Ubat-ubatan dan hati

Interaksi antara ubat dan hati boleh dibahagikan kepada tiga aspek:

1. kesan penyakit hati terhadap metabolisme dadah,
2. kesan toksik dadah pada hati dan
3. metabolisme dadah dalam hati. Bilangan interaksi yang mungkin adalah sangat besar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Kesan Penyakit Hati Terhadap Metabolisme Dadah

Penyakit hati boleh mempunyai kesan yang kompleks terhadap penyingkiran, biotransformasi, dan farmakokinetik ubat. Kesan ini melibatkan pelbagai faktor patogenetik: penyerapan usus, pengikatan protein plasma, kadar penyingkiran hepatik, aliran darah intrahepatik dan shunting portosystemic, rembesan hempedu, peredaran hepatoenterik, dan pembersihan buah pinggang. Kesan akhir sesuatu ubat tidak dapat diramalkan dan tidak berkait dengan sifat kecederaan hati, keterukannya, atau keputusan ujian makmal hati. Oleh itu, tiada peraturan am yang mengawal perubahan dalam dos ubat pada pesakit dengan penyakit hati.

Kesan klinikal boleh diubah secara bebas daripada bioavailabiliti ubat, terutamanya dalam penyakit hati kronik; sebagai contoh, kepekaan otak terhadap opiat dan sedatif sering meningkat pada pesakit dengan penyakit hati kronik; Oleh itu, dos ubat-ubatan ini yang agak rendah boleh mempercepatkan perkembangan ensefalopati pada pesakit dengan sirosis. Mekanisme kesan ini mungkin disebabkan oleh perubahan dalam reseptor ubat di dalam otak.

Kecederaan hati akibat dadah

Mekanisme yang mendasari kecederaan hati akibat dadah adalah kompleks dan sering kurang difahami. Sesetengah ubat adalah toksik secara langsung, dengan kesan toksik yang kerap, dengan permulaan tindakan dalam beberapa jam pentadbiran, dan dengan ketoksikan berkaitan dos. Ubat-ubatan lain jarang menyebabkan masalah dan hanya pada individu yang terdedah; kecederaan hati biasanya berlaku dalam beberapa minggu pentadbiran, tetapi kadangkala mungkin tertangguh selama berbulan-bulan. Kecederaan ini adalah bebas daripada dos. Reaksi sedemikian jarang bersifat alahan; mereka lebih tepat dianggap idiosinkratik. Perbezaan antara ketoksikan langsung dan idiosinkra mungkin tidak selalu jelas; contohnya, sesetengah ubat yang kesan toksiknya pada mulanya dikaitkan dengan hipersensitiviti boleh merosakkan membran sel melalui tindakan toksik langsung metabolit perantaraan.

Walaupun pada masa ini tiada sistem klasifikasi untuk kecederaan hati akibat dadah, tindak balas akut (nekrosis hepatoselular), kolestasis (dengan atau tanpa keradangan), dan tindak balas bercampur boleh dibezakan. Sesetengah ubat boleh menyebabkan kecederaan kronik, yang dalam kes yang jarang berlaku membawa kepada pertumbuhan tumor.

Reaksi biasa terhadap ubat hepatotoksik

Persediaan	Reaksi
Paracetamol	Ketoksikan hepatoselular langsung akut; ketoksikan kronik
Allopurinol	Pelbagai tindak balas akut
Cendawan kulat putih (Amanita)	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Asid aminosalicylic	Pelbagai tindak balas akut
Amiodarone	Ketoksikan kronik
Antibiotik	Pelbagai tindak balas akut
Ubat antitumor	Reaksi akut bercampur
Derivatif arsenik	Ketoksikan kronik
Aspirin	Pelbagai tindak balas akut
Steroid beralkilasi C-17	Kolestasis akut, jenis steroid
Klorpropamid	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Diklofenak	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Erythromycin estolate	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Halothane (bius)	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Ejen antitumor hati untuk pentadbiran intra-arteri	Ketoksikan kronik
Perencat reduktase HMGCoA	Pelbagai tindak balas akut
Hidrokarbonat	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Indometasin	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Besi	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Isoniazid	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut; ketoksikan kronik
Methotrexate	Ketoksikan kronik
Methyldopa	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut; ketoksikan kronik
Metiltestosteron	Kolestasis akut, jenis steroid
Perencat monoamine oksidase	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut; ketoksikan kronik
Asid nikotinik	Ketoksikan kronik
Nitrofurantoin	Ketoksikan kronik
Fenotiazin (cth, chlorpromazine)	Kolestasis akut, jenis phenothiazine; ketoksikan kronik
Phenylbutazone	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Fenitoin	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Fosforus	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Propylthiouracil	Ketoksikan hepatoselular idiosinkratik akut
Quinidine	Reaksi akut bercampur
Sulfonamida	Reaksi akut bercampur
Tetrasiklin, dos tinggi IV	Ketoksikan hepatoselular langsung akut
Antidepresan trisiklik	Kolestasis akut, jenis phenothiazine
Valproat	Pelbagai tindak balas akut
Vitamin A	Ketoksikan kronik
Kontraseptif oral	Kolestasis akut, jenis steroid

