambil 300 mg sekali sehari pada hari pertama rawatan, dos yang sama dua kali sehari pada hari kedua; bermula dari hari ketiga, ubat itu diambil tiga kali sehari. Walau bagaimanapun, pentitratan dos yang lebih cepat, sebagai contoh, jika rawatan dimulakan dengan dos 300 mg 3 kali sehari, biasanya diterima dengan baik. Sekiranya diterima dengan baik, dos harian boleh ditingkatkan sebanyak 300 mg setiap 3-7 hari sehingga kesannya dicapai - biasanya sehingga 1800 mg / hari. Walau bagaimanapun, pengalaman klinikal menunjukkan bahawa dos yang lebih tinggi berkesan pada sesetengah pesakit - 3600 mg / hari dan banyak lagi. Walaupun pemantauan kepekatan serum ubat tidak membantu dalam memilih dos yang berkesan, kadangkala ditentukan untuk menilai pematuhan pesakit atau untuk tanda-tanda lain. Julat kepekatan terapeutik adalah dari 2 hingga 10 mcg / ml. Penambahan gabapentin secara amnya tidak memerlukan pelarasan dos ubat antiepileptik lain, walaupun ini harus dibuat secara individu. Interaksi farmakodinamik (cth, peningkatan pening apabila gabapentin ditambah kepada carbamazepine atau peningkatan rasa mengantuk apabila gabapentin digabungkan dengan kebanyakan ubat antiepileptik lain) kadangkala berlaku apabila gabapentin ditambah kepada ubat lain, walaupun paras darah ubat tidak berubah. Pemantauan kerap kiraan darah lengkap secara amnya tidak diperlukan dengan gabapentin; bagaimanapun, sesetengah pakar perubatan mendapati ia berguna untuk melakukan kiraan darah lengkap dan ujian enzim hati secara berkala.

Kajian toksikologi haiwan telah menunjukkan bahawa gabapentin boleh diterima dengan baik pada tikus apabila diberikan secara akut pada dos sehingga 8 g/kg dan pada monyet pada dos sehingga 1.25 g/kg. Tikus Wistar jantan yang diberi gabapentin mengembangkan tumor sel acinar pankreas yang dianggap hiperplasia atau jinak. Walau bagaimanapun, tumor ini tidak menyumbang kepada kematian dan kelihatan sebagai komplikasi khusus spesies. Tiada bukti bahawa gabapentin meningkatkan risiko kanser pankreas pada manusia.

Kesan sampingan yang berkaitan dengan dos termasuk mengantuk, ataxia, pening, dan keletihan. Gangguan gastrousus telah dilaporkan dalam beberapa kes. Dalam ujian dua buta, terkawal plasebo, pesakit yang dirawat gabapentin terkeluar daripada kajian pada kadar yang tidak jauh lebih tinggi (<5%) daripada pesakit yang dirawat plasebo, menunjukkan toleransi yang sangat baik terhadap ubat.

Sehingga kini, gabapentin telah digunakan untuk kira-kira 450,000 pesakit-tahun. Walaupun terdapat laporan terpencil tentang kesan sampingan idiosinkratik, termasuk ruam kulit dan penurunan jumlah sel darah, tindak balas alahan yang serius amat jarang berlaku. Keselamatan ubat ini semasa kehamilan tidak diketahui. Secara keseluruhan, gabapentin adalah jauh lebih baik daripada ubat antiepileptik lain dari segi toleransi dan keselamatan.

Lamotrigin

Lamotrigine - 3,5-diamino-6-2,3-dichlorophenyl-1,2,4-triazine - adalah satu lagi ubat antiepileptik yang diperkenalkan baru-baru ini. Ia pada mulanya dibangunkan sebagai perencat sintesis asid folik, kerana ia dipercayai bahawa kesan ini dikaitkan dengan tindakan antiepileptik fenitoin dan phenobarbital. Walau bagaimanapun, kini telah menjadi jelas bahawa kesan pada metabolisme asid folik bukanlah mekanisme utama tindakan lamotrigin.

