Gangguan bipolar: rawatan

Rawatan gangguan afektif bipolar dijalankan terutamanya oleh kaedah normotimik ("menjejaskan penstabil"), seperti persediaan litium, karbamazepin atau asid valproic.

Tetapi kadang-kadang mereka menggunakan ubat yang agak baru: olanzapine, risperidone, lamotrigine, gabapentin, antagonis kalsium. Rawatan dibahagikan kepada beberapa tempoh: tempoh penstabilan "akut", yang menyediakan untuk penangkapan episod manic, kadang-kadang dengan bantuan beberapa ubat; tempoh penstabilan dan tempoh terapi pencegahan yang berpanjangan untuk mengelakkan episod baru.

[1], [2], [3]

Persediaan litium

Lithium telah digunakan dalam perubatan untuk masa yang lama, dengan pelbagai kejayaan yang telah digunakan untuk pelbagai penyakit. Pada awal 1900-an, litium sering dimasukkan ke dalam produk yang dipatenkan yang popular yang membantu "dari semua penyakit." Persiapan yang mengandungi litium disyorkan untuk merawat pelbagai keadaan: dari malaise kepada pelbagai "disfungsi sistem saraf". Lithium juga digunakan untuk merawat gout, dan pada tahun 1940 ia juga digunakan sebagai pengganti garam. Pada tahun 1949, Cade berjaya menggunakan litium untuk merawat keadaan yang dipanggilnya "gairah psikotik." Penemuan ini boleh merevolusikan rawatan gangguan bipolar, yang pada masa itu hampir tidak dirawat. Walau bagaimanapun, ini berlaku hanya pada tahun 1970, apabila FDA membenarkan penggunaan ubat litium untuk rawatan mania akut. Banyak kajian buta double-blind, placebo-controlled telah menunjukkan bahawa dalam persediaan litium mania akut secara purata berkesan dalam 70-80% pesakit. Walau bagaimanapun, dalam kajian baru-baru ini, keberkesanan litium lebih rendah, yang dapat dijelaskan oleh perkadaran yang lebih tinggi pesakit yang tahan terapi atau yang mempunyai mania campuran di mana monoterapi lithium tidak begitu berjaya. Walau bagaimanapun, litium tetap menjadi ubat yang paling dikaji dari kumpulan agen normotimik.

Lithium digunakan untuk gangguan afektif bipolar dan sebagai agen pencegahan. Seperti yang ditunjukkan oleh kajian plasebo terkawal pada jangka panjang ubat-ubatan terapi litium dalam kira-kira 70% daripada pesakit mengurangkan jumlah dan intensiti episod afektif. Kira-kira 50% pesakit yang tiba-tiba menghentikan penerimaan pencegahan litium, dalam tempoh 5 bulan membangunkan semula. Dengan penghapusan litium yang lebih beransur-ansur, kadar berulang mengalami penurunan sebanyak 94% (lebih 5 tahun) hingga 53%.

Sesetengah ciri individu pesakit membolehkan meramalkan kesan litium. Sebagai contoh, dengan mania klasik ("tulen"), keberkesanan litium jauh lebih tinggi daripada mania bercampur atau dysphoric. Sebaliknya, litium kurang berkesan dengan kehadiran kitaran pendek (cepat). Persediaan litium menyebabkan peningkatan 60% pesakit dengan gangguan afektif bipolar, tidak mempunyai kitaran pendek, dan hanya dalam 18-25% pesakit dengan kitaran yang sama. Penyalahgunaan bahan psikotropika bersamaan dengan keberkesanan rendah litium, tetapi jika ubat tidak berjaya pada masa lalu, ini tidak bermakna percubaan baru dalam penggunaannya akan tidak berkesan.

