Ubat-ubatan yang melindungi daripada tekanan

Banyak kumpulan ubat farmakologi mempunyai kesan perlindungan tekanan, iaitu, perlindungan terhadap tekanan pada tahap yang berbeza-beza, tetapi tidak semuanya, atas pelbagai sebab, sesuai untuk penggunaan profilaksis dan terapeutik dalam kejutan, kerana pentadbirannya kepada mangsa mesti pada masa yang sama memberikan penyelesaian kepada beberapa masalah:

• perlindungan sistem saraf pusat daripada kesan komponen mental trauma, termasuk penilaian diri terhadap keterukan keadaan, nasib masa depan seseorang dan faktor sosial lain, mewujudkan "keselesaan psikologi" relatif untuk mangsa (kesan anxiolytic dan sedatif, dan kemudian, jika perlu, kesan antidepresan);
• had ekspresi tindak balas neurovegetatif dan neuroendokrin penyesuaian standard, yang, di bawah tekanan yang teruk dan dalam keadaan ketidakpastian pragmatik, diaktifkan dengan ketegangan maksimum, yang membawa kepada beberapa manifestasi yang tidak diingini (peningkatan yang tidak mencukupi dalam aktiviti jantung, kekejangan saluran perintang, penurunan imuniti, ulser mukosa dan usus, dll.);
• penghapusan keseronokan, euforia, potensi tindakan analgesik yang diberikan secara serentak atau berurutan.

Idea sekatan neurovegetatif yang mendalam (neuroplegia) pada tahap yang berbeza peraturan fungsi vegetatif dan endokrin dalam kejutan pertama kali dikemukakan oleh G. Labori (1970). Ia bertujuan untuk mencipta aktiviti relatif organisma dengan bantuan "koktel litik", yang asasnya adalah neuroleptik yang kuat dari kumpulan fenotiazin yang baru ditemui (chlorpromazine atau largactil, aminozine). Tindakan psikosedatif pusatnya yang kuat ditambah dengan kesan adrenolitik pada pinggir; "koktel" juga termasuk antihistamin (diprazin atau diphenhydramine) dan m-antikolinergik. Ideanya adalah untuk menggunakan neuroplegia untuk mematikan semua tindak balas sentrogenik dan refleks berlebihan yang tidak diingini kepada trauma, untuk mengurangkan tahap proses metabolik, suhu badan, penggunaan oksigen dan dengan itu memindahkan organisma ke tahap fungsi dan kereaktifan tenaga yang rendah.

Walau bagaimanapun, "deep neuroplegia" disertai dengan kesan negatif yang ketara, termasuk keterukan gangguan peredaran darah. Dalam bentuk ini, kaedah sekatan neurovegetatif dalam trauma yang menghasilkan kejutan tidak membenarkan dirinya sendiri. Tahap keghairahan yang melampau untuk kaedah dan kelemahan asas neuroleptik phenothiazine yang kuat (chlorpromazine, tizercin, dll.) dengan kesan alpha-adrenolytic periferal yang jelas dan tidak terkawal, yang membawa kepada hipotensi arteri yang berbahaya terhadap latar belakang defisit dalam jumlah darah yang beredar (CBV) dan idea yang terjejas. Selepas itu, chlorpromazine dalam dos minima (0.1-0.15 mg/kg) kadangkala digunakan untuk memerangi kekejangan vaskular dan gangguan peredaran mikro selepas penambahan semula defisit CBV.

