Letromara

Letromara adalah ubat antikanker; mengandungi zat letrozole bukan steroid, yang melambatkan aktiviti aromatase (melambatkan proses biosintesis estrogenik).

Dengan pertumbuhan tisu neoplasma, bergantung pada jumlah estrogen, penghapusan kesan merangsang yang berkaitan dengan aktiviti mereka adalah prasyarat untuk menekan pertumbuhan tumor. Pada wanita pascamenopause, pembentukan estrogen berkembang terutamanya dengan bantuan enzim aromatase, yang menukar androgen yang disintesis oleh kelenjar adrenal (terutamanya testosteron dengan androstenedione) menjadi estradiol dengan estrone. Oleh kerana itu, kelambatan enzim aromatase tertentu membolehkan anda menekan biosintesis estrogenik di dalam tumor, dan juga tisu periferal. [1]

Petunjuk Letromara

Ia digunakan dalam situasi seperti ini:

• rawatan adjuvant karsinoma payudara invasif positif-hormon (pada peringkat awal) pada wanita pascamenopause (juga untuk rawatan tambahan penyakit yang dijelaskan di atas pada wanita yang telah menjalani penggunaan tamoxifen adjuvan standard selama 5 tahun);
• Rawatan lini pertama untuk karsinoma payudara yang bergantung pada hormon (biasa) semasa postmenopause;
• terapi dalam kes jenis karsinoma payudara yang biasa pada wanita pascamenopause (disebabkan secara semula jadi atau buatan), sekiranya berlaku kambuh atau perkembangan penyakit (dengan penggunaan antestrogen sebelumnya);
• rawatan neoadjuvant untuk karsinoma payudara HER-2-negatif pascamenopause - dalam kes di mana kemoterapi tidak sesuai dan pembedahan segera tidak diperlukan.

Borang pelepasan

Ubat ini dihasilkan dalam bentuk tablet - 10 keping di dalam piring sel. Terdapat 3 rekod tersebut di dalam kotak.

Farmakodinamik

Letrozole menghalang kesan aromatase semasa sintesis kompetitif dengan subunit enzim yang ditentukan - heme hemoprotein P 450; akibatnya, biosintesis estrogenik dalam semua tisu menjadi lemah.

Pada wanita pascamenopause yang sihat, bahagian letrozole 1 kali ganda, sama dengan 0,1, 0,5, atau 2,5 mg, mengurangkan nilai serum estrone dengan estradiol (jika dibandingkan dengan angka awal), masing-masing sebanyak 75-78%, dan juga 78%. Penurunan maksimum dicatat selepas 48-78 jam. [2]

Dengan jenis karsinoma payudara yang biasa semasa postmenopause, pengambilan harian 0.1-0.5 mg letrozole mengurangkan nilai estrone dengan estradiol, serta estrone sulfat di dalam plasma darah sebanyak 75-95% dari nilai permulaan. Pemberian dos 0.5+ mg sering menyebabkan kadar estrone dengan estrone sulfat, yang berada di luar had kepekaan kaedah yang digunakan untuk mengesan hormon. Ini menunjukkan bahawa apabila menggunakan bahagian tersebut, terdapat penekanan pengikatan estrogen yang lebih kuat. Penindasan estrogen semasa terapi disokong pada semua wanita yang menggunakan ubat tersebut.

Farmakokinetik

Penyerapan.

Letrozole diserap sepenuhnya di dalam saluran gastrointestinal pada kelajuan tinggi (ketersediaan bio rata-rata adalah 99.9%). Makanan dengan lemah mengurangkan kadar penyerapan (tempoh purata mencapai tahap darah Tmax letrozole adalah 60 minit ketika diberikan semasa perut kosong dan 120 minit ketika dimakan bersama makanan). Nilai purata zat darah Cmax adalah 129 ± 20.3 nmol / l selepas pemberian semasa perut kosong, serta 98.7 ± 18.6 nmol / l selepas pemberian makanan. Dalam kes ini, tahap penyerapan ubat tidak berubah.

