Zidovudine

Zidovudine adalah ubat antiretroviral kesan langsung. Ia termasuk dalam kumpulan nukleotida, serta nukleosida inhibitor revertase.

Petunjuk Zidovudina

Ia ditunjukkan dalam terapi gabungan dengan ubat-ubatan antiretroviral lain yang digunakan dalam terapi HIV untuk orang dewasa dan kanak-kanak.

Ia juga digunakan dalam ujian kehamilan HIV-positif (dengan tempoh 14 + minggu) - untuk mencegah penularan patologi pada janin, dan untuk menyediakan pencegahan utama penyakit pada bayi yang baru lahir.

[1]

Borang pelepasan

Dihasilkan dalam bentuk kapsul dengan jumlah 100 atau 250 mg. Dalam lepuh - 10 kapsul. Dalam pakej - 10 plat (jumlah kapsul 100 mg) atau 4 plat (jumlah kapsul 250 mg).

[2], [3], [4], [5]

Farmakodinamik

Zidovudine adalah perencat terpilih bagi replikasi virus virus itu.

Selepas laluan (dijangkiti memuat utuh) ke dalam sel dengan bantuan dari unsur-unsur seperti kinase thymidine dan thymidylate kinase, dan juga proses kinase foforilirovaniya yang nonspecific berlaku, di mana terbentuk mono-, di- dan adenosina sebatian dengan.

Bahan zidovudine-triphosphate adalah substrat viral revertase. Ia secara tidak langsung mempengaruhi pembentukan virus DNA dalam matriks pembawa DNA zidovudine. Bahan ini mempunyai kesamaan dengan trifosfat thymidine dalam struktur, ia adalah pesaingnya untuk sintesis dengan enzim. Komponen ini dibina dalam rangkaian virus provirus DNA, dengan itu menghalang pertumbuhannya. Ia juga meningkatkan bilangan sel T4 dan meningkatkan tindak balas imun badan terhadap proses berjangkit.

Sifat tertunda zidovudine relatif terhadap penyembuhan HIV adalah kira-kira 100-300 kali lebih tinggi daripada sifat-sifat penghalangnya berkenaan dengan DNA polimerase manusia.

Ujian in vitro telah menunjukkan bahawa penggunaan kombinasi 3-hidroklorik analog nucleoside PM atau analog 2-nucleoside dengan protease inhibitor berkesan menghalang sifat cytopathic HIV yang disebabkan daripada monoterapi atau kombinasi 2 dadah.

[6], [7], [8],

Farmakokinetik

Bahan aktif diserap dengan baik dari saluran pencernaan, penunjuk bioavailabiliti adalah 60-70%. Puncak indeks plasma selepas penggunaan kapsul dalam jumlah 5 mg / kg setiap 4 jam adalah 1.9 μg / l. Untuk mencapai kepekatan serum puncak, ubat ini mengambil masa 0.5-1.5 jam.

Bahan ini melalui BBB, dan nilai puratanya dalam CSF adalah kira-kira 24% daripada kepekatan plasma. Ia juga melalui plasenta dan diperhatikan di dalam darah janin dan cecair amniotik. Sintesis dengan protein adalah 30-38%.

Di dalam hati, proses conjugasi dijalankan dengan penyertaan asid glukuronik. Produk utama perpecahan adalah 5-glucuronylidothymidine, yang diekskresikan melalui buah pinggang dan tidak mempunyai sifat antiviral. Pengekstrakan zidovudine dilakukan oleh buah pinggang - 30% bahan dibuang tidak berubah, dan kira-kira 50-80% - dalam bentuk glucuronides.

Separuh hayat bahan aktif dari serum yang sihat tertakluk kepada fungsi buah pinggang adalah lebih kurang 1 jam (untuk dewasa) dan dengan syarat gangguan di dalam buah pinggang (untuk CC eksponen kurang daripada 30 ml / min) - adalah 1,4-2,9 jam. Pada kanak-kanak berumur 2 minggu / 13 tahun tempoh ini adalah kira-kira 1-1.8 jam, dan pada remaja umur 13-14 tahun adalah kira-kira 3 jam. Pada bayi yang baru lahir, ibu yang mengambil dadah, angka ini adalah kira-kira 13 jam.

Ubat ini tidak merangkumi di dalam badan. Pada orang yang menderita kekurangan atau sirosis hati, kumulatif dapat dilihat kerana penurunan intensitas proses sintesis dengan asid glukuronik. Pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang, produk kerosakan boleh mengumpul (konjugat bersama dengan asid glucuronic), yang meningkatkan kemungkinan menghasilkan kesan toksik.

[9], [10], [11], [12], [13], [14],

Dos dan pentadbiran

Kursus terapeutik perlu diawasi oleh seorang doktor yang berpengalaman dalam bidang rawatan HIV.