Penggunaan neuroleptik sebagai psikosedatif disambung semula pada awal 1970-an dengan pengenalan derivatif buterophenone, khususnya droperidol, ke dalam amalan klinikal. Pada 1959-1969, ia telah diperkenalkan ke dalam amalan anestesiologi dalam kombinasi dengan analgesik yang sangat kuat, fentanyl, dalam bentuk kaedah "neuroleptanalgesia". Kaedah ini secara asasnya berbeza daripada neuroplegia terutamanya dalam dua kualiti: neuroleptanalgesia tidak bertujuan untuk mengurangkan proses penting; ia disebabkan oleh ubat farmakologi yang tidak mempunyai kesan sampingan yang ketara seperti aminazine dan "lytic cocktails". Kaedah ini telah meluas dan masih digunakan sebagai asas untuk anestesia cetek, khususnya, untuk memastikan campur tangan kecemasan dalam kecederaan yang menghasilkan kejutan. Neuroleptanalgesia telah dikaji dengan sangat terperinci oleh pakar bius dan resusitasi, dan komponennya, droperidol dan fentanyl, telah mula digunakan secara khusus di klinik dan (kurang kerap) pada peringkat pra-hospital untuk memberikan bantuan kepada mangsa trauma, melecur, dan pesakit dengan infarksi miokardium.

Seperti fenotiazin, tindakan neuroleptik dan antipsikotik pusat droperidol dikaitkan dengan sifat alfa-adrenolitik dopaminolitik, di samping itu, droperidol mempunyai kesan antiserotonin yang sederhana, tetapi hampir tidak mempunyai antihistamin pusat dan tindakan m-antikolinergik yang wujud sedikit sebanyak dalam derivatif fenotiazin. Jumlah sifat droperidol dinyatakan dalam bentuk kesan psikosedatif "total" yang sangat kuat, keadaan ketidakpedulian sepenuhnya terhadap diri sendiri dan persekitaran sambil mengekalkan kesedaran dan sikap kritis, dalam kehilangan inisiatif dan motivasi. Dalam erti kata lain, tindakan pusat droperidol dalam dos yang mencukupi adalah sangat serupa dengan phenothiazines kumpulan sedatif. Droperidol lebih unggul daripada aminazine dalam beberapa sifat, tetapi mungkin perbezaan yang paling penting ialah kesan alfa-adrenolitik "lembut" pada dinding vaskular. Oleh itu, jika tiada hipovolemia, ia tidak menyebabkan hipotensi yang teruk, dan melegakan vasospasme reaktif dan penurunan sederhana dalam jumlah rintangan vaskular periferal (TPR) adalah bermanfaat.

Ubat anti-tekanan pelbagai kumpulan digunakan untuk pencegahan dan rawatan kejutan

Sifat aktiviti	Aminazine, tizercin dan fetiazines lain	Droperidol dan butyrophenone lain	Sibazon (seduxen) dan benzodiazepin lain	Natrium oksibutirat (dos subnarkotik)
Kesan sedatif am	+++	++++	++	++
Sifat anxpolitik (pelindung tekanan) khusus			+++	+
Amnesia anterograde	-	-	+	-
Potensi anestesia	+++	++++	++	++
Potensi analgesia	+++	++++	+	+
Potensiasi kemurungan pernafasan oleh analgesik	+++	+++	+	+
Kesan hipnosis (anestetik am) sendiri			++	+++
Perlindungan sistem kardiovaskular daripada tekanan pembedahan	+	+	+++	+
Hipotensi arteri dengan penurunan jumlah darah beredar, risiko runtuh	++++	++	+	+
Kesan antiemetik	++	+++	-	-
Kesan perlindungan dalam memodelkan kejutan traumatik pada haiwan	+	++	+++	++
Pencegahan kerosakan tisu yang disebabkan oleh tekanan			+++	+

Kandungan bahan aktif dalam 1 ml larutan pelbagai ubat untuk neuroleptanalgesia (menurut TM Darbinyan, 1969)

Persediaan	Bahan aktif, mg/ml
Fentanyl	0.05
Droperidol	2.5
Talamonal	0.05 (fentanyl) + 2.5 (dropidol)
Innovan (innovar)	0.02 (fentanyl) + 1.0 (dropidol)

Untuk pelaksanaan neuroleptanalgesia, campuran yang terdiri daripada ubat neuroplegik dan analgesik juga telah dicadangkan.

