Antipsikotik, atau antipsikotik

Antipsychotics (neuroleptics) - kelas ubat psikotropik, terutamanya digunakan untuk merawat skizofrenia. Pada masa ini, adalah perkara biasa untuk membezakan dua kumpulan (atau kategori) ubat: antipsikotik tipikal dan biasa. Berikut adalah data mengenai sifat farmakologi, tanda-tanda perlantikan dan kesan sampingan terapi untuk setiap kumpulan ubat ini.

[1], [2]

Petunjuk untuk pelantikan antipsikotik biasa

Pada masa ini, antara petunjuk utama untuk pelantikan neuroleptik tradisional mengikut cadangan yang diberikan oleh penyelidik yang berwibawa dalam bidang psychopharmacotherapy, termasuk yang berikut.

• Melegakan pergolakan dan tingkah laku gangguan yang disebabkan oleh gejala-gejala psikotik teruk. Dalam kes ini, ia menunjukkan penggunaan rumusan lisan atau parenteral mempunyai tindakan antipsychotic kedua-dua global (hlopromazin, levomepromazine, thioproperazine, zuclopenthixol) dan terpilih - dalam bentuk kesan terhadap hallucinatory-paranoid gangguan (haloperidol, trifluoperazine).
• Terapi antiretroviral (pencegahan). Untuk tujuan ini, yang ditadbir persiapan depot, terutamanya pada pesakit dengan pematuhan miskin ubat (haloperidol decanoate, borang berpanjangan flupenthixol), atau ubat dos kecil atau sederhana untuk dezingibiruyuschego kesan (antinegativnogo), daripada sumber-sumber, dos yang tinggi digunakan untuk melegakan gangguan psikotik akut (flupentixol, zuclopenthixol). Dengan jenis terapi adalah disyorkan pelantikan dipanggil kecil antipsychotic (thioridazine. Chlorprothixenum, sulpiride), aktiviti psikotropik yang terdiri daripada kesan ke atas manifestasi tiang kemurungan dan gangguan dissomnicheskie.
• Mengatasi rintangan terapi terhadap antipsikotik atipikal semasa menguruskan keadaan psikotik akut. Bagi tujuan ini, penggunaan biasanya bentuk parenteral antipsikotik tradisional memiliki global (chlorpromazine, levomepromazine et al.) Dan terpilih (haloperidol) tindakan antipsychotic.

Ubat-ubatan ini menyebabkan pelbagai kesan sampingan, sifatnya bergantung kepada ciri-ciri profil farmakologi setiap ubat. Antipsikotik dengan kesan antikolinergik yang lebih ketara lebih kerap menyebabkan gangguan dalam penginapan, sembelit, mulut kering. Pengekalan air kencing. Ubat pelali adalah antipsikotik tipikal dengan kesan histamin lebih ketara dan orthostatic hypotension - menyekat ejen a1-adrenoceptors. Sekatan neuroleptics biasa cholinergic, dan dopaminergic penghantaran nordrenergicheskoy boleh menyebabkan beberapa gangguan dalam bidang seksual, seperti amenorea dan dysmenorrhea, anorgasmia, galactorrhea, bengkak dan kesakitan kelenjar toraks, mengurangkan potensi. Kesan-kesan sampingan di kawasan kemaluan kebanyakannya berkaitan dengan adrenoceptor holino- menyekat harta benda dan ubat-ubatan, tetapi juga - dengan rembesan peningkatan prolaktin yang terhutang kepada sekatan metabolisme dopamin yang. Kesan sampingan yang paling serius terhadap neuroleptik biasa adalah pelanggaran fungsi motor. Mereka adalah alasan paling kerap untuk menolak pesakit daripada mengambil ubat. Tiga kesan sampingan utama terapi yang dikaitkan dengan pengaruh pada sfera motor adalah sindrom extrapyramidal awal, dyskinesia tardive dan NSA.

Sindrom extrapyramidal dikaitkan, dipercayai, dengan sekatan reseptor D2 dalam ganglia basal. Mereka termasuk dystonia, parkinsonisme neuroleptik dan akathisia. Pembesaran tindak balas dystonik akut (dyskinesia awal) tiba-tiba berkembang hiperkokalis, krisis oculogic, kontraksi otot muka dan batang, opisthotonus. Gangguan ini bergantung kepada dos dan sering berlaku selepas terapi 2-5 hari dengan neuroleptik gred tinggi, seperti haloperidol dan fluphenazine. Untuk menghentikan dyskinesia awal, mengurangkan dos neuroleptik dan menetapkan ubat antikolinergik (biperiden, triexyphenidyl). Disksinia lewat biasanya melibatkan otot-otot leher dan, berbeza dengan reaksi dystonik akut, kurang dapat disembuhkan dengan rawatan antikolinergik. Untuk parkinsonisme neuroleptik dicirikan oleh pengurangan keupayaan untuk kemahiran motor spontan, hypo dan amyia, gegaran dan ketegaran yang tidak sihat. Gejala-gejala ini penting untuk membezakan dari gangguan negatif yang sama di skizofrenia, diwakili oleh pengasingan emosional, pengurangan kesan dan anergy. Untuk membetulkan kesan sampingan ini menunjukkan penggunaan antikolinergik, pengurangan dos neuroleptik atau penggantiannya dengan antipsikotik atipikal. Akathisia ditunjukkan oleh kecemasan dalaman, ketidakupayaan untuk tinggal di satu tempat untuk masa yang lama dan keperluan untuk sentiasa menggerakkan tangan atau kaki anda. Untuk melegakannya, gunakan antikolinergik, serta beta-blocker pusat (propranolol).