Nekrosis hepatoselular

Mengikut mekanisme pembangunan, nekrosis hepatoselular boleh dikaitkan dengan tindakan toksik langsung dan keanehan, walaupun perbezaan ini agak buatan. Gejala utama adalah peningkatan dalam tahap aminotransferases, selalunya kepada nilai yang sangat tinggi. Pesakit dengan nekrosis hepatoselular ringan atau sederhana mungkin mengalami manifestasi klinikal hepatitis (cth, jaundis, malaise). Nekrosis yang teruk boleh berlaku sebagai hepatitis fulminan (cth, kegagalan hati, encephalopathy portosystemic).

Ketoksikan langsung. Kebanyakan ubat dengan tindakan hepatotoksik langsung menyebabkan nekrosis hati yang bergantung kepada dos; organ lain (cth, buah pinggang) sering terjejas juga.

Hepatotoksisiti langsung daripada ubat-ubatan yang ditetapkan boleh dicegah atau diminimumkan dengan mengikut ketat cadangan dos maksimum dan memantau keadaan pesakit. Keracunan dengan hepatotoxin langsung (cth, parasetamol, sediaan besi, penutup kematian) selalunya mengakibatkan gastroenteritis dalam beberapa jam. Walau bagaimanapun, kerosakan hati mungkin tidak dapat dilihat sehingga 1-4 hari kemudian. Penggunaan kokain kadangkala menyebabkan nekrosis hepatoselular akut, mungkin disebabkan oleh perkembangan iskemia hepatoselular.

Keanehan. Ubat boleh menyebabkan nekrosis hepatoselular akut, yang sukar untuk dibezakan daripada hepatitis virus walaupun secara histologi. Mekanisme perkembangannya tidak sepenuhnya jelas dan mungkin berbeza untuk ubat yang berbeza. Isoniazid dan halothane telah dikaji dengan teliti.

Mekanisme hepatitis yang jarang disebabkan halotana tidak jelas tetapi mungkin melibatkan pembentukan perantaraan reaktif, hipoksia selular, peroksidasi lipid, dan kecederaan autoimun. Faktor risiko termasuk obesiti (mungkin disebabkan oleh pemendapan metabolit halotana dalam tisu adiposa) dan anestesia berulang dalam tempoh masa yang agak singkat. Hepatitis biasanya berkembang beberapa hari (sehingga 2 minggu) selepas pentadbiran ubat, disertai dengan demam, dan selalunya teruk. Eosinofilia atau ruam kulit kadang-kadang kelihatan. Kadar kematian mencapai 20-40% jika jaundis teruk berkembang, tetapi mangsa yang terselamat biasanya pulih sepenuhnya. Methoxyflurane dan enflurane, anestetik yang serupa dengan halotana, boleh menyebabkan sindrom yang sama.

Kolestasis

Banyak ubat terutamanya menyebabkan tindak balas kolestatik. Patogenesis tidak difahami sepenuhnya, tetapi sekurang-kurangnya secara klinikal dan histologi, dua bentuk kolestasis dibezakan - jenis phenothiazine dan steroid. Pemeriksaan diagnostik biasanya termasuk pemeriksaan instrumental bukan invasif untuk mengecualikan halangan bilier. Pemeriksaan lanjut (cth, kolangiopancreatography resonans magnetik, ERCP, biopsi hati) adalah perlu hanya jika kolestasis berterusan walaupun ubat ditarik balik.