Fluktuasi sedikit dalam kadar penyerapan dianggap tidak mempunyai kepentingan klinikal, yang membolehkan letrozole diambil tanpa merujuk kepada pengambilan makanan.

Proses pembahagian.

Sintesis protein letrozole kira-kira 60% (sebahagian besarnya adalah dengan albumin (55%)). Petunjuk zat di dalam eritrosit adalah sekitar 80% daripada nilai plasma.

Dengan pengenalan 2.5 mg letrozole, ditandai dengan 14C, sekitar 82% radioaktiviti di dalam plasma darah tergolong dalam bahan aktif yang tidak berubah. Oleh kerana itu, kesan sistemik unsur metabolik bahan tersebut agak lemah.

Ubatnya luas dan diedarkan pada kelajuan tinggi di dalam tisu. Petunjuk yang diandaikan bagi jumlah taburan pada kepekatan keseimbangan adalah kira-kira 1,87 ± 0,47 l / kg.

Proses metabolisme dan perkumuhan.

Sebilangan besar letrozole terlibat dalam proses metabolik dengan pembentukan unsur metabolik karbinol bukan ubat - ini adalah mekanisme utama penghapusan.

Petunjuk pelepasan pertukaran ubat adalah 2.1 l / jam, yang lebih rendah daripada nilai peredaran intrahepatik (sekitar 90 l / jam). Telah diperhatikan bahawa transformasi bahan aktif menjadi komponen metabolik dilakukan dengan bantuan isoenzim CYP3A4 dengan CYP2A6 hemoprotein P450. Pembentukan sejumlah kecil unsur metabolik lain, belum ditentukan, dan sebagai tambahan kepada ini, perkumuhan zat yang tidak berubah dengan najis dan air kencing mempunyai sedikit pengaruh terhadap penghapusan Letromara secara total.

Anggaran jangka hayat dari plasma darah adalah kira-kira 2-4 hari. Dengan pemberian ubat sebanyak 2.5 mg setiap hari, nilai keseimbangannya muncul dalam jangka masa 0.5-1.5 bulan (ia kira-kira tujuh kali lebih tinggi daripada tahap yang diperhatikan dengan penggunaan 1 kali bahagian yang serupa). Pada masa yang sama, indikator keseimbangan adalah 1.5-2 kali lebih tinggi daripada tanda keseimbangan yang diandaikan oleh pengiraan berdasarkan nilai yang diperhatikan setelah pengenalan bahagian 1 kali ganda ubat. Dari ini dapat disimpulkan bahawa dengan penggunaan bahan setiap hari dalam bahagian 2.5 mg, parameter farmakokinetiknya menjadi sedikit tidak linear. Memandangkan tahap keseimbangan ubat dipertahankan selama terapi untuk waktu yang lama, dapat diasumsikan bahawa pengumpulan letrozole tidak akan terjadi.

Petunjuk linear atau tidak linear.

Sifat farmakokinetik letrozole sesuai dengan yang selepas pengenalan dos oral 1 kali ganda hingga 10 mg (dalam bahagian 0,01-30 mg), dan sebagai tambahan, selepas bahagian harian hingga 1,0 mg (dalam 0,1-5 mg).

Pemberian oral sebanyak 1 kali ganda sebanyak 30 mg mengakibatkan peningkatan tahap AUC sedikit tetapi berkadar. Penggunaan dos harian 2.5 dan 5 mg menyebabkan peningkatan indikator AUC sekitar 3.8, serta 12 kali (sebagai perbandingan, apabila bahagian 1.0 mg diberikan setiap hari, nilai ini adalah 2.5 dan 5 kali).

Ini membolehkan kita membuat kesimpulan bahawa bahagian harian yang disyorkan sebanyak 2.5 mg mungkin bersempadan, dengan pengenalan yang tidak dapat ditentukan; sekiranya menggunakan dos harian 5 mg, ketidakseimbangan menjadi lebih ketara. Disproporsi dos kemungkinan besar berkaitan dengan ketepuan proses perkumuhan metabolik.