Dyskinesia lewat ditunjukkan gerakan sukarela dari mana-mana kumpulan otot, lebih sering otot lidah dan mulut. Klinikal membezakan beberapa bentuk: otot dyskinesia dalam pipi, lidah, mulut (pengurangan berulang otot masticatory, mewujudkan gambaran seorang lelaki grimacing, bahasa secara tidak sengaja boleh menonjol dari mulut pesakit); dystonia tardive dan akathisia tardive; (pesakit melakukan gerakan choreoathetoid kepala, batang, anggota atas dan bawah). Bentuk gangguan ini terutamanya didaftarkan dengan rawatan jangka panjang dengan antipsikotik tradisional dan dikesan dalam kira-kira 15-20% pesakit yang mengambilnya sebagai terapi penyelenggaraan. Mungkin dalam sesetengah pesakit risiko mengalami gejala dyskinesia meningkat, kerana sesetengahnya diperhatikan di klinik skizofrenia sebelum "era neuroleptik". Di samping itu, dyskinesia tardive dijelaskan dalam wanita tua dan pesakit yang mempunyai gangguan afektif. Ia adalah dianggap bahawa dyskinesia dyskinesia dikaitkan dengan peningkatan dalam bilangan reseptor dopamin di dalam striatum, walaupun patogenesis adalah mungkin juga terlibat GABAergic dan sistem neurotransmitter lain. Rawatan sejagat yang berkesan kesan sampingan seperti ini tidak wujud. Adalah dipercayai bahawa pentadbiran dos rendah neuroleptics vysokopotentnyh mempunyai tindakan dofaminblokiruyuschim, atau vitamin E boleh mempunyai kesan yang sederhana dalam gangguan ini. Ukuran yang paling berkesan untuk dyskinesia tardive adalah pengurangan dalam dos neuroleptik biasa atau penggantiannya dengan antipsikotik atipikal.

Sindrom saraf neuroleptik, menurut data moden, diperhatikan dalam kira-kira 0.5% kes-kes psikofarmakoterapi. Mungkin kekerapan kejadian yang jarang berlaku seperti komplikasi yang mengancam nyawa pada masa ini boleh dijelaskan oleh pengenalan meluas antipsikotik atipikal ke dalam amalan, kerana risiko NSA dalam rawatan dengan ubat-ubatan ini boleh diabaikan. Umumnya percaya bahawa sebab utama untuk pembangunan NSA adalah sekatan berlebihan sistem dopaminergik dalam rawatan dengan neuroleptik, terutama setelah meningkatkan dos antipsikotik bermutu tinggi. Gejala utama NSA adalah hyperthermia, peningkatan nada otot rangka dan refleks tendon, pelanggaran kesedaran dengan peralihan kepada koma. Ujian darah mendedahkan leukositosis, peningkatan kadar pemendapan erythrocyte, aktiviti transaminase hepatic; dalam analisis air kencing, kehadiran albuminuria diperhatikan. Pelanggaran air dan elektrolit secara cepat berlaku, yang menciptakan prasyarat untuk pembentukan edema otak. ZNS adalah keadaan akut yang memerlukan kemasukan pesakit segera untuk terapi infusi intensif. Rawatan NSA adalah penghidratan yang paling penting dan terapi gejala. Dalam keadaan ini, mana-mana antipsikotik yang ditetapkan memerlukan pengeluaran segera. Dalam beberapa kes, agonis reseptor dopamine (contohnya, bromocriptine) atau relaxants otot mempunyai kesan positif, walaupun keberkesanannya tidak dipelajari. Selepas menghapus NSA, anda tidak sepatutnya menyambung semula antipsikotik selama sekurang-kurangnya dua minggu. Di masa depan, ada kemungkinan untuk menetapkan antipsikotik berpotensi rendah, sebaiknya ubat generasi baru. Dos ubat yang baru ditetapkan perlu ditingkatkan dengan teliti, memantau keadaan fungsi penting dan data makmal (ujian darah, ujian air kencing).

Neuroleptik biasa agak jarang menyebabkan komplikasi maut yang berbahaya. Manifestasi overdosis terutama berkaitan dengan profil individu anti-adrenergik dan antikolinergik tindakan dadah. Oleh kerana ejen-ejen ini mempunyai kesan antiemetik yang kuat, lavage gastrik ditunjukkan untuk menghilangkannya dari badan, dan bukan pentadbiran emetik. Hipotensi arteri, sebagai peraturan, adalah akibat sekatan adrenoreceptors, dan ia perlu diperbetulkan oleh pentadbiran dopamin dan norepinephrine. Sekiranya kadar denyutan jantung terganggu, penggunaan lidocaine ditunjukkan.

Mekanisme tindakan dan kesan farmakologi antipsikotik biasa

Dengan perkembangan psikofarmakologi, pelbagai variasi pengaruh antipsikotik pada neuroreceptor telah dicadangkan. Yang utama ialah hipotesis mengenai kesannya terhadap struktur neurostina dopamin (terutamanya reseptor D2), berdasarkan data mengenai gangguan psikosos metabolisme dopamin biasa dalam struktur otak. Reseptor Dopamine D2 terletak di ganglia basal, nukleus bersebelahan dan korteks lobus depan, mereka memainkan peranan penting dalam mengawal aliran maklumat antara korteks dan thalamus.

Rajah menunjukkan persembahan yang disucikan untuk pelanggaran penghantaran dopamine di kawasan kortikal dan subcortical otak dan peranan gangguan ini dalam pembangunan gejala skizofrenia (disesuaikan daripada kitab RV Jones, Buckley PF, 2006).

Bahagian "A" mewakili lebihan klasik, dopamine teori awal postulat dopamin di tempat subcortical hyperstimulation dan D2-reseptor, yang membawa kepada gejala produktif. Bahagian "B" menunjukkan pemodenan seterusnya teori pada awal 90-an. Abad yang lalu. Data yang diperoleh pada masa ini mendedahkan bahawa kekurangan dopamin di reseptor D; bersama-sama dengan kekurangan rangsangan reseptor korteks prefrontal membawa kepada gejala negatif dan defisit kognitif. Oleh itu, mengikut pemahaman semasa, kedua-dua jenis gangguan dopaminergic penghantaran - hal melimpah-limpah dan kekurangan dopamine subcortical dalam korteks prefrontal - adalah hasil kumulatif pelanggaran penghantaran sinaptik di prefrontal dan hypofunction berkaitan dengan N-metil-N-aspartik. Juga pada asalnya terpencil dopamin, kemudiannya dikenal pasti dan neurotransmitter yang terlibat dalam patogenesis skizofrenia, seperti serotonin, asid gammaaminobutirovaya, glutamat, norepinephrine, asetilkolina dan pelbagai neuropeptides. Walaupun peranan orang tengah ini tidak difahami sepenuhnya, bagaimanapun, dengan perkembangan ilmu ia menjadi jelas bahawa manifestasi banyak perubahan neurochemical dalam badan. Oleh itu, kesan klinikal kesan ubat antipsychotic adalah penjumlahan pelbagai pembentukan reseptor dan membawa kepada menghapuskan gangguan homeostasis.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, disebabkan kemunculan kaedah penyelidikan baru sebagai mengikat ligan dan radioisotop mengimbas PET, kemajuan besar telah dibuat dalam mencari mekanisme biokimia halus tindakan ubat antipsikotik. Khususnya, kekuatan perbandingan dan tropisiti ubat untuk mengikat neuroreceptor individu di pelbagai kawasan dan struktur otak ditentukan. Kebergantungan langsung terhadap kesan antipsikotik ubat terhadap kekuatan kesan penghalangnya terhadap pelbagai reseptor dopaminergik ditunjukkan. Baru-baru ini, empat jenis reseptor ini dibezakan:

