Relaksan otot

Penenang otot (MP) - ubat ini yang relax Striated (sukarela) otot dan digunakan untuk mewujudkan mioplegii buatan dalam anestesiologi dan rawatan rapi. Pada permulaan penggunaannya, relaxants otot dipanggil ubat seperti curare. Hal ini disebabkan oleh kenyataan bahawa relaksasi otot pertama - tubocurarine chloride adalah curare tubular alkaloid utama. Maklumat pertama mengenai curare menembusi ke Eropah lebih daripada 400 tahun yang lalu, selepas kedatangan ekspedisi Columbus 'dari Amerika, di mana Indian Amerika digunakan curare untuk pelinciran kepala anak panah di memanah. Pada tahun 1935, King terisolasi daripada mengatasi alkaloid semula jadi - tubocurarine. Untuk kali pertama tubocurarine klorida digunakan di klinik 23 Januari 1942 di Hospital Montreal Homeopathic Dr. Harold Griffith dan bermastautin beliau Enid Johnson semasa pembedahan appendectomy tukang paip berusia 20 tahun itu. Masa ini adalah revolusioner untuk anestesiologi. Ia adalah dengan penampilan dalam senjata cara perubatan pembedahan relaxant otot mempunyai pembangunan yang pesat, yang telah membolehkan ia mencapai ketinggian hari ini dan menjalankan campur tangan pembedahan pada semua organ-organ dalam pesakit daripada semua peringkat umur, dari neonat tempoh-degenerasi. Ia adalah penggunaan penenang otot telah mencipta konsep anestesia berbilang, sehingga memungkinkan untuk mengekalkan tahap keselamatan yang tinggi pesakit semasa pembedahan dan bius. Adalah dipercayai bahawa ia adalah dari saat ini bahawa anestesiologi mula wujud sebagai keistimewaan bebas.

Terdapat banyak perbezaan di antara relaxants otot, tetapi pada dasarnya mereka boleh dikelompokkan mengikut mekanisme tindakan, kelajuan permulaan kesan, tempoh tindakan.

Selalunya, relaxants otot dibahagikan bergantung kepada mekanisme tindakan mereka pada dua kumpulan besar: depolarizing dan tidak depolarizing, atau kompetitif.

Oleh asalnya dan struktur kimia, pelarian tanpa henti boleh dibahagikan kepada 4 kategori:

• asal semula jadi (tubocurarine chloride, metokurin, Alcoronium - kini tidak digunakan di Rusia);
• steroid (pancuronium bromide, bromida kumulatif, pipercuronium bromide, rocuronium bromida);
• benzylisoquinolines (atracurium bezylate, cisatracurium bezylate, miwakuria chloride, doxakuria chloride);
• yang lain (gallamine - kini tidak berkenaan).

Lebih 20 tahun yang lalu, John Savarese penenang dibahagikan bergantung kepada tempoh kesan tindakannya ke atas ubat-ubatan jangka panjang (bermulanya tindakan selepas 4-6 minit selepas suntikan, permulaan pemulihan blok saraf (NMB) dalam 40-60 min), tempoh purata tindakan (bermulanya tindakan - 2-3 min, bermula pemulihan - 20-30 min), jarak dekat yang (bermulanya tindakan - 1-2 min, 8-10 min selepas penyusunan semula) dan tindakan ultrashort (bermulanya tindakan - 40-50 saat, pemulihan selepas 4-6 min) .

Klasifikasi relaks otot mengikut mekanisme dan tempoh tindakan:

• depolarizing relaxants:
• tindakan ultrashort (suxamethonium chloride);
• pelali tidak depolarizing:
• bertindak pendek (myvacuria chloride);
• purata tempoh tindakan (atracurium bezylate, vecuronium bromide, rocuronium bromide, cisatracurium bezylate);
• bertindak panjang (pipecuronium bromide, pancuronium bromide, tubocurarine chloride).

[1], [2], [3], [4], [5],

Relax otot: tempat dalam terapi

Pada masa ini, adalah mungkin untuk mengenal pasti petunjuk utama penggunaan MP dalam anestesiologi (kita tidak bercakap tentang tanda-tanda untuk penggunaannya dalam rawatan intensif):

• melegakan intubasi trakea;
• pencegahan aktiviti refleks otot sukarela semasa pembedahan dan anestesia;
• memudahkan pelaksanaan pengudaraan;
• kemungkinan prestasi operasi pembedahan yang mencukupi (perut atas dan toraks), prosedur endoskopi (bronkoskopi, laparoskopi, dll), manipulasi tulang dan ligamen;
• penciptaan imobilisasi lengkap dalam operasi mikrosurgi; pencegahan menggeletar dengan hipotermia buatan;
• pengurangan keperluan ejen anestetik. Pemilihan Ahli Parlimen sebahagian besarnya bergantung kepada tempoh anestesia umum: induksi, penyelenggaraan dan pemulihan.

Induksi

Kadar permulaan kesan dan keadaan yang terhasil untuk intubasi digunakan terutamanya untuk menentukan pilihan induksi MP. Ia juga perlu mengambil kira tempoh prosedur dan kedalaman myoplegia yang diperlukan, serta status pesakit - ciri-ciri anatomi, keadaan peredaran.

Relaxasi otot untuk induksi harus mempunyai permulaan yang pesat. Suxamethonium chloride dalam hal ini tidak dapat ditandingi, tetapi penggunaannya terhad oleh pelbagai kesan sampingan. Dalam banyak aspek, ia digantikan dengan rocuronium bromide - dengan penggunaannya, intubasi trakea boleh dilakukan pada akhir minit pertama. -Depolarizing bukan penenang otot lain (mivacurium klorida, vecuronium bromida, besylate atracurium dan cisatracurium besilate) membenarkan intubate trakea selama 2-3 min, di teknik induksi yang sesuai juga menyediakan keadaan optimum untuk intubasi selamat. Rantai otot yang bertindak panjang (pancuronium bromida dan pipecuronium bromida) tidak digunakan secara rasional untuk intubasi.

Mengekalkan anestesia

Apabila memilih Ahli Parlimen untuk mengekalkan blok, faktor-faktor seperti jangkaan tempoh operasi dan NMB, yang dapat diprediksi, teknik yang digunakan untuk bersantai adalah penting.