Nilai keseimbangan diperhatikan selepas 1-2 bulan sekiranya menggunakan salah satu rejimen dos yang dikaji (dalam lingkungan 0.1-5.0 mg setiap hari).

Dos dan pentadbiran

Ubat harus diambil dalam dos harian 2.5 mg. Sekiranya rawatan adjuvan (juga diperpanjang), kitaran terapi harus diteruskan selama 5 tahun atau sehingga permulaan patologi berulang. Bagi penderita metastasis, rawatan berterusan sehingga gejala perkembangan penyakit menjadi ketara. Dalam terapi adjuvan, juga perlu mempertimbangkan pilihan menggunakan rejimen rawatan berurutan (pemberian letrozole selama 2 tahun, diikuti dengan peralihan ke penggunaan tamoxifen selama 3 tahun).

Dengan terapi neoadjuvant, pemberian ubat berterusan selama 4-8 bulan - untuk mengurangkan ukuran neoplasma secara optimum. Sekiranya tindak balas yang buruk terhadap rawatan, penerimaan Letromara harus dibatalkan dan operasi yang dirancang harus dilakukan atau pilihan untuk terapi berikutnya harus dibincangkan dengan pesakit.

Gunakan pada wanita dengan disfungsi buah pinggang / hati.

Orang yang mengalami gangguan hepatik ringan atau sederhana atau gangguan buah pinggang (nilai CC lebih besar daripada 10 ml per minit) tidak memerlukan perubahan dos.

Pengalaman menggunakan ubat pada orang dengan nilai CC <10 ml per minit atau disfungsi hati yang teruk sangat terhad. Adalah perlu untuk memantau keadaan pesakit sedemikian dengan berhati-hati semasa menjalani terapi.

Ubat ini digunakan secara lisan, tanpa merujuk kepada pengambilan makanan, kerana tidak mengubah tahap penyerapan ubat.

Bahagian yang terlepas mesti diambil sebaik sahaja ia dikenang. Tetapi jika ini berlaku sejurus sebelum menggunakan dos baru (misalnya, 2-3 jam), bahagian sebelumnya harus dilewati, mengambil yang baru mengikut rejimen yang ditetapkan. Dilarang menggunakan dosis berganda, kerana dalam hal dos harian melebihi 2.5 mg, jumlah paparan melebihi norma berkadar diperhatikan.

• Permohonan untuk kanak-kanak

Dalam pediatrik, ubat tidak diresepkan, kerana tidak ada maklumat mengenai keberkesanannya dan keselamatan terapi pada kumpulan usia ini. Maklumat yang tersedia mengenai penggunaan sangat terhad, yang menjadikannya mustahil untuk memilih bahagian dos.

Gunakan Letromara semasa kehamilan

Pesakit dengan usia perimenopause atau melahirkan anak.

Letromar hanya boleh digunakan pada wanita yang postmenopause telah didiagnosis dengan pasti. Terdapat maklumat mengenai kes pengguguran spontan atau malformasi kongenital pada bayi baru lahir ketika menggunakan letrozole semasa kehamilan.

Dengan mengambil kira maklumat mengenai pembaharuan aktiviti ovari ketika menggunakan letrozole, walaupun dengan postmenopause yang ditetapkan pada saat permulaan rawatan, doktor, jika perlu, perlu berunding dengan pesakit mengenai kontrasepsi yang boleh dipercayai.

Kehamilan.

Dengan mengambil kira pengalaman menggunakan ubat-ubatan, yang menunjukkan situasi individu dengan kemunculan anomali kongenital (alat kelamin luar, yang mempunyai bentuk perantaraan, serta peleburan bibir), dapat dinyatakan bahawa ubat dapat menyebabkan gangguan kongenital sekiranya diperkenalkan semasa kehamilan. Ujian haiwan telah menunjukkan ketoksikan pembiakan. Oleh itu, ubat tersebut tidak diresepkan untuk wanita hamil.