• D1 terletak terutamanya dalam zon perkara hitam dan striatum (kawasan nigrostrial yang dipanggil), serta kawasan prefrontal;
• D2 - dalam bidang nigrostrial, mesolimbic dan kelenjar hipofisis anterior (rembesan prolaktin);
• D3 (presynaptic) - dalam pelbagai struktur otak, mengawal aktiviti dopaminergik mengikut undang-undang maklum balas negatif;
• D4 (presynaptic) - terutamanya di kawasan nigrostrial dan mesolimbi.

Walau bagaimanapun, pada masa ini boleh dianggap sebagai dibuktikan oleh fakta bahawa ia sekatan D2-reseptor menyebabkan pembangunan antipsychotic, kesan sedatif menengah dan kesan sampingan extrapyramidal dalam manifestasi klinikal lain sekatan jenis reseptor ini adalah tindakan analgesik dan antiemetic daripada neuroleptics (mengurangkan loya, muntah-muntah mengakibatkan perencatan pusat muntah), dan pengurangan hormon pertumbuhan dan peningkatan dalam prolaktin (kesan sampingan neuroendocrine termasuk ha lactorrhea dan penyelewengan haid). Berpanjangan sekatan nigrostrialnyh D2-reseptor membawa kepada hipersensitiviti mereka bertanggungjawab untuk pembangunan dyskinesias dyskinesia dan "psychoses hipersensitiviti." manifestasi klinikal kemungkinan D3- sekatan presynaptic dan D4-reseptor dikaitkan terutamanya dengan kesan perangsangan daripada neuroleptics. Kerana sekatan separa reseptor ini dalam mezolimbokortikalnoy nigrostrialnoy dan domain mengaktifkan dan tajam neuroleptics (kuat, peringkat tinggi) dalam dos yang kecil boleh merangsang, dan pada dos yang tinggi menghalang penghantaran dopaminergic.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, minat dalam fungsi sistem otak serotonergik, termasuk reseptor serotonin, telah meningkat dengan ketara. Hakikatnya ialah di bahagian-bahagian otak yang berbeza, sistem serotonergik mempunyai kesan pengubahsuaian pada struktur dopaminergik. Khususnya, dalam bidang serotonin Mesocortical menghalang pembebasan dopamin, masing-masing sekatan postsynaptic 5-HT-reseptor membawa kepada peningkatan tahap dopamine. Seperti yang diketahui, perkembangan gejala negatif dalam skizofrenia dikaitkan dengan hipofeksi neuron dopamine dalam struktur prefrontal korteks serebrum. Pada masa ini, kira-kira 15 jenis pusat reseptor 5-HT diketahui. Telah secara eksperimen mendapati bahawa neuroleptik mengikat terutamanya kepada reseptor 5-HT dari tiga jenis pertama.

Pada 5-HT1a-reseptor, ubat-ubatan ini mempunyai kesan merangsang (agonistik). Akibat klinikal yang mungkin; intensifikasi aktiviti antipsikotik, penurunan kesakitan gangguan kognitif, pembetulan gejala negatif, kesan antidepresan dan penurunan bilangan kesan sampingan extrapyramidal.

Pentingnya ialah kesan neuroleptik pada reseptor 5-HT2, terutama pada subtipe 5-HT2a. Mereka didapati terutamanya dalam korteks serebrum dan sensitiviti mereka pada pesakit dengan skizofrenia meningkat. Dengan sekatan 5 HT2A reseptor keupayaan antipsikotik generasi baru mengurangkan keterukan gejala-gejala negatif, meningkatkan fungsi kognitif, mengawal tidur dengan meningkatkan tempoh keseluruhan gelombang perlahan (L-gelombang) tidur peringkat, untuk mengurangkan keagresifan dan melemahkan gejala kemurungan dan migrain (sosudisto timbul mengikat gangguan otak) sakit kepala. Sebaliknya, sekatan reseptor 5-HT2A boleh mendapat kesan hypotensive dan ejakulasi yang tidak normal pada lelaki.

Adalah dipercayai bahawa pendedahan kepada neuroleptics untuk reseptor 5-HT2C menyebabkan kesan (anxiolytic) ubat pelali, selera makan meningkat (diiringi dengan peningkatan dalam berat badan) dan penurunan prolaktin.

Reseptor 5-HT3 didapati kebanyakannya di rantau limbik, dan blokade mereka terutamanya membangunkan kesan antiemetik, dan juga meningkatkan kesan antipsikotik dan anxiolytic.

Berlakunya gejala Parkinson seperti juga bergantung kepada daya dadah menyekat untuk reseptor cholinergic muscarinic. Holinoliticheskoe dan tindakan dofaminblokiruyuschee ke tahap yang tertentu dalam hubungan timbal balik. Ia dikenali, sebagai contoh, bahawa di kawasan nigrostrialnoy D2-reseptor menghalang pembebasan asetilkolina. Apabila sekatan lebih daripada 75% D2-reseptor keseimbangan bidang nigrostrialnoy diganggu memihak kepada sistem cholinergic. Ini adalah sebab untuk membetulkan pengaruh kesan sampingan extrapyramidal neuroleptic ubat antikolinergik (ofset). Chlorprothixene, clozapine dan olanzapine mempunyai afiniti tinggi untuk reseptor muscarinic dan praktikal tidak mempunyai kesan sampingan extrapyramidal, kerana kedua-dua blok cholinergic dan dopaminergic reseptor. Haloperidol dan siri phenothiazines piperazine mempunyai kesan ketara ke atas reseptor dopamin, tetapi kesan yang sangat sedikit pada choline yang. Ini adalah kerana kemampuan mereka untuk mendorong kesan sampingan extrapyramidal, yang dikurangkan apabila menggunakan dos yang sangat tinggi apabila pengaruh holinoliticheskoe menjadi ketara. Selain mengurangkan dofaminblokiruyuschego tindakan pada D2-reseptor rantau nigrostrialnoy dan meratakan kesan sampingan extrapyramidal, pengaruh cholinergic kuat boleh menyebabkan kemerosotan fungsi kognitif, termasuk gangguan mnestic, dan kesan sampingan periferal (membran mukus kering, penginapan kabur penglihatan, sembelit, pengekalan kencing, kekeliruan, dll.). Cukup neuroleptics menyekat kuat mengenakan kesan pada reseptor histamin jenis I, yang dikaitkan dengan yang, khususnya, tahap ubat pelali dan berat badan disebabkan oleh peningkatan selera makan. Antiallergic dan antipruritic antipsikotik kesan juga mengikat dengan ciri-histamin mereka.