Kedua-dua faktor terakhir menentukan sebahagian besar pengelolaan SGB semasa anestesia. Kesan MP tidak bergantung kepada mod pentadbiran (infusi atau bolus), tetapi dengan penyerapan MP jangka panjang memberikan myoplegia yang lancar dan ramalan kesannya.

Tempoh singkat tindakan mivacurium klorida digunakan dalam prosedur pembedahan yang memerlukan penutupan pernafasan spontan untuk tempoh yang singkat (contohnya, pembedahan endoskopik), terutama dalam suasana pesakit luar dan hospital satu hari, atau semasa operasi, apabila tempoh operasi adalah sukar untuk diramal.

Permohonan MP Tempoh purata (vecuronium bromida, rocuronium, atracurium besylate dan cisatracurium besilate) mioplegii mencapai berkesan, terutamanya apabila infusi berterusan semasa operasi dalam jangka masa yang sangat berbeza. Penggunaan MP jangka bertindak (tubocurarine klorida, pancuronium bromida dan pipekuroniya bromida) dibenarkan semasa operasi panjang, dan dalam kes-kes peralihan sengaja dan dikenali pada awal tempoh selepas pembedahan pada pengudaraan mekanikal berpanjangan.

Pada pesakit dengan fungsi hati dan buah pinggang yang merosot, lebih rasional menggunakan pelega otot dengan metabolisme bebas organ (atracuria bezilate dan cisatracurium bezylate).

Pemulihan

Tempoh pemulihan adalah paling berbahaya kerana perkembangan komplikasi disebabkan pengenalan MP (pengurapan sisa dan pengulangan). Selalunya mereka berlaku selepas menggunakan MP lama. Oleh itu, kejadian komplikasi paru-paru pascamoperatif dalam kumpulan yang sama pesakit dengan MP berkhidmat panjang adalah 16.9% berbanding tempoh min 5.4% MP. Oleh itu, penggunaan kedua biasanya disertai dengan tempoh pemulihan yang lebih lancar.

Pengulangan yang berkaitan dengan pembasmian dekurisasi dengan neostigmine juga sering diperlukan ketika menggunakan MP panjang. Di samping itu, perlu diperhatikan bahawa penggunaan neostigmine itu sendiri boleh membawa kepada perkembangan kesan sampingan yang serius.

Pada masa menggunakan Ahli Parlimen, ia juga perlu mengambil kira kos ubat. Tanpa pergi ke analisis terperinci farmakoekonomik MP dan juga sedar bahawa bukan sahaja dan tidak begitu banyak harga yang menentukan kos sebenar dalam rawatan pesakit, ia harus diperhatikan bahawa harga ultra klorida suxamethonium dadah dan tindakan MP berpanjangan adalah jauh lebih rendah daripada penenang otot jangka masa pendek dan sederhana.

Sebagai kesimpulan, kami mengemukakan cadangan salah seorang pakar terkemuka dalam bidang penyelidikan MP Dr. J. Viby-Mogensen pada pilihan MP:

• intubasi trakea:
  • suxamethonium chloride;
  • rocuronium bromide;
• prosedur tempoh tidak diketahui:
  •  miwakuria klorida;
• prosedur yang sangat pendek (kurang dari 30 minit)
  • operasi di mana penggunaan ubat antikolinesterase harus dielakkan:
  • miwakuria klorida;
• operasi jangka sederhana (30-60 minit):
  • mana-mana Ahli Parlimen jangka sederhana;
• operasi jangka panjang (lebih daripada 60 minit):
  • cis-tetracycline besylate;
  • salah seorang Ahli Parlimen jangka panjang tindakan;
• pesakit dengan penyakit kardiovaskular:
  • succinimide bromide atau cis-tetracycline besylate;
• pesakit dengan hati dan / atau penyakit buah pinggang:
  • cis-tetracycline besylate;
  • daya tarikan besylate;
• dalam kes di mana perlu untuk mengelakkan pembebasan histamin (contohnya dengan alahan atau asma bronkial):
  • cis-tetracycline besylate;
  • bromida succinate;
  • rocuronium bromide.

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi

Untuk membentangkan mekanisme tindakan pelali otot, perlu mempertimbangkan mekanisme pengaliran neuromuskular (NLM), yang diterangkan secara terperinci oleh Bowman.

Neuron motor yang biasa merangkumi badan sel dengan nukleus mudah dibezakan, banyak dendrit dan akson myelinated tunggal. Setiap cabang axon berakhir pada satu serat otot, membentuk sinaps neuromuskular. Ia adalah saraf penutupan membran dan gentian otot (membran presynaptic dan plat hujung motor dengan holinoretseptorami nikotinochuvstvitelnymi) dipisahkan sinaptik rekah dipenuhi komposisi cecair intercellular menghampiri bahawa plasma darah. Membran terminal presynaptic adalah alat neurosecretory, di mana vakuola sarcoplasmic dengan diameter kira-kira 50 nm mengandungi acetylcholine mediator (AX). Sebaliknya, reseptor cholinergik sensitif nikotin pada membran postsynaptic mempunyai pertalian yang tinggi untuk ACh.

Choline dan asetat diperlukan untuk sintesis ACh. Mereka memasuki vakuola dari cecair extracellular membuang dan kemudian disimpan di mitokondria dalam bentuk asetilcoenzim-A. Molekul lain yang digunakan untuk sintesis dan penyimpanan AX disintesis dalam badan sel dan diangkut ke akhir saraf. Enzim utama yang melangkah sintesis AX pada akhir saraf adalah choline-O-acetyltransferase. Vacuoles terletak dalam tatasurunan segi tiga, bahagian atasnya termasuk bahagian tebal membran, yang dikenali sebagai zon aktif. Titik pelepasan vakum terletak di kedua-dua belah zon aktif ini, sejajar dengan bahu yang bertentangan - lengkung pada membran postsynaptik. Reseptor selepas sinapsik hanya tertumpu pada bahu ini.

Pemahaman moden mengenai fisiologi NRM mengesahkan teori kuantum. Sebagai tindak balas kepada dorongan saraf masuk, saluran kalsium bertindak balas kepada ketegangan terbuka, dan ion kalsium dengan cepat memasuki hujung saraf, menyambung dengan calmodulin. Kompleks kalsium dan kalmodulin menyebabkan interaksi vesikel dengan membran saraf akhir, yang seterusnya membawa kepada pembebasan AX ke dalam celah sinaptik.

