Hipnotik intravena bukan barbiturat

Sekumpulan anestesi bukan-barbiturat yang menggabungkan struktur kimia heterogen dan ubat-ubatan yang berbeza dalam beberapa sifat (propofol, etomidate, natrium oksitat, ketamin). Biasa kepada semua ubat ini adalah keupayaan mereka untuk menyebabkan hipnosis dan kemungkinan pentadbiran intravena.

[1], [2], [3], [4], [5]

Tempat terapi

Hipnotis intravena bukan barbiturat biasanya digunakan untuk induksi, penyelenggaraan anestesia dan untuk pesakit sedap, ada juga untuk premedikasi.

Dalam anestesi moden, hanya barbiturat yang membentuk persaingan sebagai induksi anestesia dalam kumpulan ubat ini. Oleh kerana kelarutan yang tinggi dalam lemak dan saiz kecil molekul IV, hipnotis dengan cepat menembusi BBB dan menyebabkan permulaan tidur dalam satu siklus lengan otak. Pengecualian adalah sodium oxybate, tindakan yang berkembang perlahan-lahan. Mempercepatkan induksi dapat menjadi pelantikan premedication benzodiazepine, penambahan dobel subbitar barbiturat, serta asid glutamat. Dalam pediatrik, adalah mungkin untuk menetapkan natrium oxy-bata atau secara rektis sebagai premedikasi. Ia juga boleh digunakan untuk bahagian caesar.

Semua hipnotis intravena boleh berjaya digunakan untuk koordinasi anestesia.

Tahun-tahun kebelakangan ini ditandai dengan percubaan untuk terus mengurangkan kemungkinan kesan buruk dalam / dalam hipnosis. Salah satu cara ialah menggantikan pelarut dengan LS. Langkah penting dalam pencegahan pencemaran dengan propofol ialah penambahan antiseptik, etilenediaminetetraacetate (EDTA) pada kepekatan 0.005%. Kekerapan berlakunya komplikasi berjangkit berbahaya dengan penggunaan pengawet ini telah berkurangan dengan ketara, yang menjadi asas bagi penciptaan bentuk propofol baru (belum didaftarkan di Rusia). Kesan bacteriostatic pengawet dikaitkan dengan pembentukan chelates dengan ion calcium dan magnesium divalen yang bertanggungjawab terhadap kestabilan dan replikasi sel mikroba. Profil farmakokinetik propofol tidak berubah. Di samping itu, didapati EDTA mengikat ion zink, besi dan tembaga dan meningkatkan ekskresi dalam air kencing, yang membatasi kemungkinan melaksanakan mekanisme radikal bebas dan reaksi keradangan sistemik.

Penggunaan emulsi lemak sebagai pelarut untuk diazepam, propofol dan etomidate dibenarkan untuk meminimumkan kebarangkalian menjengkelkan kesan ubat-ubatan di dinding urat tanpa mengubah farmakokinetik dan farmakodinamik. Ini melibatkan penggunaan dalam emulsi bukan sahaja trigliserida rantai panjang, tetapi juga trigliserida rantaian sederhana, yang bahan aktif dibubarkan lebih baik, mengurangkannya "pecahan percuma", yang bertanggungjawab untuk kerengsaan urat.

Apabila menggunakan emulsi lemak untuk membubarkan etomidate, tindak balas pengujaan dan kebarangkalian hemolisis propylene glikol juga kurang dicatat. Di samping itu, kemungkinan mengubah spektrum darah lipid yang disebabkan oleh pentadbiran trigliserida berkurang. Walau bagaimanapun, apabila menggunakan semua ubat yang mengandung lipid, anda mesti mematuhi peraturan asepsis dengan tegas. Percubaan masih dibuat untuk membuat pelarut tanpa lemak untuk propofol (contohnya, siklodekstrin).

Satu lagi cara untuk mengurangkan kekerapan tindak balas yang tidak diingini adalah pengasingan isomer aktif dari campuran racemik. Begitu juga barbiturat dan etomidate ketamin molekul mempunyai pusat simetri kiral, di mana boleh wujud dua isomer optik atau enantiomer - S - (+) dan R - (-). Mereka berbeza jauh dengan sifat farmakologi mereka, yang mengesahkan interaksi mereka dengan reseptor tertentu. Perkaitan 5 - (+) - enantiomer berkenaan dengan NMDA dan reseptor opioid ditunjukkan.

Campuran racemik dua isomer digunakan paling banyak dalam jumlah yang sama. Baru-baru ini, beberapa negara menjadi tersedia tulen S-enantiomer ketamin, yang dicirikan oleh fakta bahawa dalam jumlah yang bersamaan adalah lebih ketara analgesia metabolisme lebih cepat dan penghapusan dan kurang sedikit peluang tindak balas pengurangan mental yang tidak diingini. Pelepasan tulen S - (+) ketamin adalah lebih tinggi daripada pelepasan racemik.