Sebagai tambahan kepada kesan penyekatan dopamine, antiserotonergik, antikolinergik dan antikolinergik, kebanyakan antipsikotik mempunyai sifat-sifat adreniolit, i.e. Menyekat kedua-dua reseptor a1-adrenergik pusat dan persisian. Adrenobloker, seperti chlorpromazine dan chlorprotixen, mempunyai kesan sedatif yang jelas. Tambahan pula, kesan menyekat ubat-ubatan ini kadang-kala menyebabkan kesan neurovegetative buruk (hypotension, tachycardia, dan lain-lain) dan hypotensive blockers kesan penguatan.

Dalam karya sejumlah besar penulis, data mengenai kekuatan mengikat (afiniti) individu neuroleptik dengan pelbagai jenis neuroreceptor diberikan. 

Menurut profil neurokimia, antipsikotik biasa dan biasa di kalangan yang digunakan terutamanya dalam amalan klinikal boleh dibahagikan kepada enam kumpulan.

Kumpulan pertama terdiri daripada blockers terpilih D2- dan D4-reseptor (sulpiride, amisudprid, haloperidol et al.) Daripada kumpulan benzamide dan derivatif butyrophenone. Dos yang kecil disebabkan oleh sekatan presynaptic D4-reseptor mereka mengaktifkan dopaminergic penghantaran maklumat dan mempunyai (dezingibiruyuschee) tindakan merangsang dalam dos yang besar - blok D2-reseptor di semua rantau otak, yang disebut kesan antipsychotic klinikal menjelma, serta extrapyramidal dan endokrin (memandangkan prolaktinemia) dengan gangguan sampingan.

Kumpulan kedua termasuk sangat blockers D2-reseptor, dan ubat-ubatan menyekat lemah atau sederhana NT2a - 5 dan reseptor 5-HT1A (. Flupentixol, fluphenazine, zuclopenthixol et al), iaitu, terutamanya derivatif piperazine phenothiazine atau thioxanthenes yang berdekatan dengannya dalam struktur stereokimia. Sebagai kumpulan pertama dadah, neuroleptics mempunyai, pertama sekali, yang antipsychotic (tajam) tindakan ketara, serta menyebabkan kesan extrapyramidal dan peochnye prolactinemia. Dalam dos yang kecil, mereka mempunyai kesan pengaktifan (psychostimulating) yang sederhana.

Kumpulan ketiga terdiri; neuroleptik sedatif yang pelbagai, tidak dapat dibezakan kebanyakan neuroreceptor. Ubat-ubatan ini mempunyai kesan menyekat jelas mengenai reseptor dopamin, dan juga menyebabkan kesan adrenolitik dan cholinolytic yang kuat. Ini termasuklah kebanyakan neuroleptics sedatif derivatif terutamanya alifatik dan piperidine daripada phenothiazine, dan dekat dengan mereka dalam thioxanthenes struktur stereokimia (chlorpromazine, levomepromazine, chlorprothixene et al.). Spektrum aktiviti psikotropik ubat-ubatan ini dikuasai terutamanya dilafazkan utama ubat pelali yang membangunkan tanpa mengira dos yang digunakan dan kesan antipsychotic lembut. Tambahan pula, kumpulan ini ubat-ubatan kerana diucapkan holinoliticheskogo menyebabkan kesan sampingan extrapyramidal ringan atau sederhana dan neuroendocrine, tetapi sering membawa kepada pembangunan hypotension orthostatic dan reaksi autonomi lain kerana melahirkan a1-adrenoceptor sekatan.

Kumpulan keempat termasuk neuroleptics, seimbang, iaitu sama-sama menyekat D2- dan reseptor 5-HT2A (yang kedua adalah agak lebih) dan sederhana - .. A1-adrenoceptors. Kumpulan ini termasuk wakil-wakil generasi baru antipsikotik atipikal (risperidone, ziprasidone, sertindole), yang mempunyai struktur kimia yang berbeza. Mekanisme neurochemical tindakan menentukan kesan terpilih mereka terutamanya di kawasan yang mesolimbic otak dan Mesocortical. Bersama-sama dengan kesan yang berbeza antipsychotic atau kurang kesan sampingan extrapyramidal lemah (apabila menggunakan dos terapeutik), ringan atau sederhana, dan prolactinemia sederhana hartanah adrenolytic (reaksi hypotensive), kumpulan ini mampu untuk membetulkan neuroleptics gejala negatif diselesaikan oleh rangsangan penghantaran dopaminergic dalam korteks otak.

Kumpulan kelima terdiri daripada antipsychotics atipikal triklik dibenzodiazepine atau struktur yang dekat dengannya (clozapine, olanzapine dan quetiapine). Sama seperti ubat-ubatan kumpulan ketiga, mereka tidak dapat menghalang kebanyakan neuroreceptor. Walau bagaimanapun, reseptor 5-HT2a lebih kuat daripada reseptor D2 dan D4, terutama yang terletak di kawasan nigrostrious. Ini menentukan ketiadaan sebenar atau kesan extrapyramidal yang lemah dan ketiadaan kesan sampingan neuroendocrine yang dikaitkan dengan peningkatan pengeluaran prolaktin dengan kesan antipsikotik yang berbeza dan keupayaan untuk mengurangkan keterukan gejala negatif. Di samping itu, semua ubat-ubatan kumpulan ini telah menyatakan sifat-sifat adrenolit dan antihistamin, yang menentukan kesan-kesan sedatif dan hipotensi. Clozapine dan olanzapine mempunyai kesan penyekatan yang agak ketara pada reseptor muscarinik dan menyebabkan perkembangan kesan sampingan cholinolytic.