Lamotrigin menghalang sawan yang disebabkan oleh kejutan elektrik maksimum, pengaktifan menyala, dan sawan fotosensitif dalam haiwan makmal. Ia juga mempunyai kesan, walaupun agak lemah, pada sawan yang disebabkan oleh pentylenetetrazol.

Blok lamotrigin mengekalkan pelepasan neuron frekuensi tinggi dengan cara yang serupa dengan fenitoin dan karbamazepin. Kesan ini dianggap disebabkan oleh kesan pada saluran natrium yang bergantung kepada voltan dalam neuron dan pemanjangan tempoh refraktori sel. Lamotrigine juga menghalang pembebasan glutamat, mencadangkan kemungkinan kesan neuroprotektif lamotrigin. Ia nampaknya tidak menjejaskan saluran klorida atau sistem GABAergik, dopaminergik, noradrenergik, muskarinik atau adenosin dalam otak.

Lamotrigin diserap dengan baik selepas pentadbiran oral (dengan atau tanpa makanan). Bioavailabilitinya hampir 100%. Kepekatan serum memuncak 2-3 jam selepas pentadbiran. Lamotrigin adalah 55% terikat kepada protein serum. Jumlah pengedarannya ialah 0.9-1.3 l/kg. Lamotrigin dimetabolismekan dalam hati, terutamanya melalui konjugasi dengan asid glukuronik. Metabolit utamanya, konjugat asid 2-N-glukuronik, dikumuhkan dalam air kencing. Penghapusan lamotrigin adalah linear berkenaan dengan dos, sepadan dengan kinetik tertib pertama.

Walaupun lamotrigin hanya mempunyai kesan minimum pada tahap serum ubat antiepileptik lain, agen yang meningkatkan atau menghalang aktiviti enzim hati boleh menjejaskan metabolisme ubat dengan ketara. Oleh itu, apabila diberikan secara bersendirian, separuh hayat lamotrigin ialah 24 jam, tetapi apabila diambil serentak dengan ubat-ubatan yang mendorong enzim hati (cth, fenitoin, carbamazepine, dan phenobarbital), separuh hayat dikurangkan kepada 12 jam. Sebaliknya, asid valproik, perencat sistem enzim mikrosomal hati, memanjangkan separuh hayat lamotrigin kepada 60 jam. Oleh itu, kekerapan pentadbiran lamotrigin pada siang hari bergantung kepada ubat-ubatan yang digabungkan. Walaupun lamotrigin mendorong metabolismenya sendiri, ia masih tidak jelas sama ada ini mempunyai kepentingan klinikal.

Di Amerika Syarikat, lamotrigin telah diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1994, tetapi ia telah digunakan di negara lain untuk beberapa waktu. Ujian klinikal di Amerika Syarikat telah mengesahkan keberkesanan lamotrigin sebagai pembantu dalam sawan umum separa dan kedua. Tiga kajian besar telah melaporkan pengurangan lebih daripada 50% dalam kekerapan sawan berbanding dengan garis dasar dalam 20-30% pesakit. Secara purata, kekerapan sawan dikurangkan sebanyak 25-35% dengan 300-500 mg/hari. Beberapa ujian klinikal baru-baru ini telah menunjukkan bahawa lamotrigin juga boleh digunakan sebagai monoterapi. Percubaan klinikal kecil dan pengalaman klinikal menunjukkan bahawa ia mungkin berkesan bukan sahaja dalam sawan umum separa dan kedua, tetapi juga dalam sawan ketiadaan, mioklonik, atonik, dan polimorfik. Percubaan klinikal juga telah menunjukkan bahawa lamotrigin berkesan dalam sindrom Lennox-Gastaut. Walaupun ubat ini digunakan terutamanya untuk sawan umum separa dan sekunder, sesetengah doktor menganggapnya sebagai alternatif yang berguna untuk sawan umum primer yang tahan rawatan. Terdapat laporan terpencil tentang penggunaan ubat dalam gangguan bukan epilepsi, termasuk sindrom kesakitan kronik, gangguan bipolar, gangguan pergerakan dan penyakit neurodegeneratif. Walau bagaimanapun, keberkesanan dan keselamatan lamotrigin dalam keadaan ini belum terbukti secara rasmi.