Walaupun dos dua kali lebih rendah diberikan (gaya equianestetik), isomer S - (+) mempunyai kesan sampingan yang sama pada peredaran. Permohonan yang luas ini sebahagian besarnya terhalang oleh kos yang tinggi.

Untuk tujuan penenang, propofol, yang tersedia sebagai penyelesaian 2%, sangat sesuai. Penggunaannya disertai oleh metabolik yang kurang (kerana jumlah lipid yang lebih kecil) dan beban air daripada penyelesaian tradisional 1%.

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Mekanisme tepat tindakan hipnotis IV tidak sepenuhnya jelas. Tetapi kebanyakan data menunjukkan bahawa ia mempengaruhi bahagian-bahagian sistem saraf pusat yang berlainan. Hipotesis asas yang berkaitan dengan pengaktifan atau yg melarang (reseptor GABAA) atau sekatan mengaktifkan (kation terpilih n-methyl-b-aspartik (NMDA) subjenis reseptor glutamat) faktor CNS.

Semua anestetik (penyedutan dan tidak menghirup) juga dinilai oleh keupayaan untuk melindungi otak dari hipoksia. Menghadapi latar belakang strok iskemia akut, propofol menunjukkan kesan serebroprotektik yang setanding dengan natrium atau thiopental natrium. Mungkin perlindungan neuron adalah disebabkan oleh penstabilan kepekatan ATP dan elektrolit. Walau bagaimanapun, sifat neuroprotektif yang baik propofol dan etomidate tidak disahkan oleh semua penyiasat. Terdapat bukti perlindungan anti-iskemia yang lemah terhadap struktur batang otak. Adalah tidak dapat dinafikan bahawa propofol dan etomidate, seperti barbiturat, mengurangkan MC dan PMO2. Tetapi ciri-ciri neuroprotective antagonis reseptor ketamin ini di klinik belum terbukti. Di samping itu, dia (dan juga antagonis reseptor NMDA yang lain) boleh menunjukkan kesan neurotoksik.

Farmakokinetik

Ciri utama farmakokinetik hipnotis intravena adalah ketiadaan hubungan antara jumlah ubat yang disuntik, kepekatannya dalam darah dan keparahan kesan terapeutik. Dalam praktiknya, ini menunjukkan dirinya dalam variabiliti yang besar (sehingga 2-5 kali) keperluan individu untuk ubat-ubatan dan dalam ramalan yang lemah akibatnya, yang menimbulkan kesukaran dalam pemilihan dos.

Farmakokinetik hipnotis intravena dipengaruhi oleh beberapa faktor.