Kanak-kanak dengan berat 30 + kg, serta orang dewasa, dikehendaki mengambil 500-600 mg sehari (setiap 2 minuman) sehari. Ubat harus digabungkan dengan ubat antiretroviral lain.

Untuk memastikan penggunaan ubat dos tunggal, anda perlu menelan keseluruhan kapsul, tidak mengunyah dan tidak membukanya. Jika pesakit tidak dapat menelan kapsul keseluruhan, ia dibenarkan membukanya, dan kemudian campurkan kandungan dengan makanan atau cecair (makan / minum bahagian ini sebaik sahaja membuka kapsul).

Bagi kanak-kanak yang beratnya 21-30 kg, dos adalah 200 mg dua kali sehari (juga digabungkan dengan ubat-ubatan antiretroviral lain).

Bagi kanak-kanak yang beratnya 14-21 kg, dosnya adalah 100 mg pada waktu pagi, diikuti dengan 200 mg pada waktu tidur.

Bagi kanak-kanak yang beratnya 8-14 kg, 100 mg ubat ditetapkan dua kali sehari.

Kanak-kanak yang berat kurang dari 8 kg, tidak dapat menelan kapsul keseluruhan, diberi ubat dalam bentuk penyelesaian oral.

Apabila mencegah pergerakan virus dari ibu ke janin - untuk wanita hamil (dengan tempoh lebih daripada 14 minggu), dos harian adalah 500 mg (100 mg 5 kali sehari) dari dadah secara lisan (rawatan dalam mod ini berlangsung sehingga penghantaran). Pada kelahiran Zidovudine dalam bentuk penyelesaian infusi ditadbir dalam jumlah 2 mg / kg selama 1 jam, dan kemudian pada kadar 1 mg / kg / jam sepanjang masa hingga saat memotong tali pusat.

Bagi bayi baru lahir, ubat ini diberikan sebagai penyelesaian oral dalam jumlah 2 mg / kg setiap 6 jam (bermula 12 jam selepas kelahiran dan berterusan sehingga anak mencapai usia 6 minggu). Jika penggunaan ubat oral tidak mungkin, bayi disuntik dengan penyelesaian infusi di dalam perjalanan selama 1.5 jam / setiap 6 jam selepas setengah jam.

Jika seksyen caesar dirancangkan, infusi itu perlu dimulakan 4 jam sebelum operasi. Jika kelahiran palsu telah bermula, anda perlu membatalkan pengambilan ubat.

[23], [24], [25], [26]

Gunakan Zidovudina semasa kehamilan

Ia ditubuhkan bahawa dadah mampu menembusi plasenta manusia. Oleh kerana hanya terdapat maklumat terhad mengenai penggunaan zidovudine pada wanita hamil, mungkin untuk mengambilnya sehingga 14 minggu hanya dalam kes di mana manfaat yang mungkin bagi wanita melebihi kemungkinan tanda-tanda negatif pada janin.

Terdapat bukti kenaikan tahap sementara dalam laktat dalam serum. Penyebab ini mungkin disfungsi mitokondria yang berlaku pada bayi dan bayi baru lahir yang terdedah kepada nukleoside inhibitor transkripasi terbalik semasa perkembangan intrauterin atau ketika melahirkan anak. Tetapi tidak terdapat data mengenai kepentingan klinikal fakta ini.

Terdapat juga data tunggal mengenai kelewatan dalam pembangunan dan pelbagai patologi neurologi. Tetapi hubungan antara gangguan ini dan kesan penghambat transkripase nukleosida terbalik semasa perkembangan intrauterin atau semasa buruh tidak ditubuhkan. Maklumat ini tidak mempengaruhi cadangan semasa penggunaan ubat antiretroviral pada wanita hamil (untuk mencegah jangkitan penularan jangkitan HIV).

Contraindications

Antara kontraindikasi ubat-ubatan:

• kehadiran hipersensitiviti kepada zidovudine atau unsur-unsur lain ubat;
• terlalu rendah bilangan neutrophil (kurang daripada 0.75 × 10 9 / L) atau hemoglobin yang tidak normal dalam darah (kurang daripada 7.5 g / dl atau 4.65 mmol / l);
• kehadiran pada bayi yang baru lahir hiperbilirubinemia, yang memerlukan kaedah rawatan tambahan, selain daripada kaedah fototerapi, atau dengan peningkatan dalam indeks transaminase adalah 5+ kali lebih tinggi dari normal.