Oleh itu, keupayaan untuk menghalang reseptor dopaminergik postsynaptik dengan penambahan sintesis dan metabolisme dopamin kompensasi adalah satu-satunya harta biokimia yang biasa untuk semua neuroleptik yang diperiksa dalam kumpulan ini.

Kumpulan keenam termasuk sejauh ini satu-satunya atipikal aripiprazole antipsikotik, yang baru-baru ini muncul di pasaran psikofarmakologi domestik. Ubat ini adalah agonis separa reseptor D2-dopamin, dan bertindak sebagai antagonis berfungsi dalam keadaan hyperdophaminergic dan sebagai agonis berfungsi dalam profil hipodofaminergik. Profil reseptor unik aripiprazole ini memungkinkan untuk mengurangkan risiko gangguan extrapyramidal dan hyperprolactinemia apabila digunakan. Di samping itu, aripiprazole bertindak sebagai agonist separa dari reseptor 5-HT1a dan pada masa yang sama ia adalah antagonis dari reseptor 5-HT2a. Adalah dipercayai bahawa interaksi ini dengan reseptor membawa secara umum kepada fungsi seimbang serotonin dan dopamine sistem, namun mekanisme tindakan aripiprazole boleh ditetapkan sebagai sistem dopamin-serotonin stabil.

Oleh itu, tahap pengetahuan semasa mengenai mekanisme neurokimia neurokimia membolehkan kita mencadangkan klasifikasi farmakodinamik patogenetika yang lebih baru bagi kumpulan ubat psikotropik ini. Penggunaan klasifikasi ini memungkinkan untuk meramalkan sebahagian besar spektrum aktiviti psikotropik, toleransi dan kemungkinan interaksi dadah ubat tertentu. Dalam erti kata lain, ciri-ciri aktiviti neurokimia penyediaan sebahagian besarnya menentukan ciri-ciri aktiviti klinikalnya, yang harus membimbing pemilihan ubat antipsikotik untuk pesakit tertentu.

Keberkesanan sebarang kesan antipsychotic global neuroleptics telah dinilai oleh chlorpromazine bersamaan yang dipanggil, yang diambil sebagai 1. Sebagai contoh, haloperidol, chlorpromazine bersamaan = 50. Ini bermakna bahawa 1 mg keberkesanan antipsychotic setanding dengan haloperidol 50 mg chlorpromazine. Berdasarkan indeks pengelasan ini dibangunkan yang memperuntukkan peruntukan neuroleptics, mempunyai tinggi (chlorpromazine bersamaan> 10.0), sederhana (chlorpromazine bersamaan = 1,0-10,0) dan rendah (chlorpromazine bersamaan = 1.0) aktiviti antipsychotic, yang dipanggil paten. Ubat-ubatan antipsychotic biasa (antipsikotik generasi pertama) selama hampir setengah abad, digunakan secara meluas dalam bidang farmakoterapi klinikal. Spektrum aktiviti terapeutik mereka termasuk:

• tindakan antipsikotik global dalam bentuk keupayaan untuk secara berbeza dan berbeza mengurangkan pelbagai manifestasi psikosis:
• Tindakan sedatif (menghalang) utama - keupayaan ubat untuk menghentikan pergolakan psikomotorik dengan cepat;
• selektif, kesan antipsikotik terpilih, yang ditunjukkan dalam keupayaan untuk menjejaskan gejala individu: kecelaruan, halusinasi, pemotongan pemacu, dan sebagainya;
• mengaktifkan (menyemarakkan, menghalang, anti-auretik) tindakan neurotropik, yang ditunjukkan dengan perkembangan gejala extrapyramidal;
• tindakan somatotropik dalam bentuk perkembangan neuroendocrine dan kesan sampingan vegetatif;
• kesan kemurungan, dinyatakan dalam keupayaan beberapa antipsikotik untuk menyebabkan gejala depresi.

Keberkesanan antipsikotik generasi pertama dalam rawatan bukan sahaja gangguan psikotik, tetapi juga pelanggaran dalam rangka psikiatri sempadan, telah berulang kali terbukti dan tidak dapat dinafikan. Oleh itu, walaupun frekuensi tinggi kesan sampingan terapi apabila mereka ditetapkan, mereka terus digunakan dalam amalan perubatan.

Antibiotik antibiotik

Garis panduan moden mengandungi data tentang manfaat menggunakan generasi kedua antipsikotik dalam farmakoterapi. Istilah "atipikal" (sinonim - antipsikotik dari generasi kedua) bersyarat dan menggunakannya terutamanya untuk kemudahan menunjuk generasi baru. Persiapan kumpulan ini berbanding dengan neuroleptik tradisional lebih berkesan dalam membetulkan gangguan negatif, afektif dan kognitif, yang digabungkan dengan toleransi yang lebih baik dan risiko gejala extrapyramidal yang lebih rendah. Perbezaan dalam sifat kesan terapeutik ini atau ubat dari beberapa antipsikotik atipikal menjelaskan, seperti dalam kumpulan neuroleptik khas, profil individu kesan farmakologi.

Untuk menjelaskan kemungkinan psikofarmakoterapi antipsikotik atipikal, adalah dinasihatkan untuk memberi tumpuan kepada persiapan kumpulan ini yang didaftarkan di Rusia.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Closapine (dizenzodiazepine)

Nenek moyang sekumpulan antipsikotik atipikal. Mekanisme tindakan clozapine dicirikan kecil D2-reseptor sekatan dengan permusuhan pada masa yang sama tinggi untuk reseptor 5-HT2A, a1, a2-adrenergic, dan reseptor histamin H1. Ia telah membentuk dirinya sebagai antipsikotik yang berkesan dalam kes-kes penentangan terhadap antipsikotik yang lain (ubat kumpulan simpanan), dan juga ditunjukkan untuk rawatan mania kronik, agitasi psikotik, pencerobohan. Dalam amalan domestik, clozapine sering diresepkan untuk merawat sedutan dan sebagai pesakit psikotik yang hipnosis. Perlu diakui bahawa kegunaan clozapine tidak sesuai dengan profil utama indikasi untuk digunakan dalam terapi. Mungkin, sikap terhadap antipsikotik ini sebagai persediaan kepentingan sekunder perlu dipertimbangkan, kerana hari ini ia adalah satu-satunya penyelesaian dengan keberkesanan yang terbukti dalam pesakit yang tahan.