Kajian telah menunjukkan bahawa campuran fentanyl dan droperidol dalam nisbah 1:50 meningkatkan kesan analgesik fentanyl dan mengurangkan kesan sampingannya (muntah, peningkatan nada otot dan beberapa tindak balas kolinergik lain). Walau bagaimanapun, penggunaan ubat-ubatan seperti thalamonal atau innovan dalam trauma dan kejutan tidak mempunyai sebarang kelebihan tertentu berbanding penggunaan berasingan ejen farmakologi ini, kerana farmakokinetik ubat ini berbeza.

Kelemahan umum neuroleptik adalah ketiadaan (atau keamatan rendah) kesan anxiolytic terpilih, akibatnya mereka tidak menekan "teras" patologi ketakutan, kebimbangan, dan emosi negatif. Penindasan tindak balas somatik emosi dan umumnya neurogenik adalah sekunder kepada kesan psikosedatif "jumlah" mereka. Dalam dos yang sebenarnya digunakan dalam kejutan, serta dalam neuroleptanalgesia, jika ia tidak ditambah dengan anestesia, neuroleptik tidak mencipta amnesia anterograde yang boleh dipercayai dan episod apa yang dialami dalam unit rawatan rapi dan semasa pembedahan kekal dalam ingatan pesakit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Benzodiazepin sebagai ubat tekanan progresif

Pendekatan yang agak baru dan mungkin yang paling progresif untuk melindungi badan daripada tekanan dan akibatnya dalam trauma, infarksi miokardium dan situasi penghasil kejutan lain ialah penggunaan anxiolytics benzodiazepine. Wakil pertama kumpulan besar ini (hari ini lebih daripada 20 benzodiazepin digunakan di dunia) telah diperkenalkan ke dalam amalan klinikal pada tahun 1960-1963 (Librium, Valium). Kemudian, dalam eksperimen oleh banyak pengarang, kesan perlindungan derivatif benzodiazepin dalam tekanan teruk dan trauma yang menghasilkan kejutan telah ditunjukkan (Bazarevich G. Ya. et al., 1984).

Tempoh tindakan ubat (dalam minit) yang digunakan untuk neuroleptanalgesia (menurut TM Darbinyan, 1969)

Persediaan	Permulaan tindakan		Maksimum		Tempoh
	V/m	I/V	V/m	I/V	V/m	I/V
Fentanyl	5	0.5	15	2	45	30
Droperidol	15	5	40	20	480	360

Satu ciri penting benzodiazepin ialah tindakan anxiolytic selektif mereka, yang boleh dikatakan tiada dalam neuroleptik, dan dengan peningkatan dos - kesan sedatif umum, antikonvulsan, potensi analgesik dan hipnosis (daripada hipnosis kepada anestetik am). Sifat-sifat ini disebabkan oleh pengaktifan reseptor benzodiazepine khas (BR), yang memudahkan penghantaran kesan pengehadan fisiologi (dengan membuka saluran membran untuk ion C1) dalam sinaps GABA-ergik yang menghalang. Ligan endogen reseptor ini belum ditubuhkan dengan tepat; ia mungkin peptida modulasi yang dikeluarkan serentak dengan pengantara oleh pengakhiran GABA-ergik. Hasil daripada kesan modulasi peptida (atau benzodiazepin) pada kompleks reseptor GABA, penghantaran isyarat perencatan dalam sinaps CNS dipermudah dan dipertingkatkan dengan ketara. Oleh itu, dalam dos sederhana, benzodiazepin meningkatkan kecekapan penghantaran perencatan di otak di mana ia secara fisiologi diperlukan dan dimasukkan ke dalam tempat tertentu dan pada masa tertentu. Penyelidikan oleh pakar neurokimia telah menunjukkan bahawa ini terutamanya berdasarkan maklum balas menghadkan interneuron pendek akson pada tahap CNS yang berbeza (terutamanya dalam sistem emotiogenik limbik, dalam korteks serebrum dan serebelum); dipercayai bahawa 30 hingga 50% daripada semua sinaps otak adalah perencatan GABA-ergik. Jika kita mengambil kira sinaps perencatan otak dengan penghantaran yang berbeza (peptidergik, purinergic, serotonin, dll.), peratusan ini meningkat dengan ketara. Dalam erti kata lain, dalam CNS pada tahap yang berbeza terdapat sistem perencatan yang kuat dan bercabang (akson pendek dan panjang) yang direka untuk mengehadkan isyarat rangsangan yang berlebihan, membezakan dan mengenal pasti isyarat penting. Ia adalah tepat penggunaannya dalam pengaktifan melampau sistem aferen dalam keadaan trauma yang disebabkan oleh kejutan yang mewakili cara farmakologi sebenar untuk melindungi otak dan badan secara keseluruhan.