Tempoh penyusuan.

Tidak ada informasi mengenai apakah letrozole, dengan unsur metaboliknya, dapat diekskresikan dalam susu ibu, jadi risiko untuk bayi tidak dapat dikecualikan. Dalam hal ini, Letromar tidak digunakan untuk HS.

Contraindications

Kontraindikasi utama:

• kepekaan teruk terhadap bahan aktif atau unsur lain ubat;
• status endokrin, yang sepadan dengan tempoh pramenopause;
• pesakit yang berumur subur.

Kesan sampingan Letromara

Antara tanda sampingan:

• pencerobohan dan jangkitan: lesi saluran kencing;
• tumor, malignan atau jinak, serta jenis yang tidak diketahui (termasuk polip dan sista): sakit di kawasan tumor1;
• masalah dengan fungsi darah dan limfa: leukopenia;
• gangguan imun: manifestasi anafilaksis;
• gangguan rejim pemakanan dan proses metabolik: anoreksia, hiperkolesterolemia dan peningkatan selera makan;
• masalah mental: kegelisahan (juga perasaan gementar), kemurungan dan mudah marah;
• manifestasi yang berkaitan dengan NS: mengantuk, strok, sakit kepala, gangguan ingatan dan gangguan rasa, serta pening, insomnia, disestesia (ini termasuk hipestesia dengan paresthesia) dan sindrom karpal;
• gangguan penglihatan: kerengsaan di kawasan mata, katarak dan penglihatan kabur;
• gangguan dalam kerja jantung: takikardia, berdebar-debar1 dan kes-kes iskemia miokard (antaranya adalah memburuknya perjalanan angina pectoris atau perkembangannya, iskemia dan infark miokard, serta angina pectoris, yang memerlukan pembedahan);
• lesi sistem vaskular: embolisme paru, kilat panas, trombophlebitis (juga mempengaruhi urat dalam dan dangkal), peningkatan tekanan darah, infark jenis serebrovaskular dan trombosis di kawasan arteri;
• masalah toraks, pernafasan dan mediastinal: batuk atau dispnea;
• disfungsi saluran gastrousus: sakit di kawasan perut, xerostomia, mual, sembelit, stomatitis1, muntah, cirit-birit dan dispepsia1;
• gangguan aktiviti hepatobiliari: hepatitis dan peningkatan enzim hati;
• lesi tisu subkutan dan epidermis: gatal-gatal, alopecia, SEPULUH, hiperhidrosis, urtikaria, kekeringan epidermis, ruam (juga makulopapular, eritematosa, vesikular dan psoriatik), edema Quincke dan eritema multiforme;
• masalah dengan fungsi tisu penghubung dan struktur muskuloskeletal: osteoporosis, sakit otot, artritis atau arthralgia, patah tulang atau sakit di kawasan tulang1 dan ligamentitis stenosis;
• gangguan fungsi buah pinggang dan kencing: peningkatan kencing;
• gejala yang berkaitan dengan payudara dan aktiviti pembiakan: keputihan atau pendarahan dari vagina dan kekeringan faraj, serta sakit di kawasan payudara;
• gangguan sistemik: edema periferal atau umum, dahaga, keletihan meningkat (ini termasuk malaise dan asthenia), kekeringan pada membran mukus dan peningkatan suhu;
• petunjuk ujian: kenaikan atau penurunan berat badan.

 1 secara eksklusif dalam kes rawatan luka metastatik.

Berlebihan

Terdapat data sporadis mengenai perkembangan keracunan Letromara.

Tidak ada rejimen rawatan khusus untuk overdosis. Tindakan simtomatik dan sokongan dilakukan.