Perubahan pesat rangsangan memerlukan saraf meningkatkan jumlah ACh (satu proses yang dikenali sebagai mobilisasi). Penggabungan termasuk pengangkutan choline, sintesis asetilcoenzim-A dan pergerakan vakum ke tempat pembebasan. Di bawah keadaan normal, saraf dapat menggerakkan pengantara (dalam kes ini - AC) dengan cepat untuk menggantikan yang telah direalisasikan sebagai hasil pemindahan sebelumnya.

AX yang dibebaskan melintasi sinaps dan mengikat kepada holinoretseptors membran postsynaptic. Reseptor ini terdiri daripada 5 subunit, 2 daripadanya (a-subunit) dapat mengikat molekul AX dan mengandungi tempat untuk mengikatnya. Pembentukan kompleks AX dan reseptor membawa kepada perubahan konformasi dalam protein tertentu yang berkaitan, hasilnya saluran kation dibuka. Melalui mereka ion natrium dan kalsium bergerak di dalam sel, dan ion kalium dari sel, terdapat potensi elektrik yang dihantar ke sel otot jiran. Jika potensi ini melebihi ambang yang diperlukan untuk otot yang bersebelahan, potensi tindakan timbul yang melewati membran serat otot dan memulakan proses pengecutan. Dalam kes ini, depolarization sinaptik berlaku.

Potensi tindakan plat motor meluas sepanjang membran sel otot dan sistem tiub T yang dipanggil, yang membuka saluran natrium dan melepaskan kalsium dari retikulum sarcoplasma. Kalsium yang dibebaskan ini menyebabkan interaksi protein kontraksi actin dan myosin, dan pengecutan gentian otot berlaku.

Jumlah penguncupan otot tidak bergantung pada pengujaan saraf dan magnitud potensi tindakan (menjadi proses yang dikenali sebagai "semua atau tidak"), tetapi bergantung kepada jumlah serat otot yang terlibat dalam proses pengecutan. Di bawah keadaan biasa, jumlah reseptor AX yang dilepaskan dan postsynaptik jauh melebihi ambang yang diperlukan untuk penguncupan otot.

AH dalam milisaat ditamatkan berkaitan dengan kemusnahan acetylcholinesterase (ia dipanggil tertentu atau benar, kolinesterase) untuk choline dan asid asetik. Acetylcholinesterase terletak di celah sinaptik dalam lipatan membran postsynaptic dan sentiasa hadir dalam sinaps. Selepas kemusnahan dengan kompleks reseptor men dan kedua di bawah pengaruh saluran ion biodegradasi acetylcholinesterase ditutup, repolarization berlaku dan membran postsynaptic pulih keupayaan untuk bertindak balas kepada bolus asetilkolina yang akan datang. Dalam serat otot dengan penamatan tindakan yang potensial, saluran natrium dalam serat otot ditutup, kalsium memasuki kembali rangkaian sarcoplasmic, dan otot melegakan.

Mekanisme tindakan bukan depolarizing saraf ejen menyekat adalah bahawa mereka mempunyai pertalian untuk reseptor asetilkolina dan bersaing untuk mereka dengan AH (itulah sebabnya mereka juga dipanggil kompetitif), menghalang akses kepada penerima. Akibat daripada tindakan ini, plat akhir motor kehilangan keupayaan untuk menurunkan depolarize, dan serat otot menjadi kontraksi (oleh itu relaks otot ini dipanggil nondepolarizing). Jadi, di hadapan tubocurarine klorida pemancar pergerakan perlahan, pembebasan Ach tidak dapat menyediakan kadar arahan masuk (insentif) - akibat tindak balas otot berkurangan atau berhenti.

NMB penamatan disebabkan oleh tiada depolarizing-penenang otot boleh dipercepatkan dengan penggunaan anticholinesterases (neostigmine metil sulfat) yang menyekat kolinesterase, yang membawa kepada pengumpulan Ach.

Kesan myoparalytic depolarizing relaxants otot adalah kerana mereka bertindak pada sinaps seperti AX kerana persamaan struktur dengannya, menyebabkan depolarization sinaps. Oleh itu, mereka dipanggil depolarizing. Walau bagaimanapun, sejak depolarizing relaxants otot tidak dikeluarkan dari reseptor serta-merta dan tidak dihidrolisis oleh acetylcholinesterase, mereka menghalang akses AX ke reseptor dan dengan itu mengurangkan kepekaan plat terminal kepada AX. Ini depolarization yang agak stabil disertai dengan kelonggaran serat otot. Dalam kes ini, repolarization dari plat terminal tidak mungkin sehingga relaxer otot depolarizing dikaitkan dengan holinoreceptors sinaps. Penggunaan agen antikolinesterase dengan blok sedemikian tidak berkesan, kerana Mengumpul AH hanya akan meningkatkan depolarization. Depolarizing relaxants otot dengan cepat berpecah oleh pseudocholinesterase serum darah, sehingga mereka tidak mempunyai antidotes selain darah segar atau plasma beku baru.

Seperti SLE, berdasarkan depolarization sinaps, dipanggil fasa pertama blok depolarizing. Walau bagaimanapun, dalam semua kes, walaupun pentadbiran tunggal depolarizing penenang otot, apatah lagi pentadbiran dos diulangi pada plat hujung perubahan tersebut dikesan disebabkan oleh sekatan depolarizing awal, yang kemudiannya membawa kepada pembangunan sekatan jenis nondepolarizing. Ini adalah fasa kedua yang dipanggil tindakan (mengikut istilah lama - "double block") daripada depolarizing relaxants otot. Mekanisme fasa kedua masih menjadi salah satu misteri farmakologi. Fasa kedua tindakan boleh dihapuskan oleh ubat anticholinesterase dan diperparah dengan relaksasi otot nondepolarizing.

Untuk mencirikan penenang NMB digunakan apabila menggunakan petunjuk seperti mula tindak (masa daripada pentadbiran sehingga akhir blok penuh), jangka masa (jangka masa sesuatu blok lengkap) dan tempoh pemulihan (pemulihan masa 95% daripada pengaliran saraf). Penilaian yang tepat tentang ciri-ciri ini dijalankan berdasarkan kajian myografik dengan rangsangan elektrik dan sebahagian besarnya bergantung kepada dos perut otot.