Lamotrigin boleh didapati sebagai tablet 25, 100, 150, dan 200 mg. Dalam monoterapi, dos berkesan biasanya 300-500 mg/hari. Apabila digabungkan dengan asid valproik, yang boleh menggandakan kepekatan serum ubat, had bawah julat yang ditentukan harus diikuti apabila memilih dos. Walau bagaimanapun, had atas julat dos masih belum ditakrifkan dengan jelas. Dalam sesetengah kes, ia ditetapkan pada dos 1 g/hari atau lebih tinggi. Walaupun tahap serum ubat berkorelasi buruk dengan kesan terapeutik atau toksik, pengalaman menunjukkan bahawa ia perlu dikekalkan dalam julat 2 hingga 10 mcg/ml (mengikut data lain - dari 2 hingga 20 mcg/ml).

Rawatan dengan lamotrigin harus dimulakan secara beransur-ansur untuk mengelakkan ruam kulit. Pengilang mengesyorkan supaya pesakit berumur lebih 16 tahun memulakan rawatan dengan dos 50 mg setiap hari, meningkatkan dos kepada 100 mg/hari selepas 2 minggu. Dos ini juga dikekalkan selama 2 minggu, selepas itu ia ditingkatkan sebanyak 100 mg setiap 1-2 minggu ke tahap yang diperlukan. Ruam kulit mungkin berlaku jika titrasi terlalu cepat. Dengan titrasi yang lebih perlahan, rawatan dimulakan dengan dos 25 mg, yang diambil selama 1 minggu, dan kemudian dos meningkat sebanyak 25 mg setiap minggu sehingga 100-200 mg / hari dicapai. Kemudian tukar kepada tablet 100 mg dan kemudian tingkatkan dos sebanyak 100 mg/hari setiap 2 minggu sehingga kesan klinikal yang diingini dicapai. Sekiranya pesakit mengambil asid valproik secara serentak, maka rawatan dengan lamotrigin dimulakan dengan dos 25 mg setiap hari, selepas 2 minggu mereka beralih kepada pengambilan harian 25 mg, dan selepas 2 minggu lagi mereka mula meningkatkan lagi dos sebanyak 25-50 mg setiap 1-2 minggu sehingga kesan klinikal dicapai. Semasa tempoh titrasi dos lamotrigin, pengambilan ubat antiepileptik lain biasanya diteruskan pada dos yang sama, dan hanya selepas dos lamotrigin mencapai had bawah julat dos berkesan (200-300 mg / hari), dos diselaraskan atau ubat lain dihentikan. Dalam monoterapi dan dalam kombinasi dengan asid valproik, lamotrigin boleh ditetapkan sekali sehari. Dalam kombinasi dengan phenytoin, phenobarbital, carbamazepine, felbamate dan ubat lain yang mendorong enzim mikrosomal hati, lamotrigine ditetapkan dua kali sehari.

Reaksi buruk utama dengan lamotrigin ialah ruam kulit, yang mungkin berbentuk morbiliform atau ruam makulopapular ringkas atau lesi yang lebih meluas dan teruk seperti erythema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, atau nekrolisis epidermis toksik. Dalam ujian klinikal terkawal, kejadian komplikasi kulit pada orang dewasa adalah 10% (5% dalam kumpulan plasebo). Perlu diingatkan bahawa kadar ini konsisten dengan yang dilihat dalam beberapa ujian klinikal carbamazepine dan fenitoin. Amaran baru-baru ini telah dikeluarkan tentang kemungkinan komplikasi kulit yang serius pada kanak-kanak, yang mungkin lebih sensitif terhadap kesan lamotrigin. Ini mungkin termasuk sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermis toksik. Dalam beberapa ujian klinikal kecil, kejadian komplikasi kulit yang serius adalah setinggi 1 dalam 40 kanak-kanak, dan 1 dalam 200 dalam kumpulan secara keseluruhan. Oleh itu, sebelum menetapkan ubat kepada kanak-kanak di bawah umur 16 tahun, pesakit dan saudara-mara mereka harus diberi amaran tentang kemungkinan ruam kulit, setelah mendapat persetujuan termaklum untuk menggunakan ubat tersebut. Risiko ruam meningkat apabila mengambil lamotrigin dalam kombinasi dengan asid valproik. Pada orang dewasa, kemungkinan ruam berkembang bergantung pada kadar peningkatan dos, kadang-kadang ia hilang dengan penurunan dos dan titrasi dos yang lebih perlahan.