Clozapine, berbeza dengan neuroleptik biasa, tidak menyebabkan gangguan ekstapiramid yang serius disebabkan oleh afiniti rendah yang dinyatakan di atas untuk reseptor-02. Ia juga ternyata ia boleh digunakan untuk merawat dystonia dan akathisia yang teruk. Memandangkan risiko kecil membangunkan ZNS, clozapine boleh dianggap sebagai ubat pilihan pada pesakit yang sebelum ini mengalami komplikasi ini.

Walau bagaimanapun, dengan terapi klozapine, beberapa kesan sampingan yang serius boleh berkembang. Yang paling berbahaya bagi mereka (walaupun dengan pelantikan dosis kecil) adalah agranulositosis, yang berlaku pada 0.5-1.0% pesakit. Antara kesan sampingan lain yang penting, mungkin dengan penggunaan ubat, harus diingati mengantuk, hipersalivasi dan peningkatan berat badan, yang sering meningkat pada saat pelantikan clozapine di bawah pengaruh terapi antipsikotik sebelumnya. Ia juga perlu memberi perhatian kepada kemungkinan berkembang dengan pengambilan takikardia, hipotensi arteri dan sawan epilepsi. Kemungkinan berlakunya sawan bergantung kepada dos. Risiko mereka meningkat dengan ketara jika dos clozapine melebihi 600 mg / hari. Perkembangan sawan bukanlah kontraindikasi untuk pentadbiran dadah selanjutnya, tetapi memerlukan pengurangan separuh dos dan pentadbiran anticonvulsants, seperti asam valproic. Pencegahan kesan sampingan rawatan klozapine termasuk pemantauan teliti gambar darah putih, serta parameter ECG dan endokrin.

Dalam berlebihan kemurungan mungkin clozapine kesedaran sehingga pembangunan koma, dan gejala yang berkaitan dengan kesan antikolinergik (tachycardia, kecelaruan), sawan, kemurungan pernafasan, sindrom extrapyramidal. Hasil maut boleh berlaku apabila mengambil dos melebihi 2500 mg ubat.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Risperidone

Terbitan benzisoxazole dengan pertalian yang tinggi untuk reseptor serotonin dan dopamine DJ dengan kesan utama pada sistem serotonin. Ubat ini mempunyai tanda-tanda yang luas untuk digunakan, termasuk pemecahan kelegaan, terapi anti-berulang, terapi episod psikotik pertama, pembetulan gejala negatif skizofrenia. Keupayaan ubat untuk meningkatkan fungsi kognitif pesakit dengan skizofrenia diperhatikan. Data awal telah diperolehi bahawa risperidone juga mengurangkan gejala afektif komorbid pada pesakit dengan skizofrenia dan mungkin ubat pilihan dalam terapi gangguan afektif bipolar.

Kesan sampingan terapi risperidone, terutamanya gangguan extrapyramidal, bergantung kepada dos dan lebih kerap berlaku pada dos melebihi 6 mg / hari. Kesan sampingan yang lain termasuk loya, muntah, kegelisahan, mengantuk, peningkatan kadar serum prolaktin. Penggunaan jangka panjang risperidone boleh menyebabkan peningkatan berat badan dan perkembangan diabetes jenis 2, tetapi kurang mungkin daripada clozapine, olanzapine.

Dalam kes overdose, somnolence, sawan epileptik, pemanjangan selang QT dan pengembangan kompleks QRS, hipotensi arteri mungkin. Kes-kes akibat maut dalam kes overdose risperidone dijelaskan.

Kelebihan ubat yang tidak diragui - kehadiran bentuk cecair dan cepat membubarkan (sublingual), penggunaan yang mempercepat penerimaan ubat dalam tubuh pesakit dan memudahkan kawalan ke atas pengambilannya. Terdapat juga bentuk ubat yang berpanjangan - serbuk untuk penyediaan penggantungan untuk suntikan intramuskular (constapperpiperidone dalam mikrosfera). Adalah disyorkan untuk rawatan yang menyokong pesakit skizofrenia, terutamanya bagi pesakit yang lemah. Perlu mengambil kira hakikat bahawa ia mengambil masa kira-kira tiga minggu untuk masuk ke dalam aliran darah, jadi apabila memulakan terapi dengan konstipersperidone, pesakit juga perlu mengambil bentuk risperidone oral selama sekurang-kurangnya 3 minggu selepas suntikan pertama.

Olanzapine

Oleh tindakan farmakologi sama dengan clozapine sebagai profil pleyomorfnym reseptor mempunyai pertalian yang signifikan bagi reseptor serotonin, muscarinic, a1-adrenergic, histamine. Aktiviti terapi olanzapine mempunyai persamaan dengan keberkesanan clozapine dan risperidone dalam mempengaruhi gejala positif, negatif dan depresi skizofrenia. Walau bagaimanapun, data telah diperolehi pada kecekapan yang lebih besar olanzapine berbanding antipsikotik atipikal lain pada pesakit dengan episod psikotik pertama dan prestasi kognitif pembetulan. Perhatikan bahawa pada awal terapi dengan bentuk tablet dadah boleh dezingibiruyuschego penampilan pesat kesan dengan meningkatkan kerisauan dan kebimbangan. Oleh itu, dalam rawatan kejutan yang disertai oleh pergolakan psikomotor yang teruk, penggunaan bentuk suntikan ubat yang ditunjukkan.

Olanzapine jarang menyebabkan gangguan extrapyramidal atau dyskinesia tardive, dan kesan sampingan yang paling biasa apabila digunakan adalah gangguan metabolik dan peningkatan berat badan. Ia telah mendapati bahawa pesakit yang menerima olanzapine kerap peningkatan paras kolesterol, lipid plasma dan terdapat kecenderungan untuk diabetes jenis 2, tetapi kesan yang sama berlaku dengan kekerapan yang sama dalam pesakit yang dirawat dengan olanzapine dan clozapine. Walau bagaimanapun, data yang diperolehi bahawa peningkatan jisim badan ada hubung kait dengan sambutan yang positif kepada penerimaan olanzapine (iaitu, berfungsi sebagai peramal penting dalam rawatan), dan bertukar menjadi obesiti - hanya 20-30% daripada pesakit yang telah menjaringkan berat badan berlebihan dalam rawatan.