Secara klinikal, permulaan tindakan adalah masa di mana intubasi trakea boleh dilakukan dalam keadaan yang selesa; tempoh blok adalah masa di mana dos seterusnya relaxant otot diperlukan untuk memanjangkan myoplegia yang berkesan; tempoh pemulihan adalah masa apabila trakea boleh diperpanjang dan pesakit akan mampu mengalihkan diri secukupnya.

Untuk menilai potensi relaksasi otot, nilai "berkesan dos", ED95, diperkenalkan. Dos MP diperlukan untuk penindasan 95% tindak balas kontraksi otot mengetuk ibu jari sebagai tindak balas kepada kerengsaan saraf ulnar. Untuk mengintip trakea, 2 atau 3 ED95 biasanya digunakan.

Kesan Farmakologi Depolarizing Relaxants Muscle

Satu-satunya wakil kumpulan relaksasi otot depolarizing adalah suxamethonium chloride. Ia juga merupakan satu-satunya tindakan ultrashort JIC.

Dos efektif pelali otot

Ubat ini	EDg5, mg / kg (dewasa)	Dos yang disyorkan untuk intubasi, mg / kg
Pancuronium bromida	0.067	0.06-0.08
Tubocurarine chloride	0.48	0.5
Heksa bromida	0.043	0.1
Tarikan besylate	0.21	0.4-0.6
Miwakuria klorida	0.05	0.07
Cis-tetracycline besylate	0.305	0.2
Rokuronium bromida	0.29	0,15
Suxamethonium chloride	1-2	0.6

Relaksasi otot rangka adalah kesan farmakologi utama ubat ini. Kesan miorelaksiruyuschee, yang disebabkan oleh suxamethonium chloride, dicirikan oleh yang berikut: dan lengkap NMB berlaku dalam masa 30-40 saat. Tempoh blokade agak pendek, biasanya 4-6 minit;

• Fasa pertama blok depolarization disertai oleh kerongkongan convulsive dan kontraksi otot, yang bermula dari saat pengenalan mereka dan mereda selepas sekitar 40 saat. Mungkin, fenomena ini dikaitkan dengan depolarization serentak kebanyakan saraf neuromuskular. Fibrillation otot boleh menyebabkan beberapa kesan negatif untuk pesakit, dan oleh itu untuk pencegahan mereka digunakan (dengan kejayaan yang lebih besar atau kurang) kaedah pencegahan yang berbeza. Selalunya ini adalah pengenalan terdahulu dosis kecil pelembab yang tidak menentu (precursarization yang dipanggil). Kesan negatif utama fibrilasi otot adalah dua ciri berikut dari ubat-ubatan kumpulan ini:
  • penampilan kesakitan otot pasca operasi pada pesakit;
  • selepas pentadbiran depolarizing relaxants otot, pelepasan kalium berlaku, yang, dengan hiperkalemia awal, boleh membawa kepada komplikasi yang serius, sehingga menangkap jantung;
  • pembangunan fasa kedua tindakan (pembangunan unit tak depolarizar) dapat diwujudkan dengan memperpanjang perpanjangan blok yang tidak dapat diramal;
  • pemanjangan blok yang berlebihan juga diperhatikan dengan kekurangan kualitatif atau kuantitatif pseudocholinesterase, enzim yang menghancurkan suxamethonium chloride dalam badan. Patologi ini berlaku dalam 1 daripada 3,000 pesakit. Kepekatan pseudocholinesterase boleh berkurangan dalam kehamilan, penyakit hati dan di bawah pengaruh ubat tertentu (neostigmine metil sulfate, cyclophosphamide, mechlorethamine, trimetaphane). Selain mempengaruhi kontraksi otot rangka suxamethonium, klorida menyebabkan kesan farmakologi lain.

Depolarizing relaxants boleh meningkatkan tekanan intraokular. Oleh itu, mereka harus digunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan glaukoma, dan pada pesakit dengan luka yang menembusi, mata mereka harus dielakkan bila mungkin.

Pengenalan suxamethonium klorida boleh mencetuskan bermulanya hiperthermia malignan - sindrom hypermetabolic akut mula diterangkan pada tahun 1960, ia dipercayai bahawa ia berkembang disebabkan oleh pelepasan berlebihan ion kalsium daripada retikulum sarcoplasmic, yang disertai oleh ketegaran otot dan meningkatkan pengeluaran haba. Asas untuk perkembangan hiperthermia malignan adalah kecacatan genetik kalsium-melepaskan saluran, yang autosomal dominan. Sebagai rangsangan terus memprovokasi proses patologi boleh bertindak depolyaruzuyuschie penenang jenis suxamethonium klorida dan beberapa anestetik Hirup.

Suxamethonium chloride merangsang bukan sahaja reseptor N-cholinergik daripada sinaps neuromuskular, tetapi juga reseptor cholinergik organ-organ dan tisu-tisu lain. Ini amat jelas dalam kesannya ke atas CAS dalam bentuk peningkatan atau penurunan tekanan darah dan kadar denyutan jantung. Metabolit suxamethonium chloride, succinylmonocholine, merangsang nod sinoatrial M-holinoretseptory, yang menyebabkan bradikardia. Kadang-kadang suxamethonium chloride menyebabkan bradikardia nodular dan irama ektopik ventrikel.

Suxamethonium chloride lebih kerap daripada pesona otot lain yang disebut dalam kesusasteraan berkaitan dengan kejadian kes anafilaksis. Diyakini bahawa ia boleh bertindak sebagai alergen yang benar dan menyebabkan tubuh manusia pembentukan antigen. Khususnya, kehadiran antibodi IgE (IgE-imunoglobulin kelas E) kepada kumpulan ammonium kuarum daripada molekul suxamethonium klorida telah dibuktikan.