Kesan toksik lamotrigin yang bergantung kepada dos utama adalah berkaitan dengan disfungsi CNS dan termasuk ataksia, gangguan penginapan, pening, kekeliruan, dan keletihan. Mual dan muntah juga kadang-kadang dilaporkan. Dalam kajian yang menilai keberkesanan menambah lamotrigine kepada ubat antiepileptik yang diambil sebelum ini, ubat itu terpaksa dihentikan dalam 10% subjek (dengan plasebo, angka ini ialah 8%). Dalam kajian monoterapi di Eropah, ubat ini diterima dengan baik, dengan satu-satunya kesan buruk ketara yang agak biasa ialah ruam kulit. Komplikasi hematologi dan hepatotoksik dengan lamotrigin jarang berlaku. Kesan buruk lain, yang biasanya jarang berlaku, termasuk kecelaruan, khayalan, koreoathetosis, perubahan dalam libido dan fungsi seksual, dan peningkatan paradoks dalam kekerapan sawan. Dalam kajian toksikologi, lamotrigin menyebabkan aritmia jantung pada anjing, mungkin disebabkan oleh konjugat N-2-metil, yang tidak terbentuk pada manusia. Walaupun terdapat laporan terpencil tentang aritmia jantung pada manusia, kejadian komplikasi ini adalah rendah.

Lamotrigin boleh didapati sebagai tablet 25, 100, 150, dan 200 mg dan tablet kunyah 5 dan 25 mg. Dadah tidak tersedia dalam larutan. Walaupun lamotrigine tidak diluluskan secara rasmi untuk digunakan pada individu di bawah umur 16 tahun di Amerika Syarikat (kecuali dalam kes sindrom Lennox-Gastaut), ia digunakan dalam kumpulan umur ini di negara lain. Pada kanak-kanak yang mengambil induk enzim hati tanpa asid valproik, rawatan lamotrigin harus dimulakan pada dos 2 mg/kg/hari. Selepas dua minggu, ia dinaikkan kepada 5 mg/kg/hari, dan selepas dua minggu lagi, dos meningkat sebanyak 2-3 mg/kg/hari setiap 1-2 minggu sehingga kesan klinikal dicapai. Dos penyelenggaraan biasanya berkisar antara 5 hingga 15 mg/kg/hari. Untuk monoterapi, disyorkan untuk mengambil 0.5 mg / kg / hari selama dua minggu pertama, kemudian 1 mg / kg / hari selama dua minggu lagi, selepas itu dos secara beransur-ansur meningkat kepada 2-10 mg / kg / hari. Apabila digabungkan dengan asid valproik, rawatan lamotrigin pada kanak-kanak harus dimulakan dengan dos 0.2 mg / kg / hari (dua minggu), kemudian dos meningkat kepada 0.5 mg / kg / hari, yang juga ditetapkan selama dua minggu, selepas itu dos meningkat sebanyak 0.5-1 mg / kg / hari setiap 1-2 minggu sehingga kesan klinikal dicapai. Dos penyelenggaraan biasanya dari 1 hingga 15 mg/kg/hari. Dos harian biasanya dibahagikan kepada dua dos.