Berdasarkan analisis farmakologi, sekurang-kurangnya dua jenis BR kini dibezakan. Reseptor jenis I terutamanya disetempat dalam sistem limbik dan, nampaknya, dalam korteks serebrum. Pengaktifan mereka dikaitkan dengan kesan anxiolytic dan tindakan anticonvulsant, manakala BR jenis II bertanggungjawab untuk sifat sedatif, kesan hipnosis, nampaknya tidak mempunyai fungsi selektif sedemikian dan boleh berinteraksi dengan barbiturat. Terdapat sebab untuk mempercayai bahawa potensi analgesia dan anestesia, kadang-kadang diperhatikan kemurungan pusat pernafasan juga disebabkan oleh interaksi ubat-ubatan dengan reseptor jenis II. Sifat benzodiazepin ini (kecuali untuk kemurungan pernafasan) tidak berlebihan dalam trauma kejutan dan berguna dalam manifestasi sederhana. Ubat benzodiazepine agak berbeza antara satu sama lain dalam spektrum aktiviti farmakologi. Kelebihan penting mereka adalah keupayaan untuk secara serentak berfungsi bukan sahaja sebagai cara pencegahan kejutan pada peringkat penjagaan prahospital, tetapi juga sebagai ubat untuk penenang dan juga anestesia di klinik. Ia adalah pada sifat-sifat benzodiazepin ini (sibazon - seduxen, diazepam paling kerap digunakan) bahawa salah satu versi moden "anestesia seimbang" (tranquiloanalgesia, ataranalgesia) dibina. Pada dasarnya, kaedah ini berbeza daripada neuroleptanalgesia hanya dengan menggantikan neuroleptik dengan anxiolytic. Walau bagaimanapun, ia memberikan keuntungan tertentu bukan sahaja dalam keselamatan, tetapi juga mempunyai beberapa sifat berguna tambahan: risiko hipotensi yang lebih rendah (tiada kesan alpha-adrenolitik periferal). Walau bagaimanapun, adalah tidak mungkin untuk membina anestesia pembedahan yang lengkap berdasarkan sibazon (serta droperidol): sifat hipnosisnya tidak cukup dinyatakan. Phenazepam juga tidak sesuai untuk ini.

Salah satu ubat yang paling menjanjikan untuk membimbing mangsa melalui semua peringkat rawatan perubatan, termasuk pembedahan kecemasan, dianggap sebagai Rohypnol (flunitrazepam), yang mempunyai kualiti yang diperlukan untuk ini. Walau bagaimanapun, ketiga-tiga bahan - sibazon, phenazepam dan Rohypnol - mempunyai tempoh tindakan yang ketara (T0.5 dari 19 hingga 60 jam), yang menjadikan kesannya tidak terkawal dan penghapusan kemurungan pasca anestetik yang berlebihan atau sisa memberikan kesukaran yang ketara. Kemurungan yang disebabkan oleh benzodiazepin tidak secara khusus dan hanya dilegakan sebahagiannya oleh antagonis adenosin (teofilin atau eufilin). Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, antagonis benzodiazepine tertentu (aneksat atau flumazenil) - terbitan imidazol benzodiazepine - telah diperoleh dan berjaya diuji di klinik. Ubat ini adalah toksik rendah, boleh dipercayai dan menghilangkan semua kesan benzodiazepin untuk tempoh 3-5 jam. Oleh itu, masalah menghentikan kesan psikodepresan berlebihan benzodiazepin boleh dianggap diselesaikan secara asas.