Kesan Farmakologi Relaxants Otot Nondepolarizing

Non-depolarizing termasuk pelangsingan otot yang pendek, sederhana dan panjang. Pada masa ini, selalunya dalam amalan klinikal, ubat steroid dan siri benzylisoquinoline digunakan. Kesan relaxant otot relaxant otot nondepolarizing dicirikan oleh yang berikut:

• yang lebih lambat dibandingkan dengan suxamethonium chloride, permulaan HMB: dalam 1-5 min, bergantung kepada jenis ubat dan dosnya;
• Tempoh NMB yang panjang, yang melebihi tempoh ubat depolariasi. Tempoh tindakan adalah dari 12 hingga 60 minit dan bergantung kepada jenis ubat;
• Berbeza dengan depolarizing blockers, pentadbiran LS siri tidak depolarisasi tidak diiringi oleh fibrilasi otot dan, akibatnya, sakit otot pasca operasi dan pembebasan kalium;
• penghujung HMB dengan pemulihan lengkapnya dapat dipercepat oleh pemberian ubat antikolinesterase (neostigmine metil sulfate). Proses ini dipanggil decurarization - pemulihan fungsi neuromuskular oleh pentadbiran perencat cholinesterase;
• salah satu kelemahan yang paling tidak melegakan otot relaxants adalah merangkap yang lebih besar atau kurang daripada semua ubat kumpulan ini, yang menyebabkan peningkatan buruk yang diramalkan dalam tempoh blok;
• Satu lagi kelemahan utama ubat-ubatan ini adalah pergantungan terhadap ciri-ciri HMB yang disebabkan oleh fungsi hati dan / atau buah pinggang berkaitan dengan mekanisme penghapusan mereka. Pada pesakit dengan fungsi gangguan organ-organ ini, tempoh blok dan terutamanya pemulihan NRM boleh meningkat dengan ketara;
• Penggunaan pelali otot yang tidak depolarizing boleh disertai oleh fenomena pengurapan sisa, iaitu. Lanjutan SSC selepas pemulihan NRM. Fenomena ini, yang secara signifikan merumitkan arah anestesia, dikaitkan dengan mekanisme berikut.

Apabila memulihkan jumlah NMP daripada postsynaptic cholinergic reseptor adalah lebih besar daripada jumlah yang diperlukan untuk memulihkan aktiviti otot. Jadi, walaupun pada kadar normal kekuatan pernafasan, kapasiti paru-paru, kepala ujian yang diadakan selama 5 saat dan ujian klasik lain yang menunjukkan pemberhentian lengkap NMB, sehingga 70-80% daripada reseptor masih boleh diduduki oleh bukan depolarizing penenang otot, sekali gus mengekalkan keupayaan semula pembangunan NMB . Oleh itu, pemulihan klinikal dan molekul NRM tidak sama. Klinikal ia mungkin 100%, tetapi 70% daripada reseptor membran postsynaptic itu diduduki oleh molekul MP, dan walaupun pemulihan penuh secara klinikal, ia masih tidak di peringkat molekul. Oleh itu penenang tempoh purata lebih cepat percuma reseptor pada peringkat molekul, berbanding ubat jangka bertindak. Pembangunan toleransi kepada MP tindakan yang diperhatikan hanya apabila ia digunakan dalam terapi intensif untuk jangka panjang mereka (selama beberapa hari) terus ditadbir.

Pengendalian otot yang tidak melepaskan diri juga mempunyai kesan farmakologi yang lain di dalam badan.

Sama seperti suxamethonium chloride, mereka boleh merangsang pembebasan histamin. Kesan ini boleh dikaitkan dengan dua mekanisme asas. Yang pertama, agak jarang, adalah disebabkan oleh perkembangan reaksi imunologi (anaphylactic). Dalam kes ini, antigen-MP mengikat kepada imunoglobulin tertentu (Ig), biasanya IgE, yang dipasang pada permukaan sel mast dan merangsang pembebasan bahan vasoaktif endogen. Litar pelengkap tidak terlibat pada masa yang sama. Sebagai tambahan kepada histamin, bahan-bahan vasoaktif endogen termasuk protease, enzim oksidatif, adenosin, tryptase, dan heparin. Sebagai manifestasi yang melampau, kejutan anaphylactic berkembang sebagai tindak balas kepada ini. Pada masa yang sama disebabkan oleh ejen-ejen ini kemurungan infarksi, vasodilation periferal, peningkatan mendadak dalam kebolehtelapan kapilari dan kekejangan arteri koronari adalah punca tekanan darah rendah yang mendalam dan juga serangan jantung. Reaksi imunologi biasanya diperhatikan jika sebelumnya relaksasi otot ini diberikan kepada pesakit dan, akibatnya, pengeluaran antibodi telah dirangsang.

Pembebasan histamine semasa pentadbiran MP yang tidak depolarisasi terutamanya dikaitkan dengan mekanisme kedua - kesan langsung kimia ubat pada sel tiang tanpa penglibatan dalam interaksi permukaan Ig (tindak balas anaphylactoid). Untuk ini, tiada pemekaan awal diperlukan.

Antara sebab-sebab tindak balas alahan pada anestesia am MP adalah di tempat pertama: 70% daripada semua reaksi alergi dalam anestesiologi dikaitkan dengan MP. Analisis berbilang besar tindak balas alahan yang teruk dalam anestesiologi di Perancis telah menunjukkan bahawa reaksi yang mengancam nyawa berlaku dengan kekerapan daripada kira-kira 1: 3500 1: 10 000 bius (biasanya 1: 3500), dan separuh daripada mereka adalah disebabkan oleh tindak balas imunologi setengah kimia.

Pada masa yang sama, 72% tindak balas imunologi diperhatikan pada wanita dan 28% pada lelaki, dan 70% daripada tindak balas ini dikaitkan dengan pengenalan Ahli Parlimen. Dalam kebanyakan kes (43% daripada kes) menyebabkan reaksi imunologi adalah klorida suxamethonium, 37% dikaitkan dengan pentadbiran vecuronium bromida, 6.8% - pengenalan atracurium besylate dan 0.13% - bromida pancuronium.

Hampir semua relaksasi otot mempunyai pengaruh yang lebih atau kurang terhadap sistem peredaran darah. Gangguan hemodinamik dalam penggunaan pelbagai MP boleh mempunyai sebab berikut:

• blok ganglionik - kemurungan penyebaran nadi dalam ganglia simpatik dan vasodilasi arteriol dengan hipertensi arteri dan pengurangan kadar jantung (tubocurarine chloride);
• blok reseptor muscarinic - tindakan vagolitik dengan penurunan kadar denyutan jantung (pancuronium bromida, rocuronium bromida);
• Kesan vagomimetichesky - peningkatan kadar jantung dan aritmia (suksametoniya klorida);
• Pengkomposan resynthesis norepinefrin dalam sinapsim simpatik dan miokardium dengan peningkatan kadar jantung (pancuronium bromide, vecuronium bromida);
• pelepasan histamin (suxamethonium chloride, tubocurarine chloride, myvacuria chloride, atracurium bezylate).