[15], [16], [17], [18], [19]

Kesan sampingan Zidovudina

Oleh kerana penggunaan ubat-ubatan adalah mustahil untuk membangunkan reaksi-reaksi buruk tersebut:

• organ-organ sistem kardiovaskular: sakit di sternum, denyutan jantung yang kuat dan perkembangan kardiomiopati;
• organ-organ sistem limfatik dan hematopoietik: perkembangan trombositik-, leuko-, neutropa- atau pancytopenia (dengan hipoplasia sum-sum tulang);
• organ Dewan Negara: pening kepala dengan sakit kepala, rasa mengantuk atau sebaliknya insomnia, penurunan fungsi mental, perkembangan sawan, paresthesia atau gegaran. Di samping itu, kemunculan halusinasi, kekeliruan, gangguan psikomotorik dan masalah dengan cerita, perkembangan encephalopathy atau ataxia, serta koma;
• gangguan mental: perkembangan kemurungan atau kecemasan;
• organ-organ sternum dengan sistem mediastinum dan pernafasan: rupa batuk atau dyspnea;
• Organ gastrointestinal: sakit perut, mual, cirit-birit, muntah dan kembung. Di samping itu, dispepsia, pigmentasi mukosa mulut, masalah menelan, gangguan selera makan dan perkembangan gastritis atau pankreatitis;
• organ-organ sistem penghadaman: peningkatan sementara dalam enzim hati, pembangunan penyakit kuning, hiperbilirubinemia, hepatitis, dan di samping gangguan fungsi hepatik (contohnya, satu bentuk yang teruk hepatomegali dengan steatosis);
• organ-organ sistem kencing: peningkatan kepekatan darah kreatinin, serta urea, dan tambahannya, kencing kerap;
• organ ODA dan tisu penghubung: perkembangan myopathy atau myalgia;
• proses metabolik: perkembangan anoreksia, asidosis laktik atau hyperlactatemia, dan selain pengumpulan / pengagihan semula pada badan kedai-kedai lemak;
• kelenjar susu dan organ sistem pembiakan: perkembangan ginekomastia;
• organ-organ sistem imun, tisu subkutaneus dan kulit: manifestasi sikap tidak bertoleransi - gatal-gatal, ruam, angioedema, alopecia, photosensitivity dan kemerahan, gatal-gatal dan di samping itu, berpeluh berat, dan pigmentasi kuku dan kulit;
• Lain-lain: peningkatan keletihan, perasaan malaise, perkembangan demam, menggigil, asthenia, dan tambahan sindrom seperti selesema, dan kemunculan kesakitan yang biasa.

[20], [21], [22]

Berlebihan

Tidak ada manifestasi khusus overdosis dadah - ia biasanya ditunjukkan sebagai gejala tindak balas buruk (sakit kepala, keletihan yang teruk, muntah-muntah, dan kadang-kadang terjadi perubahan hematologi). Terdapat maklumat mengenai penggunaan ubat dalam kuantiti yang tidak diketahui, di mana bahan aktif dalam darah melebihi kepekatan terapi yang diperlukan sebanyak 16+ kali, tetapi ini tidak menyebabkan sebarang komplikasi biokimia, perubatan atau hematologi.

Apabila overdosis ubat memerlukan pemeriksaan menyeluruh pesakit untuk mengenal pasti gejala keracunan yang mungkin, dan kemudian memberikan rawatan yang diperlukan.

Prosedur untuk dialisis peritoneal, serta hemodialisis, mempunyai sedikit kesan pada perkumuhan zidovudine, tetapi pada masa yang sama meningkatkan perkumuhan produk degradasi glucuronide.

[27], [28], [29],

Interaksi dengan ubat lain

Pengekstrakan zidovudine terutamanya berlaku melalui proses konjugasi di dalam hati, mengubahnya menjadi produk degradasi glukuronida yang tidak aktif. Komponen aktif, yang dihapuskan dengan bantuan proses metabolik di hati, dapat menghalang metabolisme zidovudine.

Tiada data mengenai kesan AZT kepada sifat-sifat farmakokinetik atovaquone, tetapi ia perlu diingat bahawa mereka ini mampu untuk mengurangkan kadar zidovidina metabolisme berbanding dengan produk pereputan glucuronide (Komponen yang AUC meningkat sebanyak 33%, tetapi kepekatan plasma glucuronide maksimum menurun sebanyak 19%). Atovaquone disediakan dos harian sebanyak 500 mg atau 600 yang diterima dalam tempoh 3 minggu dalam rawatan bentuk akut radang paru-paru yang dicetuskan oleh Pneumocystis carinii, secara tunggal peningkatan insiden kejadian buruk. Ini disebabkan zidovudine tinggi dalam plasma darah. Dengan kursus perubatan yang berpanjangan menggunakan atovaquone, adalah perlu untuk memantau dengan teliti keadaan pesakit dengan berhati-hati.

Clarithromycin dapat mengurangkan penyerapan zidovudine, yang memerlukan selang 2 jam antara mengambil ubat-ubatan ini.

