Anemia Fanconi: Punca, Gejala, Diagnosis, Rawatan

Anemia Fanconi pertama kali dijelaskan pada tahun 1927 oleh ahli pediatrik Switzerland Guido Fanconi, yang melaporkan pada 3 adik-beradik dengan pancytopenia dan kejahatan fizikal. Istilah "anemia Fanconi" dicadangkan oleh Negeli pada tahun 1931 untuk merujuk kepada kombinasi anemia keluarga Fanconi dan kecacatan fizikal kongenital. Hari ini, untuk menentukan diagnosis anemia Fanconi, tidak perlu ada kecacatan atau anemia Fanconi. Anemia Fanconi adalah penyakit resesif autosomal yang jarang berlaku, frekuensinya ialah 1 untuk 360,000 kanak-kanak yang dilahirkan dengan nisbah 1.1: 1 yang memihak kepada lelaki.

Ia kini diketahui tentang lebih daripada 1,200 kes Fanconi anemia dan bilangan mereka sedang berkembang dengan pesat akibat daripada pengenalan makmal kaedah diagnostik untuk menubuhkan diagnosis penyakit dalam adik-beradik pesakit dengan anemia Fanconi sebelum manifestasi anemia aplastik, dan juga pada pesakit dengan kecacatan ciri, tetapi tiada hematologi anomali.

[1], [2], [3], [4]

Punca Anemia Fanconi

Anemia Fanconi adalah penyakit resesif autosomal dengan pergerakan yang berbeza dan heterogeniti genetik. Pengangkut Heterozygous berlaku pada kekerapan 1: 300. Apabila limfosit karyotyping dan fibroblast pesakit anemia Fanconi, keabnormalan kromosom dikesan dalam peratusan besar kes. Adalah dipercayai bahawa gen yang cacat yang bertanggungjawab untuk mengurangkan sifat reparatif organisma terletak pada kromosom ke-22 dan ke-20.

[5], [6]

Patogenesis Anemia Fanconi

Dalam sumsum tulang, selular berkurang, penindasan semua kuman hemopoiesis (erythroid, myeloid, megakaryocytic), pembiakan tisu lemak diturunkan. Kekurangan hemopoiesis dalam anemia Fanconi adalah setempat di peringkat sel stem. Sel-sel hemopoietik mempunyai masa yang semakin matang. Jangka hayat eritrosit pada kanak-kanak dengan anemia Fanconi dikurangkan dengan ketara (sebanyak 2.5-3 kali).

Gejala Anemia Fanconi

Purata umur diagnosis Fanconi anemia adalah 7.9 tahun untuk kanak-kanak lelaki dan 9 - di kalangan kanak-kanak perempuan, dengan 75% daripada anemia Fanconi ini didiagnosis dalam tempoh dari 3 hingga 14 tahun. Kewaspadaan terhadap Fanconi anemia dalam mana-mana kes tidak boleh lingkungan umur terhad: variasi pada pesakit umur di mana diagnosis itu ditubuhkan, sangat luas - dari lahir hingga 48 tahun, dari lahir hingga 32 tahun bagi perempuan dan lelaki masing-masing.

Klasik penampilan pesakit Fanconi anemia - pertumbuhan yang rendah, microcephaly, microphthalmia, tona kulit gelap ( "tetap tan") bahagian hyper- dan hypopigmentation kulit dan mukus membran dan hodoh Saya jari. Anemia, pelbagai organ dan sistem Fanconi dipengaruhi keabnormalan kongenital dan pembangunan tidak sama rata. Sekitar 6% pesakit tidak mempunyai sebarang anomali sama sekali. Sebelum ini, kes-kes tersebut adalah seperti yang dinyatakan dalam kesusasteraan sebagai anemia Oestrich-Dameshek - bagi pihak penaja, yang pada tahun 1947 digambarkan keluarga 2 dengan anemia aplastik perlembagaan tanpa kecacatan. Diagnosis Fanconi anemia semestinya mesti disahkan melalui ujian untuk kromosom hipersensitiviti, terutama kerana anomali mungkin biasanya Fanconi anemia dan lain-lain anemia aplastik diwarisi, contohnya, dyskeratosis kongenital. Keterukan kecacatan adalah sangat berubah-ubah walaupun dalam keluarga yang sama: kita tahu banyak kes Fanconi anemia di kalangan adik-beradik, salah seorang daripada mereka tidak mempunyai kecacatan, dan yang lain adalah.