Farmakokinetik

Semua derivatif ammonium kuarum, yang merangkumi pelega otot nondepolarizing, kurang diserap dalam saluran pencernaan, tetapi cukup baik dari tisu otot. Kesan pesat dicapai dengan / dalam laluan pentadbiran, yang merupakan yang utama dalam amalan anestesia. Sangat jarang pentadbiran suxamethonium chloride dalam / m atau di bawah lidah. Dalam kes ini, permulaan tindakannya diperluaskan sebanyak 3-4 kali berbanding dengan IV. Dari peredaran sistemik, relaksasi otot mesti melalui ruang ekstraselular ke tempat tindakan mereka. Ini dikaitkan dengan kelewatan tertentu dalam kadar perkembangan kesan myoparalytic mereka, iaitu batasan pasti derivatif ammonium kuaterner dalam hal intubasi darurat.

Miorelaxants cepat diedarkan kepada organ dan tisu badan. Kerana relaxants otot memberi kesan mereka terutamanya dalam bidang sinapsur neuromuskular, pengiraan dos mereka terutama berdasarkan massa otot, bukan jumlah berat badan. Oleh itu, dalam pesakit obes, berlebihan lebih kerap berbahaya, dan pada pesakit tanpa lemak - dos yang tidak mencukupi.

Suxamethonium chloride dicirikan oleh permulaan tindakan terpantas (1 hingga 1.5 minit), yang diterangkan oleh keterlarutan lemak rendah. Antara ahli parlimen yang tidak depolarisasi, rocuronium bromide (1-2 min) mempunyai kadar perkembangan tertinggi. Ini adalah kerana pencapaian pesat keseimbangan antara kepekatan ubat-ubatan dalam plasma dan reseptor postsynaptic, yang memastikan perkembangan pesat HMB.

Dalam badan, suxamethonium klorida pseudocholinesterase cepat dihidrolisiskan dalam choline serum dan asid succinic, yang dikaitkan dengan tempoh yang sangat singkat tindakan ubat ini (6-8 min). Metabolisme terganggu oleh hipotermia dan kekurangan pseudocholinesterase. Sebab bagi kekurangan ini boleh menjadi faktor keturunan: 2% daripada pesakit, salah satu daripada dua alel gen boleh pseudocholinesterase patologis yang memanjangkan Tempoh kesan sehingga 20-30 minit, dan satu untuk 3000 mendapati melanggar kedua-dua alel, menyebabkan NMB boleh bertahan sehingga 6 -8 jam. Selain itu, aktiviti pseudocholinesterase pengurangan dapat dilihat dalam penyakit hati, kehamilan, hipotiroidisme, buah pinggang dan peredaran buatan. Dalam kes ini, tempoh ubat juga meningkat.

Kadar metabolik myvacuria chloride, serta suxamethonium chloride, terutamanya bergantung kepada aktiviti plasma cholinesterase. Inilah yang membolehkan kita menganggap bahawa relaksasi otot tidak terkumpul di dalam badan. Sebagai hasil daripada metabolisme, monoester kuaternary, alkohol kuarbonat dan asid dicarboksilat terbentuk. Hanya sebilangan kecil ubat aktif yang dikeluarkan tidak berubah dalam air kencing dan hempedu. Mivakuriya klorida terdiri daripada tiga stereoisomer: trans-trans dan cis-trans, menyumbang kira-kira 94% dari potensinya, dan isomer cis-cis. Farmakokinetik dua isomer utama (trans-trans dan cis-trans) mivacurium klorida terdiri dalam fakta bahawa mereka mempunyai kelulusan yang sangat tinggi (53 dan 92 ml / min / kg) dan jumlah yang lebih rendah pengagihan (0.1 dan 0.3 l / kg), supaya T1 / 2 kedua-dua isomer ini adalah kira-kira 2 minit. Cis cis-isomer yang mempunyai kurang daripada 0.1 kali ganda potensi dua isomer yang lain, mempunyai jumlah yang rendah pengedaran (0.3 L / kg) dan pelepasan rendah (hanya 4.2 ml / min / kg), berkaitan dengan mana ia T1 / 2 adalah 55 minit, tetapi, sebagai peraturan, tidak melanggar ciri-ciri unit.

Vecuronium bromida sebahagian besarnya dimetabolismakan di hati dengan pembentukan metabolit aktif - 5-hydroxy-rouxvicuronium. Walau bagaimanapun, walaupun dengan pentadbiran berulang, pengumpulan dadah tidak diperhatikan. Vecuronium bromide merujuk kepada MP jangka panjang.

Farmakokinetik atracurium besylate adalah unik kerana sifat metabolisme: di bawah keadaan fisiologi (suhu badan yang normal dan pH) dalam molekul badan atracurium besylate menjalani mekanisme kemusnahan diri spontan biodegradasi tanpa penyertaan enzim, supaya T1 / 2 adalah kira-kira 20 min. Ini mekanisme biodegradasi spontan ubat yang dikenali sebagai Hofmann penghapusan. Struktur kimia besylate atracurium terdiri daripada kumpulan ester, jadi kira-kira 6% PM menjalani ester hidrolisis. Sejak penghapusan besylate atracurium umumnya proses organonezavisimym, parameter farmakokinetik yang tidak berbeza dalam mata pelajaran yang sihat dan pada pesakit dengan kekurangan hepatik atau buah pinggang. Oleh itu, T1 / 2 pada pesakit sihat dan pesakit di peringkat terminal kekurangan hepatik atau buah pinggang adalah masing-masing 19.9, 22.3 dan 20.1 min.

Perlu diingat bahawa atracurium bezylate harus disimpan pada suhu 2 hingga 8 ° C. Pada suhu bilik, penyimpanan setiap bulan mengurangkan kuasa ubat berkaitan dengan penghapusan Hofmann sebanyak 5-10%.

Tiada metabolit yang terbentuk mempunyai tindakan neuromuskular yang menyekat. Pada masa yang sama, salah satu daripada mereka, laudanosine, apabila diberikan dalam dos yang sangat tinggi kepada tikus dan anjing, mempunyai aktiviti convulsive. Walau bagaimanapun, pada manusia, kepekatan laudanosin, walaupun dengan banyak bulan infus, adalah 3 kali lebih rendah daripada ambang untuk perkembangan sawan. Kesan konvulusi laudanosin mungkin mempunyai makna klinikal apabila menggunakan dos yang berlebihan tinggi atau pada pesakit dengan kekurangan hepatik, ia dimetabolisme di hati.