Walaupun litium mempunyai salah satu indeks terapeutik yang paling rendah di kalangan ubat-ubatan psikotropik lain, ia berjaya digunakan oleh ramai pesakit dengan gangguan afektif bipolar. Kepekatan terapi litium dalam plasma biasanya 0.6-1.2 meq / L, walaupun pesakit-pesakit yang lebih muda kadang-kadang memerlukan konsentrasi yang lebih tinggi, dan pada pesakit-pesakit tua mempunyai kepekatan yang lebih rendah. Kesan sampingan litium yang paling kerap termasuk kehausan, poliuria, kehilangan ingatan, gegaran, penambahan berat badan, mengantuk, keletihan, cirit-birit. Alasan untuk menghentikan dadah lebih kerap termasuk kesan sampingan berikut (dalam urutan kekerapan menurun): kehilangan ingatan, berat badan, gangguan dan gangguan koordinasi, poliuria, mengantuk dan keletihan. Gangguan yang disebabkan oleh litium boleh dipertingkatkan oleh kafein, yang harus diberi perhatian kepada pesakit. Biasanya gegaran itu dikeluarkan dengan baik oleh beta-blocker. Lithium mampu menyebabkan kesan sampingan dari saluran gastrointestinal (contohnya, loya atau najis tidak berbentuk), serta menimbulkan kepura-puraan psoriasis atau jerawat. Di samping itu, litium sering menyebabkan granulositosis jinak. Di latar belakang rawatan litium, fungsi tiroid mungkin mengalami gangguan, sementara 5% kes hipotiroidisme secara klinikal jelas berkembang, dan dalam 30% kes peningkatan tahap TSH diturunkan. Dalam 15-30% pesakit terdapat peningkatan titer antityroid autoantibodies. Terhadap latar belakang pentadbiran litium, hiperparatiroidisme juga boleh berkembang, tetapi lebih kerap daripada hipotiroidisme.

Litium mengurangkan reabsorpsi air di tubulus distal dan mengumpul tiub, yang membawa kepada gangguan dalam fungsi menumpukan buah pinggang dan perkembangan poliuria. Ini, seterusnya, menyebabkan polidipsia dan (jika pesakit meminum minuman berkarbonat atau jus yang mengandungi gula) meningkatkan berat badan. Walau bagaimanapun, tidak ada bukti konklusif bahawa litium dalam dos terapeutik menyebabkan disfungsi ginjal yang tidak dapat dipulihkan.

Pengaruh litium pada jantung membawa kepada penyebaran dan penyongsangan gelombang T, bradikardia, pemanjangan tempoh repolarisasi nod sinus. Pada masa ini lebih penstabil mood lain, menyebabkan kesan sampingan yang kurang sistem kardiovaskular pada pesakit dengan bradycardia sinus atau sinus perlu menahan diri dari penggunaan litium atau persediaan untuk menggunakan mereka dengan berhati-hati yang melampau.

Sebagai tambahan kepada persediaan litium standard (contohnya, eskalit, lytonat, lithotabs), formulasi pelepasan terkawal (contohnya, eskalit CR) atau keluaran lambat (lithobid) sedang dihasilkan. Persiapan ini mengandungi litium karbonat. Walau bagaimanapun, sitrat lithium juga tersedia - dalam bentuk sirap (cibalite S). Pada masa yang sama, 8 mg litium terkandung dalam 300 mg litium karbonat atau 5 ml litium sitrat. Litium sepenuhnya diserap apabila diambil secara lisan, kepekatan plasma maksimumnya dicapai selepas 1-1.5 jam (dengan ubat standard) atau 4-4.5 jam (dengan bentuk pelepasan yang dikawal dan perlahan). Litium dikeluarkan terutamanya oleh buah pinggang. Tempoh separuh penghapusan ialah 18-24 jam.

Ubat anti-radang bukan steroid boleh meningkatkan kepekatan litium dalam plasma, kecuali aspirin dan sulindac. Diuretik dan angiotensin yang menukarkan inhibitor enzim juga mampu meningkatkan kepekatan litium serum, meningkatkan perkumuhan natrium oleh buah pinggang dan dengan itu mengurangkan perkumuhan litium.