Tanda-tanda makmal Fanconi

Trohrostkovaya aplasia menyajikan manifestasi yang paling tipikal Fanconi anemia, tetapi pemerhatian utuh homozygotes mulanya hematologically menunjukkan bahawa sering trombotsito- atau leukopenia mendahului perkembangan pancytopenia. Keabnormalan hematologic pertama di Fanconi anemia secara semula jadi temui selepas jangkitan virus pernafasan, vaksinasi, hepatitis kadang-kadang - seperti yang biasa untuk anemia aplastik idiopathic. Untuk anemia Fanconi, makrocytosis yang disebut juga adalah tipikal walaupun dalam fasa pra-anemia, disertai dengan peningkatan yang signifikan dalam tahap hemoglobin janin. Tulang sumsum Belang-Belang biasanya adalah unsur-unsur sel hematopoietic bersatu menguasai limfosit, plasmatik berlaku, sel-sel mast, dan unsur-unsur stromal - gambar klinikal, tidak dapat dibezakan dari anemia aplastik idiopathic. Selalunya, sumsum tulang bunyi aspirasi dan menemui dizeritropoez dismielopoez dalam megaloblastoidnost tertentu yang mana Fanconi anemia dipanggil ini "pernitsioziformnoy". Dalam spesimen biopsi sumsum tulang, peringkat awal penyakit mendedahkan kawasan hipervelular aktif hemopoiesis sisa yang hilang apabila penyakit tersebut berlangsung.

Salah satu ciri-ciri fenomena asas sel-sel darah pesakit Fanconi anemia, - ia adalah kecenderungan mereka ke arah pembentukan anomali kromosom tertentu - tidak berterusan menyusukan bursa endoreduplication oleh pengkulturan sel in vitro. Pengeraman limfosit PHA-dirangsang pesakit Fanconi anemia dengan ejen alkylating bifunctional yang menyebabkan silang DNA antara pangkalan guanidine terletak di kedua-dua satu dan dua rantaian pelengkap - Nitrogen sawi, dadah platinum, mitomycin C dan terutamanya diepoxybutane - secara mendadak meningkatkan bilangan sesuatu yang tidak normal. Fenomena ini, yang dipanggil kesan klastogen, adalah asas diagnosis moden dan diagnosis pembezaan anemia Fanconi sejak penyimpangan spontan kedua-duanya boleh tidak hadir pada pesakit dengan Fanconi anemia, dan di dalam pesakit dengan sindrom lain, dalam sindrom Nijmegen tertentu. Di bawah pengaruh ejen alkylating bifunctional adalah perlahan kitaran sel: pesakit dengan sel-sel anemia Fanconi berhenti di fasa G2 kitaran mitosis, yang merupakan asas bagi pembangunan satu lagi ujian diagnostik untuk Fanconi anemia oleh fluorometry aliran.

Umur pada penampilan pertama Fanconi anemia dalam keluarga yang sama sering konkordan, tetapi mungkin berbeza dengan ketara, termasuk kembar seiras. Pada masa lalu, jika tiada rawatan khusus (androgen atau sumsum tulang pemindahan) dan menjalankan hanya penyakit pemindahan telah semakin berkembang 80% daripada pesakit yang meninggal dunia akibat komplikasi pancytopenia dalam tempoh 2 tahun selepas diagnosis anemia aplastik dan hampir semua pesakit meninggal dunia selepas 4 tahun. Ia perlu dinyatakan bahawa bilangan kes yang dicatatkan peningkatan spontan atau pemulihan walaupun lengkap parameter hematologi.

Pembangunan kedua yang paling kerapnya pembentangan hematologi anemia Fanconi adalah leukemia akut dan sindrom myelodysplastic. Kira-kira 10% pesakit dengan anemia Fanconi, yang kes klinikal diterangkan dalam kesusasteraan, kemudiannya mengembangkan leukemia akut. Dalam semua kes, kecuali untuk 2, leukemia adalah myeloid. Walaupun kes diagnosis anemia Fanconi dalam pesakit dengan sitopenia sisa bertahun-tahun selepas kemoterapi AML yang berjaya telah diterangkan. Sedikit lebih rendah daripada kejadian sindrom myelodysplastic adalah kira-kira 5%, dan hanya satu perlima daripada pesakit ini telah mengikuti evolusi MDS dalam AML dan beberapa pesakit dengan IBS telah hidup lebih dari 10 tahun. Menurut kajian International Anemia Fanconi Antarabangsa, risiko mengembangkan AML atau MDS pada pesakit dengan anemia Fanconi adalah 52% hingga 40 tahun. Sering kali, anomali karyotypic (monosomi 7, trisomy 21, penghapusan 1) dikenalpasti yang membolehkan kita mengklasifikasikan AML dan MDS pada pesakit dengan anemia Fanconi sebagai sekunder. Menariknya, walaupun risiko mengembangkan MDS / AML pada pesakit dengan kelainan kromosom adalah kira-kira 10 kali lebih tinggi daripada tanpa mereka, kehadiran penyimpangan kromosom tidak semestinya bermakna pembangunan MDS. Clone bearing anomali boleh hilang secara spontan atau bergantian.