Cisatracurium bezylate adalah salah satu daripada 10 isomer atracurium (11-cis-11'-cis-isomer). Oleh itu, dalam organisma cisatracurium bezylate juga tertakluk kepada penyingkiran organisme bebas Hoffmann. Parameter farmakokinetik pada dasarnya sama dengan atracurium bezylate. Kerana ini adalah relaxant otot yang lebih kuat daripada atracurium bezylate, ia diberikan dalam dos yang lebih kecil, dan oleh itu laudanosine dihasilkan dalam jumlah yang lebih rendah.

Kira-kira 10% daripada pankuronium bromida dan pi-procouronium bromida dimetabolisme di hati. Salah satu daripada metabolit pancuronium bromida dan pipekuroniya bromida (3-gidroksipankurony gidroksipipekurony dan 3) mempunyai kira-kira setengah aktiviti dadah induk. Ini mungkin salah satu sebab kesan kumulatif ubat-ubatan ini dan kesan myoparalytic yang berpanjangan.

Proses penghapusan (metabolisme dan perkumuhan) banyak MP dikaitkan dengan keadaan fungsi hati dan buah pinggang. Kerosakan hati yang teruk boleh melambatkan penghapusan ubat seperti vecuronium bromide dan rocuronium bromide, meningkatkan T1 / 2 mereka. Buah pinggang adalah cara utama perkumuhan pancuronium bromida dan pipecuronium bromida. Penyakit hati dan ginjal yang sedia ada juga harus diambil kira apabila menggunakan suxamethonium chloride. Cara pilihan untuk penyakit ini adalah atracurium bezylate dan cisatracurium bezylate disebabkan penghapusan ciri ciri-ciri organ.

Kontra dan peringatan

Kontraindikasi mutlak untuk penggunaan MP apabila digunakan semasa pengudaraan manual anestesia, sebagai tambahan kepada hypersensitivity yang diketahui kepada ubat, tidak. Kontraindikasi relatif untuk penggunaan suxamethonium chloride telah diperhatikan. Anda tidak boleh:

• pesakit dengan kecederaan mata;
• dengan penyakit yang menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial;
• dengan kekurangan cholinesterase plasma;
• dengan luka bakar yang teruk;
• dengan paraplegia trauma atau kecederaan saraf tunjang;
• pada keadaan yang berkaitan dengan risiko hiperthermia malignan (myotonia kongenital dan dystrophic, Duchenne muscular dystrophy);
• pesakit dengan paras kalium plasma tinggi dan risiko aritmia jantung dan penangkapan jantung;
• kanak-kanak.

Banyak faktor boleh mempengaruhi ciri-ciri BMS. Di samping itu, dengan banyak penyakit, terutama sistem dan otot saraf, tindak balas kepada pentadbiran MP juga boleh berbeza-beza.

Pentadbiran MP kepada kanak-kanak mempunyai perbezaan tertentu, yang berkaitan dengan sinaps perkembangan neuromuskular pada anak-anak bulan pertama kehidupan, dan keistimewaan farmakokinetik MP (peningkatan jumlah pengedaran dan perlambatan penyingkiran dadah).

Dalam kehamilan suksametoniya klorida perlu digunakan dengan berhati-hati, kerana suntikan ubat berulang, serta kemungkinan adanya pseudocholinesterase atipikal dalam plasma janin boleh menyebabkan perencatan teruk NRM.

Penggunaan suxamethonium chloride pada pesakit tua tidak mempunyai perbezaan yang ketara daripada kategori usia dewasa yang lain.

[6], [7], [8]

Toleransi dan kesan sampingan

Secara amnya, toleransi MP bergantung kepada ciri-ciri ubat seperti kehadiran kesan kardiovaskular, keupayaan untuk melepaskan histamin atau menyebabkan anafilaksis, keupayaan untuk menangkap, kemungkinan mengganggu blok tersebut.

Histaminoliberasi dan anafilaksis. Adalah dipercayai bahawa secara purata, seorang ahli anestesi dapat bertemu dengan respon histamin yang teruk sekali setahun, tetapi kurang serius secara kimia yang disebabkan oleh pembebasan tindak balas histamin sering terjadi.

Sebagai peraturan, tindak balas terhadap pembebasan histamine selepas pentadbiran MP dihadkan kepada tindak balas kulit, walaupun manifestasi ini mungkin lebih parah. Biasanya, tindak balas ini menunjukkan kemerahan kulit wajah dan payudara, kurang kerap ruam urtikaria. Komplikasi yang menggerunkan seperti kemunculan hipotensi arteri yang teruk, perkembangan laryngo- dan bronkospasme, jarang berlaku. Selalunya mereka digambarkan apabila menggunakan suxamethonium chloride dan tubocurarine chloride.

Dalam kejadian kesan histamine blockers saraf boleh diatur mengikut susunan yang berikut saiz: suxamethonium klorida> tubocurarine klorida> mivacurium klorida> atracurium besilate. Diikuti mempunyai kapasiti lebih kurang sama dengan gistaminoliberatsii bromida vecuronium, pancuronium bromida, pipekuroniya bromida, cisatracurium besilate dan rocuronium. Untuk ini, kita mesti menambah bahawa di bahagian utama ia melibatkan reaksi anaphylactoid. Bagi reaksi anafilaksis yang benar, ia tetap jarang dan paling berbahaya ialah suxamethonium chloride dan vecuronium bromida.

Mungkin yang paling penting untuk anesthesiologist adalah persoalan bagaimana untuk mengelakkan atau melemahkan kesan histamin apabila menggunakan MP. Pada pesakit yang mempunyai sejarah alahan harus digunakan penenang otot yang tidak menyebabkan pelepasan ketara histamine (vecuronium bromida, rocuronium, cisatracurium besilate, pancuronium bromida dan bromida pipekuroniya). Untuk pencegahan kesan histamin, langkah-langkah berikut disyorkan:

• dimasukkan ke dalam premedikasi antagonis H1 dan H2, dan jika perlu, kortikosteroid;
• pengenalan MP mungkin ke vena pusat;
• pengenalan dadah pesat;
• pembiakan dadah;
• membasuh sistem dengan penyelesaian isotonik selepas setiap suntikan MP;
• Pencegahan pencampuran MP dalam satu jarum suntikan dengan ubat-ubatan farmakologi yang lain.