Topiramate

Topiramate - 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylbenzene)-beta-0-fructopyrazone sulfamate - mempunyai struktur kimia yang berbeza dengan ketara daripada ubat antiepileptik lain. Ia dibangunkan oleh Institut Penyelidikan Farmaseutikal RW Johnson dengan kerjasama Cawangan Epilepsi Institut Kesihatan Nasional (AS). Topiramate digunakan untuk sawan umum separa dan sekunder, tetapi mempunyai potensi untuk digunakan dalam julat sawan yang lebih luas. Dalam sesetengah kes, penggunaannya mungkin terhad kerana kemungkinan kesan buruk pada fungsi kognitif.

Topiramate aktif terhadap sawan yang disebabkan oleh kejutan elektrik maksimum pada tikus dan, pada tahap yang lebih rendah, terhadap sawan yang disebabkan oleh pentylenetetrazol, bicuculline, atau picrotoxin. Walaupun topiramate menghalang anhidrase karbonik, kesan ini nampaknya tidak menjadi mekanisme utama tindakan antiepileptiknya. Lebih penting ialah keupayaannya untuk meningkatkan kemasukan klorida pengantara reseptor GABA dan menyekat subjenis AMPA reseptor glutamat dalam otak.

Topiramate diserap dengan baik selepas pentadbiran oral (dengan atau tanpa makanan). Kepekatan serum puncak dicapai 2-4 jam selepas pentadbiran. Kira-kira 15% daripada ubat terikat kepada protein serum. Hanya sejumlah kecil topiramate dimetabolismekan dalam hati, manakala kira-kira 80% daripada ubat dikumuhkan tidak berubah dalam air kencing. Oleh kerana separuh hayat adalah 18-24 jam, ubat mesti diambil dua kali sehari. Julat kepekatan darah terapeutik ubat belum ditubuhkan. Phenytoin dan carbamazepine meningkatkan pelepasan dadah dan, oleh itu, mengurangkan kepekatan serumnya. Sebaliknya, topiramate meningkatkan kepekatan fenitoin dan carbamazepine sebanyak kira-kira 20%, tetapi mengurangkan tahap estrogen dalam darah.

Topiramate telah dikaji terutamanya sebagai rawatan untuk sawan umum separa dan kedua. Tiga kajian berbilang pusat, dua buta, terkawal telah dijalankan dengan topiramate ditambah kepada ubat antiepileptik sedia ada dan dengan dos yang fleksibel dari 20 hingga 1000 mg/hari. Kajian lain telah menguji topiramate pada dos sehingga 1600 mg/hari. Keputusan menunjukkan bahawa keberkesanan ubat tidak meningkat dengan ketara dengan dos melebihi 400 mg/hari, berbeza dengan gabapentin dan lamotrigin, yang telah diuji pada dos yang jauh lebih rendah daripada dos yang dianggap optimum dalam amalan klinikal. Pada dos melebihi 400 mg/hari, topiramate boleh menyebabkan kesan sampingan yang serius seperti kekeliruan atau kelewatan pertuturan, tetapi tidak meningkatkan lagi keberkesanan. Sudah tentu, terdapat pengecualian kepada peraturan ini.

Ujian klinikal kecil dan pemerhatian klinikal terpencil menunjukkan bahawa topiramate mempunyai spektrum aktiviti antiepileptik yang luas dan mungkin berkesan sekiranya sawan ketiadaan, atonic, mioklonik dan tonik. Walau bagaimanapun, keberkesanan ubat dalam jenis epilepsi ini harus dibuktikan dalam ujian klinikal terkawal. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, topiramate telah terbukti berkesan pada kanak-kanak yang mengalami kekejangan bayi dan sindrom Lennox-Gastaut, tahan terhadap ubat antiepileptik lain.