Dalam kes overdosis, kesan sedatif, tindakan cholinolytic toksik, kejang epileptik, hipotensi arteri mungkin. Sehingga kini, tidak ada bukti yang meyakinkan untuk menilai risiko kematian dalam overdosis dadah.

Quetieapin

Rujuk sebatian dibenzotiazepin. Profil reseptornya adalah serupa dengan banyak cara untuk clozapine. Tahap pengikatan quetiapine kepada reseptor D2 adalah rendah (kurang daripada 50%) dan jangka pendek walaupun dosis tinggi digunakan. Ubat ini berkesan untuk merawat gejala skizofrenia yang positif, negatif dan umum. Terdapat data mengenai kegunaan yang berjaya dalam kedua-dua kes rintangan tinggi terhadap terapi, dan untuk meningkatkan penunjuk fungsi kognitif pesakit, yang memberikan hak untuk mengesyorkannya sebagai antipsikotik baris pertama untuk terapi penyelenggaraan skizofrenia. Akhirnya, quetiapine mempunyai antidepresan sederhana, kesan aktif. Oleh itu, ia ditunjukkan dalam terapi serangan-kecemasan-gangguan dan gangguan pada lingkaran senesto-hypochondriacal.

Kegiatan thymotropic tinggi quetiapine yang dijelaskan fakta bahawa ia didaftarkan sebagai ubat untuk melegakan dan pencegahan sekunder gangguan depresi. Untuk rawatan episod manik dalam rangka gangguan bipolar jenis I dan II, quetiapine digunakan sebagai agen tambahan. Ketiadaan bentuk suntikan agak membatasi penggunaannya pada pesakit dengan tingkah laku gairah dan agresif.

Quetiapine mempunyai toleransi yang agak baik, ia praktikal tidak menyebabkan sindrom extrapyramidal, kecuali apabila dos maksimum digunakan. Quetiapine tidak menyebabkan hyperprolactinaemia, kurang kerap daripada olanzapine dan clozapine, menyebabkan peningkatan berat badan dan toleransi glukosa terjejas.

Ziprasidon

Mempunyai profil reseptor yang unik. Sebagai antagonis yang kuat dari reseptor 5HT2a dan reseptor D2, ia juga merupakan perencat aktif reaksi serotonin dan norepinefrin. Kajian klinikal telah menunjukkan keunggulan ziprasidon yang signifikan dalam kesannya terhadap gejala psikotik dan manifestasi pencerobohan berbanding dengan haloperidol. Juga, data mengenai kesan positif ziprasidon pada fungsi kognitif pesakit skizofrenia, serta pada gejala afektif komorbid, petunjuk fungsi sosial diperolehi. Ziprasidone biasanya diterima dengan baik dan sangat jarang menyebabkan sindrom extrapyramidal, berat badan dan gangguan metabolik. Selalunya terdapat lanjutan selang QT di atas 460 ms, jadi pesakit yang menerima ubat ini, adalah dinasihatkan untuk melakukan kajian ECG sebelum perlantikan ubat, dan mengawasi pemantauan semasa rawatan. Perhatian khusus perlu dibayar kepada terapi bersamaan (ubat-ubatan antiarrhythmic), yang boleh memperburuk pemanjangan selang QT dan membawa kepada arrhythmia jantung, fibrilasi ventrikular.

Sertindol

Rujuk derivatif fenylindol. Ia mempunyai pertentangan fungsional tinggi yang berkaitan dengan D2-, serotonin (terutamanya reseptor 5-HT2a) dan reseptor a1-adrenergik. Menurut kajian electroneurochemical, sertindole secara selektif menghalang reseptor dopamine di rantau segmental ventral. Selektiviti ini kemungkinan besar memberikan risiko rendah terhadap sindrom extrapyramidal dan hyperprolactinaemia apabila ubat digunakan. Hasil kajian komparatif menunjukkan bahwa sertindole adalah sebanding dengan haloperidol dari segi aktivitas antipsikotik. Ubat ini mempunyai kesan disinhibit yang ketara pada pesakit dengan gejala negatif dan depresi, yang melebihi kesan rispolept yang serupa. Terdapat juga data yang mengesahkan keberkesanan sertindole untuk pembetulan kecacatan kognitif pada pesakit dengan skizofrenia. Sertindole, sebagai peraturan, diterima dengan baik oleh pesakit, jarang menyebabkan penenang dan oleh itu dianjurkan sebagai ubat pengganti untuk terjadinya kesan sampingan semasa terapi dengan antipsikotik moden yang lain.

Kesan sampingan yang serius menunjukkan keupayaan dadah untuk melanjutkan selang Q-T, yang boleh menyebabkan aritmia jantung. Apabila menganalisis penyelidikan pasca-pemasaran, ia menjadi jelas bahawa profil kardiologi dari sertindole tidak berbeza daripada antipsikotik lain dari generasi baru.

Aripiprazole

Mempunyai setanding dengan aktiviti antipsikotik agen atipikal yang lain, tetapi ia mempunyai kesan yang lebih besar terhadap parameter fungsi kognitif pesakit skizofrenia. Tindakan di atas disebut unik farmakologi dadah - agonis separa D2-reseptor - mengurangkan risiko sindrom extrapyramidal dan hyperprolactinemia dalam pemakaiannya.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Amisulpride

Mereka merujuk kepada kelas benzamides yang digantikan. Dadah mengikat secara terpilih untuk subjenis D2- dan reseptor D3-dopaminergic tidak mempunyai pertalian untuk subjenis D1-, D4- dan D5-, serta serotonin, histamine H1, dan adrenergic reseptor a1-cholinergic. Apabila digunakan dalam dos yang tinggi, ia menyekat reseptor postsynaptic D2. Dalam dos yang rendah ternyata kesan dezingibiruyuschy kerana sekatan D2- presynaptic, D3-reseptor dan oleh itu penggunaannya juga berkesan dalam rawatan gejala negatif, walaupun ia adalah - tidak digabungkan antagonis D2-reseptor dan reseptor serotonin. Beberapa kajian menunjukkan aktiviti antipsychotic ketara dadah dalam dos yang tinggi, yang adalah lebih baik daripada ubat-ubatan konvensional.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Kesan sampingan terapi antipsikotik

Jadual ini menunjukkan kesan sampingan utama terapi dengan antipsikotik atipikal.