Kolestasis jenis fenotiazin adalah tindak balas keradangan periportal. Mekanisme imunologi disokong oleh perubahan seperti eosinofilia berkala atau manifestasi hipersensitiviti lain, tetapi kerosakan toksik pada saluran hepatik juga mungkin. Kolestasis jenis ini berlaku pada kira-kira 1% pesakit yang mengambil chlorpromazine dan kurang kerap dengan fenotiazin lain. Kolestasis biasanya akut dan disertai oleh demam dan tahap aminotransferase dan alkali fosfatase yang tinggi. Diagnosis pembezaan kolestasis dan halangan ekstrahepatik boleh menjadi sukar, walaupun berdasarkan biopsi hati. Pemberhentian ubat biasanya membawa kepada penyelesaian lengkap proses, walaupun dalam kes-kes yang jarang berlaku perkembangan kolestasis kronik dengan fibrosis adalah mungkin. Kolestasis dengan manifestasi klinikal yang serupa disebabkan oleh antidepresan trisiklik, chlorpropamide, phenylbutazone, erythromycin estolate dan banyak lagi; Walau bagaimanapun, kemungkinan kerosakan hati kronik belum ditubuhkan sepenuhnya.

Jenis steroid kolestasis terhasil daripada peningkatan kesan fisiologi hormon seks pada pembentukan hempedu dan bukannya daripada sensitiviti imunologi atau kesan sitotoksik pada membran sel. Kecederaan pada saluran perkumuhan, disfungsi mikrofilamen, kecairan membran yang berubah, dan faktor genetik mungkin terlibat. Keradangan hepatoselular mungkin ringan atau tiada. Insiden berbeza-beza di antara negara, tetapi purata 1-2% pada wanita yang mengambil pil kontraseptif. Permulaan kolestasis adalah beransur-ansur dan tanpa gejala. Tahap fosfatase alkali dinaikkan, tetapi paras aminotransferase biasanya tidak terlalu tinggi, dan biopsi hati hanya menunjukkan stasis hempedu pusat dengan sedikit penglibatan portal atau hepatoselular. Dalam kebanyakan kes, pembalikan lengkap kolestasis berlaku selepas penarikan dadah, tetapi kursus yang lebih berlarutan mungkin.

Kolestasis dalam kehamilan berkait rapat dengan kolestasis yang disebabkan oleh steroid. Wanita yang mengalami kolestasis semasa mengandung mungkin akan mengalami kolestasis apabila menggunakan kontraseptif oral dan sebaliknya.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Pelbagai tindak balas akut

Sesetengah ubat menyebabkan bentuk campuran disfungsi hati, tindak balas granulomatous (cth, quinidine, allopurinol, sulfonamides), atau pelbagai jenis kecederaan hati yang sukar untuk diklasifikasikan. Inhibitor reduktase HMGCoA (statin) menyebabkan peningkatan subklinikal dalam aminotransferases dalam 1% hingga 2% pesakit, walaupun kecederaan hati yang ketara secara klinikal jarang berlaku. Banyak agen antineoplastik juga menyebabkan kecederaan hati; mekanisme kecederaan hati adalah pelbagai.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Penyakit hati kronik

Ubat-ubatan tertentu boleh menyebabkan penyakit hati kronik. Isoniazid, methyldopa, dan nitrofurantoin boleh menyebabkan hepatitis kronik. Sekiranya tiada fibrosis, pembalikan biasanya berlaku. Penyakit ini mungkin bermula secara akut atau secara licik. Ia mungkin berkembang menjadi sirosis. Jarang sekali, gambaran histologi yang serupa dengan hepatitis kronik dengan sklerosis telah dilaporkan pada pesakit yang mengambil paracetamol untuk masa yang lama pada dos yang rendah, contohnya, 3 g setiap hari, walaupun dos yang lebih tinggi biasanya digunakan. Penyalahguna alkohol lebih terdedah kepada penyakit hati kronik, kemungkinan yang harus dipertimbangkan apabila tahap aminotransferase yang luar biasa tinggi, terutamanya AST, didapati secara kebetulan (dinaikkan kepada lebih daripada 300 IU dengan kehadiran hepatitis alkohol sahaja). Amiodarone kadangkala menyebabkan penyakit hati kronik dengan badan Mallory dan ciri histologi yang menyerupai penyakit hati alkohol; patogenesis adalah berdasarkan fosfolipidosis membran sel.