Pengilang mengesyorkan memulakan rawatan topiramate dengan dos 50 mg dua kali sehari. Walau bagaimanapun, ramai doktor percaya bahawa meningkatkan dos terlalu cepat boleh menyebabkan gangguan kognitif. Oleh itu, rawatan selalunya dimulakan dengan dos 25 mg/hari, selepas itu dos harian dinaikkan sebanyak 25 mg setiap 1-2 minggu. Dalam sesetengah orang dewasa, ubat ini mempunyai kesan terapeutik pada dos 100 mg / hari, tetapi ia paling kerap berkesan pada dos 200 hingga 400 mg / hari. Dos harian hendaklah dibahagikan kepada 2 dos. Di bawah keadaan ini, kira-kira 40-50% pesakit dengan sawan tahan rawatan mencatatkan penurunan lebih daripada 50% dalam kekerapan sawan berbanding garis dasar. Diandaikan bahawa topiramate juga mungkin berkesan sebagai monoterapi, tetapi ujian klinikal yang menyiasat kemungkinan ini masih belum selesai.

Kesan sampingan Topiramate terutamanya berkaitan dengan tindakannya pada sistem saraf pusat. Mereka termasuk kekeliruan, mengantuk, ataxia, pening, dan sakit kepala. Risiko kesan sampingan adalah lebih tinggi apabila menggunakan pelbagai ubat dan apabila mentitrasi dos dengan cepat. Insiden gangguan kognitif dengan topiramate mencapai 30%. Ini termasuk kelambatan pemikiran dan pertuturan, kehilangan ingatan, kefahaman pertuturan terjejas, kekeliruan dan gejala lain. Gejala ini mungkin berkurangan dari semasa ke semasa atau dengan pengurangan dos.

Terdapat laporan terpencil tentang disfungsi gastrousus, ruam kulit, urolithiasis, dan komplikasi psikiatri serius yang berkaitan dengan topiramate. Topiramate tidak boleh dianggap selamat semasa kehamilan. Ia telah terbukti menyebabkan beberapa kecacatan janin dalam haiwan makmal.

Topiramate boleh didapati dalam tablet 25, 100 dan 200 mg. Dadah tidak dihasilkan dalam larutan.

Benzodiazepin

Benzodiazepin yang paling biasa digunakan untuk merawat sawan epilepsi termasuk diazepam, clonazepam, lorazepam, dan clorazepate. Kelebihan ubat-ubatan ini adalah tindakan pantas mereka, yang tidak memerlukan dos pemuatan (kejutan). Diazepam dan lorazepam untuk pentadbiran parenteral (intravena) adalah ubat pilihan untuk status epileptikus. Benzodiazepin biasanya tidak digunakan untuk terapi antiepileptik jangka panjang, kerana keberkesanannya berkurangan selepas beberapa minggu penggunaan, yang memerlukan peningkatan dos untuk mengekalkan kesannya. Walau bagaimanapun, penggunaan jangka panjang benzodiazepin kadangkala diperlukan untuk serangan atonic, myoclonic, atau sawan terhadap kaedah rawatan lain, apabila tiada alternatif. Pemberian booster benzodiazepin selama 1-2 hari boleh berguna semasa tempoh peningkatan mendadak dalam kekerapan sawan. Pendekatan ini juga digunakan apabila diketahui bahawa satu sawan mungkin diikuti dengan sawan kedua dengan cepat atau semasa haid. Ubat antiepileptik yang biasa digunakan ialah diazepam, 2-5 mg setiap 4-6 jam. Clonazepam biasanya diberikan 0.5-2 mg secara lisan 3 kali sehari. Lorazepam boleh diberikan 0.5-1.0 mg, diulang jika perlu, sehingga sawan dikawal. Dos harian boleh setinggi 4 mg/hari.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tiagabine