Aktiviti perbandingan diazepam (sibazon) dan rohypnol (menurut Bergmann H., 1978)

Kesan	Diazepam	Rohypnol
Analgesia	-	-
Potensi analgesik	+	++++
Kesan sedatif	+	+++
Hipnotik (kesan anestetik am)	-	-n-
Amnesia	+	++
Kesan anticonvulsant	+	+++

Kesan psikosedatif sederhana ubat kumpulan ini, tidak disertai dengan gangguan hemodinamik tambahan, sebaliknya, melindunginya daripada kesan centrogenik negatif, boleh berguna dalam kejutan kardiogenik, pada mangsa yang gelisah dengan kecederaan mekanikal dan luka bakar. Kelemahan sibazon, phenazepam dan rohypnol termasuk tidak larut dalam air. Penggunaan larutan pada propylene glycol disertai dengan kerengsaan tisu dan boleh menyebabkan flebitis (3-5%). Kemungkinan untuk mendapatkan benzodiazepin larut air tanpa sifat merengsa telah ditunjukkan menggunakan midazolam sebagai contoh dan membuka jalan untuk carian selanjutnya.

Oleh itu, dengan mekanisme tindakan dan jumlah sifat farmakologi, derivatif benzodiazepin hari ini lebih baik daripada agen pelindung tekanan yang lain memenuhi keperluan klinik sebagai komponen penting pencegahan kejutan kompleks pada peringkat prahospital, dalam terapi awalnya di unit rawatan rapi, dan juga sebagai komponen anestesia seimbang semasa campur tangan pembedahan kecemasan. Penemuan penawar khusus untuk benzodiazepin menjadikan penggunaannya lebih selamat.

Satu lagi pendekatan untuk pencegahan dan rawatan kejutan dengan agen neurotropik dikaitkan dengan penggunaan agonis langsung reseptor GABA (natrium oxybutyrate, phenibut, pantogamma, dll.). Tidak seperti GABA sendiri, mereka menembusi dengan baik melalui BBB dan mencipta kepekatan yang diperlukan di dalam otak, dan tidak seperti benzodiazepin, mereka tidak menyebabkan "pengaktifan terpilih" reseptor GABA di mana ia secara fisiologi wajar pada masa ini, tetapi pengaktifan meluasnya berkadar dengan dos, menggantikan pengantara semula jadi. Ini memberikan gradasi yang berbeza bagi kesan psikosedatif daripada sedasi kepada anestesia; kesan perlindungan tekanan menunjukkan dirinya terhadap latar belakang sedasi dan kurang selektif berbanding dengan pengenalan benzodiazepin.

Kesan anti-kejutan natrium oksibutirat telah dikaji lebih baik daripada yang lain dalam eksperimen dan kajian klinikal. Ia menunjukkan dirinya dengan jelas dalam dos narkotik yang lebih kecil dan dos yang serupa. Dalam dos ini, ubat ini juga mempunyai kesan anti-hipoksik yang berbeza disebabkan oleh pembentukan pasangan redoks dalam sel akibat penukaran separa oksibutirat kepada semialdehid asid suksinik. Sifat anti-hipoksik oxybutyrate memberi sumbangan tertentu kepada kesan anti-kejutan. Secara umum, kesan perlindungan tekanan natrium oksibutirat tidak selektif seperti benzodiazepin, dan sifat anti-kejutan dan anti-hipoksik lebih berkorelasi dengan sedatif dan hipnosis umum.

[ 4 ], [ 5 ]