Sindrom seperti sclerosing cholangitis mungkin berkembang dengan kemoterapi hepatik intra-arteri, terutamanya dengan floxuridine. Pesakit yang menerima methotrexate jangka panjang (biasanya untuk psoriasis atau arthritis rheumatoid) boleh secara licik mengalami fibrosis hati yang progresif, terutamanya dengan penyalahgunaan alkohol atau pemberian dadah harian; ujian fungsi hati selalunya tidak ketara dan biopsi hati diperlukan. Walaupun fibrosis yang disebabkan oleh methotrexate jarang terbukti secara klinikal, kebanyakan penulis mengesyorkan biopsi hati apabila jumlah dos ubat mencapai 1.5-2 g dan kadang-kadang selepas selesai rawatan gangguan utama. Fibrosis hati bukan sirosis, yang boleh menyebabkan hipertensi portal, mungkin disebabkan oleh penggunaan ubat yang mengandungi arsenik, dos vitamin A yang berlebihan (cth, lebih daripada 15,000 IU/hari selama beberapa bulan), atau niasin. Di kebanyakan negara tropika dan subtropika, penyakit hati kronik dan karsinoma hepatoselular dipercayai berpunca daripada pengambilan makanan yang mengandungi aflatoksin.

Selain menyebabkan kolestasis, kontraseptif oral juga kadang-kadang boleh menyebabkan pembentukan adenoma hati jinak; sangat jarang, karsinoma hepatoselular berlaku. Adenoma biasanya subklinikal tetapi mungkin menjadi rumit oleh pecah intraperitoneal secara tiba-tiba dan pendarahan, yang memerlukan laparotomi kecemasan. Kebanyakan adenoma adalah asimtomatik dan didiagnosis secara kebetulan semasa pemeriksaan instrumental. Oleh kerana kontraseptif oral menyebabkan hiperkoagulasi, ia meningkatkan risiko trombosis vena hepatik (sindrom Budd-Chiari). Penggunaan ubat-ubatan ini juga meningkatkan risiko batu karang, kerana lithogenicity hempedu meningkat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnosis dan rawatan kesan ubat pada hati

Hepatotoksisiti akibat dadah mungkin disyaki jika pesakit mempunyai ciri klinikal penyakit hati yang luar biasa (cth, ciri campuran atau atipikal kolestasis dan hepatitis); jika hepatitis atau kolestasis hadir apabila punca asas telah dikecualikan; jika pesakit sedang dirawat dengan ubat yang diketahui sebagai hepatotoksik, walaupun tanpa gejala atau tanda; atau jika biopsi hati mendedahkan perubahan histologi yang menunjukkan etiologi yang disebabkan oleh dadah. Perkembangan jaundis hemolitik yang disebabkan oleh ubat mungkin menunjukkan hepatotoksisiti, tetapi dalam kes sedemikian terdapat hiperbilirubinemia akibat bilirubin tidak langsung dan ujian fungsi hati yang lain adalah normal.

Tiada ujian diagnostik boleh mengesahkan bahawa kecederaan hati disebabkan oleh ubat. Diagnosis memerlukan pengecualian sebab-sebab lain yang mungkin (cth, pemeriksaan instrumental untuk mengecualikan halangan bilier dalam kes gejala kolestasis; diagnostik serologi dalam kes hepatitis) dan hubungan temporal antara pengambilan ubat dan perkembangan hepatotoksisiti. Pengulangan manifestasi klinikal hepatotoksisiti selepas menyambung semula pengambilan ubat adalah pengesahan yang paling penting, tetapi kerana risiko kecederaan hati yang teruk, ubat biasanya tidak diberikan semula apabila hepatotoksisiti disyaki. Kadangkala biopsi diperlukan untuk mengecualikan keadaan lain yang boleh dirawat. Sekiranya diagnosis masih tidak jelas selepas pemeriksaan, ubat boleh dihentikan, yang akan memudahkan diagnosis dan memberikan kesan terapeutik.

Bagi sesetengah ubat yang secara langsung hepatotoksik (cth, parasetamol), paras ubat dalam darah boleh diukur untuk menilai kemungkinan kecederaan hati. Walau bagaimanapun, jika ujian tidak dilakukan dengan segera, tahap ubat mungkin rendah. Banyak produk herba yang dijual bebas telah dikaitkan dengan ketoksikan hati; sejarah penggunaan ubat-ubatan tersebut harus diperoleh pada pesakit dengan kecederaan hati yang tidak dapat dijelaskan.

Rawatan kecederaan hati akibat dadah terdiri terutamanya daripada penarikan dadah dan langkah-langkah sokongan.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]