Apabila digabungkan dengan lamivudine, terdapat kenaikan paras zidovudine yang sederhana (28%), tetapi tiada perubahan ketara dalam AUC diperhatikan. Zidovudine tidak menjejaskan sifat farmakokinetik lamivudine.

Terdapat bukti tahap pengurangan dalam darah pesakit fentoin individu (apabila digabungkan dengan zidovudine), walaupun ada juga maklumat bahawa satu pesakit adalah sebaliknya yang diatur. Oleh itu, dalam hal pentadbiran ubat-ubatan ini secara serentak, adalah perlu untuk memantau dengan teliti indeks fenitoin.

Apabila digabungkan dengan methadone, asid valproic atau fluconazole, peningkatan AUC zidovudine, dengan penurunan yang sama dalam penunjuk kadar pelepasannya. Oleh kerana maklumat itu terhad, kepentingan klinikal fakta ini tidak diketahui. Pesakit perlu dipantau dengan teliti untuk segera mengesan kehadiran simptom kesan toksik zidovudine.

Apabila zidovudine digunakan sebagai sebahagian daripada gabungan rawatan HIV, terdapat tanda-tanda gejala anemia, yang dikaitkan dengan penggunaan ribavirin (tetapi mekanisme sebenar fakta ini masih belum jelas). Oleh itu, tidak disyorkan untuk menggabungkan ubat ini. Doktor perlu menetapkan analog yang berbeza untuk rawatan antiretroviral (kombinasi antiretroviral) dan bukan zidovudine (jika ini sudah pun bermula). Khususnya, ukuran ini penting bagi orang yang mempunyai sejarah anemia, yang dipicu oleh zidovudine.

Bukti terhad menunjukkan bahawa probenecid dapat memanjangkan separuh hayat, serta zidovudine AUC index, dan sebagai tambahan untuk melemahkan glukuronisasi. Pengekstrakan glucuronide melalui buah pinggang (juga mungkin zidovudine) dikurangkan oleh probenecid.

Mengikut maklumat yang terhad, gabungan dengan rifampicin mengurangkan AUC zidovudine dengan kira-kira 48% ± 34%, tetapi kepentingan klinikal fakta ini belum ditubuhkan.

Apabila digabungkan dengan stavudine, penindasan fosforilasi bahan ini di dalam sel adalah mungkin. Oleh sebab itu, tidak disyorkan untuk menggunakan ubat-ubatan ini dalam kombinasi.

Interaksi lain: banyak bahan-bahan aktif (termasuk morfin, codeine dan metadon, ketoprofen, aspirin dan naproxen, indomethacin, dan selain itu Lorazepam, dapsone, oxazepam, clofibrate dan cimetidine dengan izoprinozin (dan ubat-ubatan lain)) dapat mempengaruhi proses metabolisme zidovudine menggunakan kompetitif proses perencatan glucuronidation memuat perencatan langsung metabolisme microsomal di dalam hati. Oleh kerana itu, ia perlu mengambil kira kesan kemungkinan menggunakan gabungan data dadah, terutama dalam rawatan berterusan.

Penggunaan gabungan (kebanyakannya dalam kes-kes akut) dengan myelosuppressive atau dadah nephrotoxic (contohnya, dapsone, Biseptolum dan pentamidine sistemik, dan selain itu flucytosine, interferon dan amphotericin dengan vincristine dan ganciclovir dan doxorubicin dengan vinblastine) boleh menyebabkan penguatan hartanah negatif zidovudine. Jika anda menggunakan ubat-ubatan ini perlu pada masa yang sama memerlukan pemantauan yang teliti fungsi buah pinggang dan parameter hematologi. Jika ada perlu perlu mengurangkan dos kedua-dua ubat salah seorang daripada mereka.

Oleh kerana pesakit yang mengambil zidovudine mungkin mengalami jangkitan oportunis, mereka kadang-kadang menetapkan ubat antimikrob untuk tujuan profilaksis. Senarai ini termasuk pyrimethamine, co-trimoxazole, dan acyclovir dengan pentamidine (dalam bentuk aerosol). Maklumat terhad yang diperoleh semasa ujian klinikal menunjukkan bahawa apabila ubat-ubatan ini digabungkan, tidak ada peningkatan dalam kejadian reaksi buruk terhadap zidovudine.

[30], [31], [32]

Syarat penyimpanan

Ubat tersebut harus disimpan dalam keadaan yang sesuai untuk ubat-ubatan, tidak dapat diakses oleh anak-anak. Suhu tidak boleh melebihi 25 ^pada S.

[33], [34], [35], [36], [37]

Jangka hayat

Zidovudine dibenarkan digunakan dalam tempoh 2 tahun dari tarikh pembebasan dadah.

[38]