Dadah	Sindrom tambahan-piramida	Gangguan konduktiviti pada ECG	Gangguan metabolik (peningkatan berat badan, peningkatan dalam glukosa, kolesterol, trigliserida dalam darah)
Clozapine	.	++		++	++ -
Risperidone	++	+/-	++	+/-
Olanzapine	+	+/-	+++	++	+++
Quetieapin		+/-	+	+/-	---
Ziprasidon	+	++	+/-	+/-	+/-
Sertindol		++	-	+/-	-
Ariliprazole	-	---	+/-	-	-
Amisulpride	++				+/-

Nota: Keparahan kesan sampingan: "+++" - tinggi: "++" - sederhana; "+" - rendah; "+/-" - ragu; "-" - tidak hadir.

Sindrom extrapyramidal

Salah satu ciri utama antipsikotik atipikal, tidak seperti yang tradisional, adalah kemampuan mereka yang rendah untuk menyebabkan sindrom ekstrapyramida, yang merupakan satu kejayaan dalam menyokong farmakoterapi skizofrenia. Walau bagaimanapun, seperti berikut dari data jadual, apabila menggunakan ubat tertentu dalam siri ini (risperidone, amisulpride), gejala seperti itu boleh timbul, yang memerlukan perhatian khusus apabila diberikan.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

Gangguan ECG

Kemungkinan untuk membangunkan kesan sampingan kardiologi adalah masalah yang serius apabila menggunakan antipsikotik moden dalam terapi. Dalam kes ini, ia merupakan lanjutan dari selang Q-T, yang boleh menyebabkan arrhythmia. Gangguan pengaliran, terutamanya perpanjangan selang Q-T, selalunya diperhatikan dengan clozapine, sertindole, ziprasidone. Patologi bersamaan dalam bentuk bradikardia, sekatan atrioventrikular, hipotiroidisme boleh menyumbang kepada berlakunya komplikasi ini dalam rawatan ubat-ubatan di atas. Pada masa ini, pemantauan ECG disyorkan kira-kira setiap 3 bulan pada pesakit yang menerima terapi penyelenggaraan dengan antipsikotik atipikal.

[11], [12], [13], [14], [15]

Gangguan endokrin

Pada masa ini, kebimbangan terbesar ialah keupayaan antipsikotik atipikal untuk menyebabkan kenaikan berat badan. Peningkatan berat badan, glukosa, trigliserida dalam darah boleh membawa kepada gangguan metabolik dan perkembangan diabetes jenis 2. Pemantauan terutamanya berhati-hati dan mingguan bagi parameter biokimia semasa terapi dengan clozapine dan olanzapine diperlukan. Menurut J. Geddes et al. (2000), R.V. Jones, PF Buckley (2006), ia perlu diiktiraf dinasihatkan untuk menjalankan pemeriksaan yang menyeluruh daripada pesakit sebelum menetapkan mereka untuk generasi moden antipsychotic tertentu, kerana ia dikenali bahawa keabnormalan metabolik adalah lebih biasa di kalangan pesakit yang mempunyai sejarah keluarga, berat badan berlebihan, spektrum lipid dan hiperglisemia sebelum rawatan. Algoritma pemantauan yang dicadangkan oleh P. V. Jones, PF Buckley (2006), termasuk beberapa perkara.

• Pengumpulan faktor anamnesis dan keluarga mengenai risiko gangguan metabolik.
• Pendaftaran indeks jisim badan, ECG, tekanan darah dan nadi sebelum rawatan.
• Pengumpulan data makmal (glukosa, spektrum lipid, kolesterol) sebelum permulaan terapi.
• Pemantauan tetap indeks jisim badan, tanda-tanda penting semasa rawatan.
• Mengawal data makmal semasa rawatan.

Kemunculan dalam rawatan hyperprolactinemia kerana antipsikotik sekatan pusat reseptor dopamin di hipotalamus, yang membawa kepada pembebasan prolaktin anterior pituitary. Hipperprolactinemia yang paling biasa berlaku apabila dirawat dengan olanzapine, risperidone, dan amisulpride.

[16], [17], [18], [19], [20]

Agranulocytosis

Satu lagi komplikasi serius terapi antipsikotik. Ia boleh diperhatikan dengan clozapine dan olanzapine. Menurut J. Geddes et al. (2000), dia didiagnosis dalam 3 bulan pertama dalam 1-2% pesakit yang mengambil ubat ini. Dalam hal ini, mengesyorkan ujian darah mingguan pada pesakit yang mengambil ubat ini sepanjang 18 minggu pertama terapi dan pemantauan bulanan pada masa akan datang. Telah ditunjukkan bahawa apabila dos neuroleptik di atas menurun, ujian darah klinikal kembali normal. Pada masa yang sama, perlu diakui bahawa pada masa ini tiada strategi yang jelas untuk pesakit yang mengalami kesan sampingan yang berkaitan dengan gangguan metabolik. Selalunya menggantikan satu antipsikotik atipikal yang lain. Satu lagi bidang yang menjanjikan perlu pelantikan terapi pembetulan khas, khususnya penggunaan bromocriptine ubat untuk pembetulan hiperprolaktinemia. Ideal harus dipertimbangkan keadaan di mana pesakit dengan gangguan tersebut disembuhkan dengan penglibatan secara berkala dari internis, khususnya ahli endokrinologi, pakar kardiologi dan pakar lain.

Kesimpulannya, perlu diperhatikan bahawa, mengikut algoritma di atas untuk pelantikan dan pemantauan bukan sahaja mental, tetapi juga keadaan fizikal pesakit, ubat generasi kedua adalah lebih selamat daripada neuroleptik biasa.

Pada masa ini, beberapa antipsikotik sedang dibangunkan. Persiapan generasi akan datang mungkin mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza (contohnya, untuk mempunyai profil GABA-ergik) dan akan dapat mempengaruhi pelbagai manifestasi skizofrenia, termasuk gangguan kekurangan sebenar.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],