Interaksi dengan ubat lain

Proses metabolik ubat disedari sebahagiannya dengan bantuan unsur CYP2A6 dengan CYP3A4. Oleh itu, jumlah perkumuhan letrozole dapat dipengaruhi oleh ubat-ubatan yang mempunyai kesan pada enzim di atas. Jelas, proses metabolisme letrozole mempunyai pertalian yang rendah untuk CYP3A4, kerana enzim ini tidak mengalami tepu pada nilai 150 kali lebih tinggi daripada tahap letrozole yang diperhatikan di dalam plasma darah pada keseimbangan sekiranya terdapat gambaran klinikal biasa.

Tamoxifen, serta bahan atau ubat antiestrogenik lain yang mengandungi estrogen, dapat meneutralkan aktiviti terapi letrozole. Pada masa yang sama, didapati bahawa apabila ubat digabungkan dengan tamoxifen, parameter plasma yang pertama berkurang dengan ketara. Anda perlu berhenti menggunakan letrozole bersama tamoxifen, estrogen atau antagonis estrogenik lain.

Ubat-ubatan yang dapat meningkatkan kadar serum letrozole.

Dadah yang melambatkan tindakan CYP3A4 dengan CYP2A6 mampu melemahkan proses metabolik letrozole, yang meningkatkan nilai plasma. Pentadbiran bersama dengan ubat-ubatan yang sangat menekan enzim ini (antara bahan yang sangat menghalang CYP3A4, itraconazole dan ritonavir dengan ketoconazole, telithromycin, voriconazole dan clarithromycin; antara elemen yang bertindak terhadap CYP2A6, methoxalen) dapat meningkatkan pendedahan Letromara. Kerana itu, wanita yang menggunakan ubat ini perlu menggunakannya dengan sangat berhati-hati.

Ubat yang dapat mengurangkan kadar letrozole serum.

Bahan yang menyebabkan kesan CYP3A4 mampu meningkatkan proses metabolik ubat-ubatan, yang menyebabkan penurunan tahap plasma letrozole. Penggunaan bersamaan dengan ubat-ubatan yang merangsang tindakan CYP3A4 (ini termasuk karbamazepin dengan fenitoin, fenobarbital, dan St. John's wort) boleh menyebabkan penurunan pendedahan letrozole. Oleh kerana itu, orang yang menggunakan pemicu kuat komponen CYP3A4 mesti sangat berhati-hati ketika menggabungkannya dengan Letromara. Tidak ada data mengenai agen mana yang mendorong aktiviti CYP2A6.

Penggunaan 2.5 mg ubat bersama dengan tamoxifen (20 mg sekali sehari) menyebabkan penurunan purata dalam indeks letrozole plasma sebanyak 38%.

Bukti klinikal yang diperoleh daripada menguji rawatan karsinoma payudara barisan ke-2 menunjukkan bahawa kesan ubat dari penggunaan letrozole, serta kejadian tanda-tanda negatif, tidak meningkat ketika ubat itu digunakan segera setelah tamoxifen. Masih belum dapat menentukan mekanisme interaksi yang dijelaskan.

Bahan yang nilai intra-serum sistemiknya mungkin berubah kerana terdedah kepada letrozole.

In vitro, ubat ini menekan isoenzim hemoprotein P 450 - unsur CYP2A6, dan juga CYP2C19 (secara sederhana), tetapi kepentingan klinikal reaksi ini tidak diketahui. Adalah perlu untuk menggabungkan ubat dengan berhati-hati dengan bahan yang perkumuhannya bergantung pada aktiviti CYP2C19, yang juga mempunyai julat ubat yang sempit (di antaranya clopidogrel dan phenytoin).

Syarat penyimpanan

Letromara harus dijauhkan dari jangkauan kanak-kanak kecil. Nilai suhu berada dalam tanda 25 ° C.

Jangka hayat

Letromara boleh digunakan untuk jangka masa 4 tahun dari saat bahan terapi dipasarkan.

Analog

Analog ubat adalah Letero, Femara dengan Aralet, Letrozole dengan Lezra, Letrotera dengan Etruzil dan Letorayp.