Penggunaan ubat litium dalam mania akut

Litium masih digunakan secara meluas untuk merawat mania, tetapi kerana kesannya muncul hanya selepas 5-10 hari, sering terdapat keperluan untuk dana tambahan. Sebelum perlantikan litium, diperlukan ECG, pemeriksaan fungsi buah pinggang dan tiroid. Wanita yang mempunyai fungsi pembiakan juga perlu membuat ujian kehamilan, kerana litium mempunyai kesan teratogenik. Rawatan dengan litium biasanya bermula dengan dos 600-1200 mg / hari, yang dipecah menjadi beberapa dos. Kepekatan terapi litium dalam plasma (0.8-1.2 meq / L) pada kebanyakan pesakit dicapai pada dos 1200-1800 mg / hari. Semasa tempoh titrasi, kepekatan litium ditentukan setiap 4-5 hari. Pelbagai teknik telah dibangunkan untuk menentukan dos litium yang diperlukan untuk mencapai kepekatan terapeutik dalam serum. Menurut salah seorang daripada mereka, serum kepekatan litium diukur 24 jam selepas permulaan terapi, menurut satu lagi - .. 12, 24 dan 36 jam mengikut ketiga, ia adalah perlu untuk mengambil dua sampel darah, sampel air kencing melalui 4 jam selepas permulaan terapi dan untuk menganggarkan pelepasan kreatinin. Walaupun pelbagai teknik, ramai doktor masih memilih dos secara empirikal, memandangkan kesan terapeutik dan sampingan. Kepekatan dadah dalam serum biasanya dinilai 12 jam selepas dos terakhir. Jika keadaan pesakit kekal stabil terhadap latar belakang terapi litium yang berpanjangan, maka kepekatan litium, serta fungsi ginjal dan tiroid, biasanya diperiksa setiap 6-12 bulan. Dalam 1 tablet escalit, lytonate, lithotabs dan lithobid mengandungi 300 mg ubat, dalam satu tablet escalite CR - 450 mg; 5 ml penyediaan ciliite-S adalah bersamaan dengan 300 mg litium karbonat.

Kesan toksik litium mungkin muncul pada kepekatan yang biasanya dianggap terapeutik, terutama pada pesakit tua. Tanda-tanda pertama intoksikasi - ataxia, tremor menyapu, dysarthria. Peningkatan kepekatan litium boleh membawa kesan yang lebih serius: perubahan atau penindasan kesedaran sehingga perkembangan koma, fasciculation, myoclonia; hasil yang mungkin dan maut. Faktor risiko keracunan, menyumbang kepada meningkatkan kepekatan serum litium menerima dos tinggi, menurun pelepasan (dengan penyakit buah pinggang, interaksi dengan ubat-ubatan lain, diet giposolevoy), mengurangkan jumlah pengedaran (dehidrasi). Faktor-faktor yang meningkatkan kerentanan badan kepada kesan toksik litium termasuk usia tua, penyakit somatik atau neurologi. Dengan kesan toksik yang ringan, rawatan merangkumi penghapusan ubat dan memberikan penghidratan yang mencukupi. Dalam kes-kes yang lebih teruk, diuresis dipaksa digunakan untuk mengecualikan litium, dan hemodialisis jika hidup mengancam. Sekiranya terlampau litium yang disyaki, ia harus ditentukan sekurang-kurangnya dua kali dalam plasma dengan selang sekurang-kurangnya 4 jam, pengukuran kedua harus lebih rendah daripada yang pertama. Walau bagaimanapun, apabila mengambil ubat cholinolytic kerana menghalang motilasi saluran gastrousus, penyerapan litium mungkin melambatkan, jadi kepekatan mencapai puncak dengan beberapa kelewatan.

Ia dianggap bahawa penerimaan litium semasa mengandung secara dramatik meningkatkan risiko mengembangkan keabnormalan janin Ebstein. Tetapi, seperti kajian baru-baru ini menunjukkan, risiko ini lebih rendah daripada yang difikirkan sebelumnya. Sebelum menetapkan sebarang ubat psikotropik semasa kehamilan, anda perlu menimbang dengan berhati-hati mengenai manfaat dan risiko yang mungkin. Harus diingat bahawa litium semasa hamil nampaknya lebih selamat untuk janin daripada carbamazepine atau asid valproic. Dalam kehamilan, dos litium biasanya meningkat disebabkan oleh peningkatan dalam jumlah pengedaran. Oleh kerana buruh diiringi oleh turun naik yang ketara dalam jumlah media cecair, penyesuaian dos yang sesuai adalah perlu. Ramai doktor menetapkan rawatan litium prophylactic kepada pesakit hamil dengan gangguan bipolar tidak lama sebelum penghantaran yang dirancang, kerana risiko kambuhan adalah tinggi dalam tempoh selepas bersalin.