Tiagabine baru-baru ini menerima status rasmi di Amerika Syarikat sebagai ubat untuk rawatan sawan umum separa dan kedua dan serupa dalam profil tindakannya kepada phenytoin, carbamazepine, dan gabapentin. Ia nampaknya tidak berkesan semasa ketiadaan dan sawan mioklonik. Kira-kira 20-30% pesakit yang tahan terhadap ubat anti-kejang lain bertindak balas terhadap tiagabine. Dadah boleh diterima dengan baik. Terdapat hanya laporan terpencil tentang mengantuk, pemikiran terjejas, dan pening. Terdapat juga laporan peningkatan kekerapan sawan akibat penggunaan tiagabine dan beberapa komplikasi psikiatri yang serius, tetapi tidak jelas sama ada fenomena ini berkaitan dengan penggunaan tiagabine atau dijelaskan oleh keterukan penyakit yang mendasari. Separuh hayat yang pendek memerlukan ubat itu diberikan 3-4 kali sehari. Rawatan dimulakan dengan dos 4 mg/hari. Kemudian ia ditingkatkan setiap minggu sebanyak 4-8 mg sehingga kesannya dicapai, sehingga maksimum 56 mg/hari.

Vigabatrin

Walaupun vigabatrin, analog struktur GABA, telah digunakan di negara-negara Eropah sejak 1989, hanya pada tahun 1997 ia menerima kelulusan FDA untuk digunakan di Amerika Syarikat. Vigabatrin nampaknya paling berkesan dalam sawan umum separa dan kedua, tetapi juga biasa digunakan dalam beberapa sindrom epilepsi lain, seperti pada kanak-kanak dengan kekejangan bayi yang tidak dikawal oleh ubat lain. Vigabatrin paling kerap digunakan sebagai ubat tambahan pada pesakit dengan sawan separa refraktori; ia berkesan dalam 40–50% pesakit tersebut. Secara keseluruhan, ia lebih baik diterima daripada banyak ubat antiepileptik lain.

Kesan sampingan vigabatrin termasuk pening, tidak stabil semasa berjalan, mengantuk, dan pemikiran dan ingatan terjejas, walaupun kesan sampingannya secara amnya kurang teruk berbanding kebanyakan ubat tradisional. Sebilangan kecil pesakit mengalami kemurungan dan komplikasi psikiatri serius yang lain, yang mundur apabila ubat dihentikan. Kecacatan medan penglihatan, mungkin disebabkan oleh kerosakan pada saraf optik atau retina, berlaku pada sesetengah pesakit yang mengambil vigabatrin dan mungkin tidak dapat dipulihkan. Pendaftaran dadah di Amerika Syarikat telah ditangguhkan kerana data toksikologi pada haiwan yang menunjukkan bahawa ubat tersebut menyebabkan edema myelin di otak. Walaupun ini telah dilihat dengan dos ubat yang tinggi pada tikus dan anjing, dan mungkin pada monyet, tiada komplikasi serupa telah diperhatikan pada manusia. Kesannya boleh diterbalikkan dan boleh dikesan oleh pengimejan resonans magnetik dan kajian potensi yang ditimbulkan. Pengalaman klinikal ubat dianggarkan lebih daripada 200,000 pesakit-tahun, tetapi tidak ada kes kerosakan myelin. Rawatan bermula dengan dos 500 mg 2 kali sehari, kemudian ditingkatkan selama beberapa minggu sehingga kesannya dicapai. Dalam kebanyakan kes, dos berkesan ialah 2000-3000 mg/hari (dalam 2 dos).

Ubat lain untuk rawatan epilepsi

Beberapa ubat antiepileptik lain sedang menjalani ujian klinikal, termasuk zonisamide, remacemide, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamide, ganaxalone, stiripentol. Tidak mungkin semua ubat ini akan diperkenalkan ke dalam amalan yang meluas, kerana mana-mana ubat baharu mesti menunjukkan kelebihan yang jelas dalam keberkesanan, keselamatan, toleransi, kemudahan penggunaan dan kos berbanding ubat yang digunakan pada masa ini.

Walaupun tiada ubat yang baru tersedia menawarkan kelebihan ketara berbanding ejen yang lebih tradisional, pesakit epilepsi kini mempunyai pilihan terapi ubat yang lebih luas berbanding 5-10 tahun yang lalu. Apabila pengalaman klinikal dengan ubat-ubatan ini meningkat, rejimen rawatan yang lebih selamat dan berkesan untuk epilepsi akan dibangunkan.