• pH. Hipnotik yang paling intravena adalah sama ada asas atau asid lemah. Dalam plasma darah dan tisu badan mereka wujud dalam bentuk terionisasi dan tidak terioni dalam nisbah yang bergantung kepada pKa dan pH medium mereka. Dalam bentuk tidak terion, dadah lebih mudah terikat pada protein plasma dan menembusi melalui halangan tisu, terutamanya ke otak, yang mengurangkan ketersediaannya untuk metabolisme berikutnya. Perubahan dalam pH plasma mempunyai kesan jelas pada kinetik dadah. Oleh itu, asidosis meningkatkan tahap ionisasi asas LS dan mengurangkan penembusan mereka ke dalam tisu otak. Pengionan ubat lebih berasid dalam keadaan pengasidan alam sekitar, sebaliknya, berkurangan, yang menyumbang kepada penembusan yang lebih besar ke dalam sistem saraf pusat.
• Mengikat protein. Obat-obatan yang lemah merujuk kepada albumin, glikoprotein asid alfa dan lipoprotein, yang menyekat akses ke laman reseptor. Contoh yang mengikat tinggi kepada protein plasma menunjukkan propofol dan pregnanolone (sehingga 98%). Hanya separuh atau kurang ubat-ubatan ini mengikat kepada albumin plasma, dan selebihnya kebanyakannya dengan glikoprotein asid alpha. Apabila keadaan seperti penyakit radang, infarksi miokardium, kegagalan buah pinggang, kanser biasa, pembedahan baru-baru ini, artritis reumatoid, meningkat Kandungan alpha-asid Glikoprotein mengikat dadah dan peningkatan boleh berlaku. Peningkatan dalam pecahan terikat ubat membawa kepada pengurangan dalam jumlah pengedaran mereka dan serentak pada pengurangan pelepasan, supaya T1 / 2P mungkin tidak berubah. Kehamilan dan mengambil pil kontraseptif, sebaliknya, dapat mengurangkan kandungan glikoprotein asid a1. Pelepasan protein plasma meningkatkan pecahan bebas ubat.
• Dos. Hipnotis intravena pada dos yang boleh diterima secara klinikal biasanya dihapuskan oleh kinetik urutan pertama (bergantung kepada kepekatan dadah). Walau bagaimanapun, dos berulang atau infusi berpanjangan boleh mengubah secara signifikan farmakokinetik. T1 / 2p adalah yang paling kurang terjejas oleh infusi etomidate dan propofol yang berterusan. Jika satu pentadbiran kepekatan ubat dalam darah dan otak yang pesat berkurangan disebabkan oleh pengagihan semula dalam tisu dan tempoh tindakan ditentukan oleh kadar pengagihan semula hipnosis, yang apabila diberikan pada dos yang tinggi atau berulang-ulang, kepekatan plasma dadah berada pada tahap klinikal yang penting walaupun selepas pengagihan semula. Dalam kes ini, tempoh tindakan ditentukan oleh kadar penghapusan dadah dari badan, yang memerlukan masa yang lebih lama.
• Umur. Dengan umur, farmakokinetik ubat menjadi mudah terdedah kepada pelbagai faktor, seperti peningkatan jumlah tisu adipose, pengikatan dikurangkan kepada protein, menurunkan aliran darah hepatik, dan aktiviti enzim hati. Pada bayi baru lahir, pelepasan dadah diturunkan dan T1 / 2beta dipanjangkan disebabkan oleh pengurangan aliran darah hepatik dan kemerosotan enzim hepatik. Kesan yang diperkuat mungkin disebabkan oleh perkembangan BBB yang tidak baik dan laluan yang lebih baik ke dalam otak. Tahap rendah glikoprotein asid a2 dalam bayi yang baru lahir dan bayi juga membawa kepada peningkatan dalam kesan anestetik, peningkatan dalam jumlah pengedaran dan penghapusan yang lebih perlahan.
• Aliran darah hepatik. Aliran darah hepatik biasanya kira-kira 20 ml / kg / min. Dadah dengan pelepasan rendah (di bawah 10 ml / kg / min), seperti natrium thiopental, diazepam, lorazepam, cenderung untuk kurang bergantung kepada perubahan aliran darah hepatik. Hypnotics dengan pelepasan menghampiri aliran darah hepatik, seperti propofol dan etomidate, sensitif terhadap pengurangan aliran darah hepatik. Operasi perut besar boleh mengakibatkan penurunan aliran darah di hati dan mengurangkan pelepasan dadah, yang memanjangkan T1 / 2beta mereka. Kebanyakan hypnotics boleh menyebabkan hipotensi yang bergantung kepada dos, yang juga dapat mengurangkan aliran darah di hati.
• Penyakit hati boleh mengubah farmakokinetik dengan beberapa mekanisme. Dengan penyakit hati, paras protein plasma dapat diturunkan dan jumlah air tubuh meningkat. Hepatitis dan sirosis virus menjejaskan zon pericentral lobula hepatik dan mengurangkan proses oksidatif metabolisme dadah. Hepatitis aktif kronik dan sirosis biliary utama memberi kesan kepada zon periportal dan mempunyai kesan perencatan yang agak kecil terhadap metabolisme dadah. Kinetik beberapa dadah, contohnya propofol, yang mana metabolisme extrahepatic adalah ciri, kurang bergantung kepada penyakit hati. Hyperbilirubinemia dan hypoalbuminemia boleh meningkatkan kepekaan terhadap anestetik intravena, terutamanya hipnotis dengan mengikat protein yang tinggi. Bilirubin bersaing untuk mengikat tapak albumin dan membawa kepada peningkatan dalam pecahan bebas ubat. Alkoholik kronik mungkin memerlukan dosis tinggi anestetik, yang sepertinya disebabkan oleh kesan merangsang alkohol pada enzim oksidatif mikrosom sistem cytochrome P450 yang terlibat dalam metabolisme.
• Penyakit buah pinggang. Oleh kerana anestetik I / O biasanya larut lemak, perkumuhan mereka tidak bergantung kepada fungsi buah pinggang. Walau bagaimanapun, metabolit aktif mereka, yang biasanya larut dalam air, boleh menjadi sangat sensitif terhadap penurunan fungsi buah pinggang. Kegagalan buah pinggang bukan masalah besar bagi kebanyakan ubat yang digunakan untuk induksi anestesia IV, kerana metabolit mereka biasanya tidak aktif dan tidak beracun.
• Obesiti. Oleh kerana saya / anestetik biasanya sangat lipophilic, mereka boleh berkumpul dalam jumlah yang besar dalam tisu adipos dan oleh itu mempunyai jumlah yang lebih besar pengagihan, pelepasan dikurangkan dan T1 yang lebih panjang / 2 dalam fasa penghapusan. Oleh itu, dos ubat lebih tepat untuk menghasilkan dalam pengiraan berat badan yang bersandar (diperbetulkan).
• Penghalang plasenta. Ubat intensiti peralihan melalui plasenta ditentukan oleh banyak faktor: jumlah permukaan membran plasenta dan tebalnya, aliran darah uteroplacental, kehamilan, nada rahim, molekul saiz dadah, kelarutan mereka dalam lipid, protein mengikat, darjah pengionan, kecerunan kepekatan, dan lain-lain. Ceteris paribus mudah menembusi masuk / anestetik menyeberangi halangan plasenta dan mungkin mempunyai kesan farmakologi pada janin dan bayi yang baru lahir.