Asid Valproic

Dalam rawatan gangguan bipolar berkesan sebilangan ubat anti-epileptik, termasuk asid valproic (Depakote), carbamazepine (Tegretol), lamotrigine (lamiktal), gabapentin (Neurontin), clonazepam. Asid Valproic kini telah diluluskan oleh FDA untuk digunakan sebagai ubat untuk pengurusan mania akut dalam gangguan bipolar. Sebelum Meunier mendapati sifat anti-epilepsi, asid valproic digunakan sebagai pelarut untuk ubat-ubatan. Tiga tahun kemudian, pada tahun 1966, Lambert mula melaporkan keberkesanannya dalam gangguan bipolar. Untuk rawatan gangguan bipolar di A.S. Divalproeks natrium adalah yang paling sering digunakan (Depakote), yang mengandungi sodium valproate asid ivalproevuyu dalam nisbah 1: 1. Ubat ini dilampirkan dalam peleburan shell dalam usus. Valproic vptuskaetsya asid dalam bentuk tulen (Depakinum), tetapi ubat ini sering menyebabkan kesan sampingan pada saluran gastrousus daripada divalproeks natrium.

Asid Valproic hampir sepenuhnya diserap apabila diambil secara lisan. Kepekatan maksimum dicapai 1-4 h selepas pentadbiran asid valproic dan kira-kira 3-4 jam selepas mengambil natrium divalproex. Apabila menggunakan kapsul natrium divalproex dengan zarah kecil yang terkandung ("titisan" - taburan), kepekatan mencapai puncak kira-kira 1.5 jam kemudian. Pengambilan makanan juga melambatkan penyerapan asid valproic. Apabila kepekatan serum 40 ug / mL 90% asid valproic terikat kepada protein plasma, manakala WTO pada kepekatan 130 .mu.g / ml protein plasma kerana hanya 82% daripada bahan. Mengikat asid valproic dengan protein dikurangkan pada orang-orang dengan penyakit kronik, buah pinggang dan tua. Sesetengah ubat (misalnya, aspirin) boleh menggantikan asid valproic daripada mengikat protein. Oleh sebab ubat ini dimetabolisme terutamanya di hati, dengan lesi, penghapusan asid valproic adalah terhad, yang memerlukan pengurangan dos. Tempoh separuh penghapusan asid valproic berkisar antara 6 hingga 16 jam. Kesan terapeutik asid valproic dikaitkan dengan pelbagai mekanisme, termasuk peningkatan penghantaran GABAergic, perubahan arus ion natrium atau kalium saluran neuron membran dopamine litar pengurangan, menurun semasa ionik melalui saluran yang berkaitan dengan reseptor NMDA-glutamat.

Dalam kajian terkawal, telah ditunjukkan bahawa dalam mania akut, asid valproic lebih tinggi daripada plasebo dalam keberkesanan dan tidak lebih rendah daripada persediaan litium. Kajian 3-minggu, dua-buta, plasebo dikendalikan, keberkesanan asid valproic ditunjukkan pada pesakit dengan mania akut yang sama ada tidak bertindak balas terhadap rawatan litium atau tidak bertolak ansur dengan baik. Hasil yang sama diperolehi dalam satu lagi kajian dua-buta, plasebo yang dikendalikan membandingkan keberkesanan asid valproic dan lithium. Dalam kajian ini, pesakit yang dirawat di hospital dengan gangguan manik (mengikut Kriteria Diagnostik Penyelidikan) diberikan plasebo, asid valproic (dos awal 250 mg, kemudian meningkat kepada 2500 mg / hari) atau litium karbonat. Pada hari ke-7, ke-14 dan ke-21 kajian, dos purata asid valproic adalah 1116, 1683 dan 2006 mg / hari, masing-masing, lithium adenoside - 1312, 1869, 1984 mg / hari. Keputusan menunjukkan bahawa asid valproic lebih tinggi daripada plasebo dan konsisten dengan litium.

Untuk mencapai kesan yang lebih pesat dalam mania akut, rawatan boleh bermula dengan dos kejutan (tepu) sebanyak 20 mg / kg. Dalam kajian terbuka yang kecil, tercatat bahawa teknik ini membawa kepada peningkatan yang signifikan dalam 53% pesakit yang mempunyai toleransi yang baik. Menggunakan teknik ini, kesannya berlaku secepat dengan pelantikan haloperidol. Tindak balas yang cepat memungkinkan untuk menggunakan ubat yang sama untuk rawatan akut dan pencegahan.