Selain keabnormalan hematologi, anemia Fanconi dicirikan oleh kecenderungan untuk mengembangkan tumor. Risiko tumor pada pesakit Fanconi anemia adalah 10%, di mana 5% adalah bahagian tumor hati dan 5% - tumor yang tinggal. Tumor kurang biasa pada kanak-kanak - usia purata diagnosis tumor hati adalah 16 tahun, dan tumor yang tinggal - 23 tahun. (. Carcinoma Hepatoselular, hepatoma, adenomas, dll) tumor hati, dan peliosis ( "tasik darah") adalah lebih biasa di kalangan lelaki (nisbah 1.6: 1), dengan penggunaan androgen meningkatkan risiko kejadian mereka. Pada masa yang sama, tumor extrahepatic lebih biasa pada wanita (nisbah 3: 1) walaupun selepas pengecilan tumor ginekologi. Bentuk yang paling biasa kanser dengan Fanconi anemia - cheshuychatokletochnye carcinoma dan kanser lidah esofagus, yang mencakupi lebih 30% daripada tumor extrahepatic dengan Fanconi anemia, tumor yang tinggal adalah 5-7 kali kurang.

Rawatan Anemia Fanconi

Seperti yang telah disebutkan, rawatan gejala anemia aplastik dengan anemia Fanconi tidak dapat mengubah secara radikal prognosis penyakit. Kumpulan pertama ubat yang meningkatkan prognosis jangka pendek dan sederhana untuk anemia Fanconi adalah androgen. Untuk kali pertama mereka telah digunakan dengan jayanya untuk rawatan anemia Fanconi ini Shahidi dan Diamond pada tahun 1959, di androgen West yang paling popular dengan kesan sampingan yang diterima berkenaan dengan berkhidmat oksimetalon (dos 2-5 mg / kg), di Ukraine masih menggunakan Methandrostenolone (dos 0 2-0.4 mg / kg). Dalam rawatan androgen, tindak balas hematologi yang berbeza-beza kualiti dicapai dalam kira-kira 50% pesakit. Kesan androgen ditunjukkan selepas 1-2 bulan, dan kemudian meningkat berlaku tahap leukosit, dan seterusnya terakhir meningkatkan bilangan platelet, dengan dataran tinggi untuk mencapai balas platelet sering memerlukan 6-12 bulan. Sekiranya pembatalan androgen dalam hampir semua pesakit ada penyakit yang berulang, tidak berulang selepas pemberhentian androgen pancytopenia diterangkan dalam hanya sebilangan kecil pesakit dan, sebagai peraturan, ia telah dikaitkan dengan bermulanya akil baligh. Itulah sebabnya penjagaan perlu diambil untuk mengurangkan selepas mencapai dos maksimum peningkatan hematologic androgen tanpa membatalkan sama sekali. Permohonan androgen meningkat dengan ketara jangka hayat pesakit bertindak balas kepada rawatan: masa hidup median 9 tahun selepas diagnosis vs. 2.5 tahun, masing-masing untuk orang-orang pesakit dalam yang rawatan androgen tidak berkesan. Sebelum ini untuk mengelakkan kelewatan dalam penutupan zon pertumbuhan bersama-sama dengan androgen prednisolone diberikan pada dos 5.10 mg setiap hari lain, tetapi nilai bebas dalam rawatan anemia glucocorticosteroids Fanconi ini tidak mempunyai.

Pada masa ini, satu-satunya kaedah untuk mengubati penyakit sindrom hematologi dalam anemia Fanconi ialah pemindahan organogenogenik sel stem hematopoietik (TSCC). Secara keseluruhannya, lebih daripada 250 transplantasi sel hemopoietic telah dilakukan untuk anemia Fanconi.

Kesukaran tertentu adalah masalah rawatan leukemia dan sindrom myelodysplastic pada pesakit dengan Fanconi anemia, kerana sensitiviti meningkat tisu daripada pesakit ini kepada ramai ejen chemotherapeutic dan mengurangkan rizab sum-sum tulang mempengaruhi kepada pembangunan ketoksikan visceral dan hematologi teruk. Setakat ini, sebahagian besar daripada lebih 100 pesakit Fanconi anemia, leukemia dan sindrom myelodysplastic meninggal dunia. Biasanya, kematian berlaku dalam tempoh 2 bulan selepas penubuhan diagnosis leukemia, walaupun kes-kes Fanconi anemia diagnosis banyak tahun selepas kejayaan rawatan leukemia akut bercakap sekurang-kurangnya kemungkinan teori kemoterapi yang berjaya. Lebih optimistik adalah prognosis pada pesakit dengan AML dan MDS, yang menjalani TSCT allogeneic tanpa kemoterapi sebelumnya.

Apakah prognosis anemia Fanconi?

Tanpa pemindahan tulang sumsum yang berjaya, anemia Fanconi mempunyai prognosis yang serius. Pada masa yang sama, pesakit mengalami lebih dan lebih cenderung untuk mati bukan dari anemia dan jangkitan oportunis kerana neutropenia, dan kecacatan imun atau pendarahan yang berlebihan disebabkan thrombocytopenia. Kanak-kanak dengan anemia Fanconi mempunyai risiko peningkatan leukemia bukan limfoid (5-10%).