Penggunaan teknik mudah ini untuk anestesia mana-mana boleh secara dramatik mengurangkan bilangan kes tindak balas histamin di klinik, walaupun pada pesakit dengan anamnesis alahan.

Komplikasi suxamethonium chloride yang sangat jarang berlaku, kurang boleh diramalkan dan mengancam nyawa adalah hyperthermia yang ganas. Ia hampir 7 kali lebih biasa pada kanak-kanak daripada orang dewasa. Sindrom ini dicirikan oleh kenaikan pesat dalam suhu badan, peningkatan ketara dalam penggunaan oksigen dan penghasilan karbon dioksida. Dengan perkembangan hiperthermia malignan, disyorkan untuk dengan cepat menyejukkan badan, menyedut 100% oksigen dan asidosis kawalan. Dantrolene mempunyai peranan penting dalam merawat sindrom hyperthermia malignan. Narkoba menghalang pembebasan ion kalsium dari retikulum sarcoplasma, mengurangkan nada otot dan pengeluaran haba. Di luar negeri, dalam dua dekade yang lalu, terdapat penurunan yang ketara dalam kejadian kematian dalam perkembangan hiperthermia ganas, yang dikaitkan dengan penggunaan dantrolena.

Sebagai tambahan kepada reaksi alergik dan hyperthermic, suxamethonium chloride mempunyai sejumlah kesan sampingan yang lain yang membatasinya. Ini adalah sakit otot, hiperkalemia, peningkatan tekanan intraokular, peningkatan ICP, kesan kardiovaskular. Dalam hal ini, ada kontra-indikasi untuk kegunaannya.

Sebahagian besarnya, keselamatan menggunakan MP semasa anestesia boleh disediakan dengan memantau NRM.

Interaksi

MP sentiasa digunakan dalam bentuk pelbagai kombinasi dengan agen farmakologi lain dan tidak pernah digunakan dalam bentuk tulennya. Mereka menyediakan satu-satunya komponen anestesia am - myoplegia.

Gabungan yang menggalakkan

Semua anestetik penyedutan dalam darjah yang berbeza-beza kekuasaan tahap NMB disebabkan oleh kedua-dua depolarizing dan ejen bukan depolarizing. Kesan ini kurang ketara dalam dinitrogen oksida. Unit halothane menyebabkan pemanjangan sebanyak 20% dan enflurane dan isoflurane - 30%. Dalam hal ini, penggunaan anestetik dihidu sebagai anestetik komponen sewajarnya perlu mengurangkan dos seperti di MP intubasi (jika anestetik penyedutan digunakan untuk induksi) dan menyokong apabila diberikan bolus atau pengiraan kelajuan kemasukan MP berterusan. Apabila anestetik penyedutan digunakan, dos MPS umumnya dikurangkan sebanyak 20-40%.

Adalah dipercayai bahawa penggunaan ketamin untuk anestesia juga menyebabkan potentiation kesan MP yang tidak mengecewakan.

Oleh itu, kombinasi seperti itu dapat mengurangkan dos Ahli Parlimen yang digunakan dan, oleh itu, mengurangkan risiko kemungkinan kesan sampingan dan perbelanjaan agen-agen ini.

[9], [10], [11], [12], [13]

Gabungan yang memerlukan perhatian khusus

Inhibitor Cholinesterase (neostigmine methyl sulfate) digunakan untuk penguraian dengan menggunakan MP yang tidak depolariasi, tetapi mereka jauh memperluaskan fasa pertama blok depolarization. Oleh itu, penggunaannya hanya dibenarkan dalam fasa kedua blok depolari. Perlu diingatkan bahawa melakukan ini disyorkan dalam kes-kes luar biasa kerana bahaya berulang. Rekurarizatsiya - lumpuh berulang pada otot rangka, memperdalam kesan sisa MP di bawah pengaruh faktor-faktor yang merugikan selepas pemulihan pernafasan dan nada bebas otot rangka yang mencukupi. Sebab yang paling biasa untuk berulang ialah penggunaan ubat antikolinesterase.

Perlu diingatkan bahawa dengan penggunaan neostigmine metil isosulfat untuk pembasmian, sebagai tambahan kepada risiko mengalami kekambuhan, beberapa kesan sampingan yang serius juga boleh berlaku, seperti:

• bradikardia;
• peningkatan rembesan;
• rangsangan otot licin:
  • peristalsis usus;
  • bronkospasme;
• loya dan muntah;
• kesan pusat.

Banyak antibiotik boleh mengganggu mekanisme NMP dan potentiate HMB apabila menggunakan MP. Tindakan terkuat mempunyai polimeroksin, yang menghalang saluran ion reseptor acetylcholine. Aminoglycosides mengurangkan kepekaan membran postsynaptic kepada AX. Tobramycin boleh memberi kesan langsung pada otot. Tindakan serupa juga dimiliki oleh antibiotik seperti lincomycin dan clindamycin. Dalam hal ini, jika mungkin, preskripsi antibiotik di atas perlu dielakkan segera sebelum atau semasa pembedahan, menggunakan ubat-ubatan lain dari kumpulan ini.

Perlu diingatkan bahawa HMB berpotensi sebagai berikut:

• antiarrhythmics (kalsium antagonis, quinidine, procainamide, propranolol, lidocaine);
• ubat kardiovaskular (nitrogliserin - hanya memberi kesan kepada pancuronium bromida);
• diuretik (furosemide dan, mungkin, diuretik thiazide dan manitol);
• anestetik tempatan;
• magnesium sulfat dan litium karbonat.

Sebaliknya, dalam kes penggunaan ubat antikonvulsan sebelum ini, pheny- ton atau carbamazepine, kesan nondepolarizing MPs dilemahkan.

[14], [15], [16], [17]

Gabungan yang tidak diingini

Oleh kerana pesona otot adalah asid lemah, interaksi kimia boleh berlaku di antara mereka apabila dicampur dengan larutan alkali. Interaksi semacam itu terjadi ketika suntikan otot dan hipnotis disuntik ke dalam satu jarum sodium thiopental, yang sering menyebabkan depresi peredaran darah yang teruk.

Dalam hal ini, jangan campurkan pelamin otot dengan mana-mana ubat lain, kecuali untuk pelarut yang disyorkan. Selain itu, sebelum dan selepas pentadbiran relaxant otot, perlu mencuci jarum atau kanula dengan penyelesaian neutral.