Kajian prospek placebo yang terkawal tentang keberkesanan asid valproic dalam rawatan profilaktik gangguan afektif bipolar belum dijalankan. Hasil kajian terbuka menunjukkan bahawa valproate berkesan dalam rawatan jangka panjang dan mengurangkan jumlah dan intensiti epektsi afektif. Dalam kajian prospektivnomotkrytom di mana bylvklyuchen 101 pesakit dengan gangguan bipolar jenis I atau II, yang mempunyai kitaran pendek, asid valproic effektivnoyv adalah 87% sebagai ostryhmaniakalnyh rawatan dan negeri campuran, dan dalam rawatan profilaktik. Seperti banyak agen normotim lain, asid valproic lebih berkesan menghalang episod manic dan campuran daripada episod depresi. Berdasarkan keputusan empat percubaan terbuka, hanya 58 dari 195 (30%) pesakit dengan episod depresi mempunyai peningkatan yang signifikan dalam pengobatan dengan asid valproic.

Asid Valproic mempunyai kelebihan terhadap litium dalam rawatan pesakit dengan kitaran pendek, mania campuran atau dysphoric, mania menengah. Ia masih tidak jelas sama ada terdapat perbezaan keberkesanan antara asid valproic dan litium dalam rawatan pesakit dengan mania "tulen", serta mempunyai kitaran panjang.

Sebagai peraturan, asid valproic dapat diterima dengan baik. Kesan sampingan yang paling kerap berlaku adalah gangguan saluran pencernaan, sedikit peningkatan dalam tahap transaminase hepatik, gangguan neurologi, seperti gegaran atau sedasi. Gangguan saluran gastrousus boleh diwujudkan dengan loya, muntah, dispepsia, anoreksia, cirit-birit. Biasanya, kesan sampingan ini lebih jelas pada permulaan rawatan dan berkurang dengan masa. Kesan buruk dari saluran gastrousus boleh dikurangkan dengan menggunakan khas kapsul divalproeksa-sodium, serta dengan memberikan jangka pendek reseptor histamin H2 atau cisapride (Propulsid). Majoriti doktor tidak mengambil langkah lain 2-3 kali lebih tinggi daripada norma dengan peningkatan tahap transaminase, kecuali untuk pengurangan dos, dan bahkan hanya jika ia secara klinis dibenarkan. Pada latar belakang rawatan dengan asid valproic, trombositopenia sementara kadang-kadang diperhatikan, yang boleh menyebabkan peningkatan masa pendarahan dan penampilan petechiae dan lebam. Pada pesakit, juga boleh meningkatkan selera makan dan meningkatkan berat badan. Ia juga telah melaporkan tentang perkembangan kegagalan hepatik dengan asid valproic, tetapi risiko komplikasi ini terutamanya dipengaruhi oleh kanak-kanak di bawah umur 2 tahun yang menderita epilepsi. Penggunaan asid valproic pada trimester pertama kehamilan menyebabkan kecacatan tiub neural dalam 1-1.5% kes. Di samping itu, kanak-kanak, yang ibunya mengambil asid valproic semasa kehamilan, juga mempunyai kecacatan jantung kongenital. Walau bagaimanapun, kebanyakan maklumat ini diperolehi terutamanya dalam kajian wanita yang menderita epilepsi, dan kumpulan ini dicirikan oleh insiden kecacatan kongenital yang lebih tinggi daripada purata bagi populasi.

Mungkin interaksi asid valproic dengan ubat-ubatan yang mengikat dengan kuat kepada protein plasma. Di samping itu, asid valproic dapat berinteraksi dengan ubat-ubatan yang mempengaruhi pembekuan darah. Tidak seperti kebanyakan anticonvulsant lain, valproate bukan penyebab enzim hati microsomal, walaupun ia dapat menghalang metabolisme ubat-ubatan lain.

Asid Valproic boleh didapati dalam pelbagai bentuk dan dos. Satu kapsul divalproeksa-natrium yang terdiri daripada zarah yang lebih kecil di shell (Depakote-sprinkles), mengandungi 125 mg bahan aktif, kapsul divalproeksa-berterusan-siaran natrium (Depakote) - 125, 250 dan 500 mg. Asid valproic (depakin) boleh didapati dalam kapsul 250 mg atau sebagai penyelesaian (250 mg / 5 ml).

Sebelum melantik asid valproic, pemeriksaan perlu dilakukan, termasuk ujian hati dan ujian darah klinikal (dengan penentuan jumlah platelet). Wanita yang mempunyai fungsi pembiakan yang selamat perlu menjalani ujian kehamilan, kerana valproate mempunyai kesan teratogenik. Rawatan biasanya bermula dengan dos 500-1000 mg / hari, yang dibahagikan kepada beberapa dos, tetapi kadang-kadang satu dos kejutan 20 mg / kg ditetapkan. Semasa tempoh titrasi, kepekatan dadah dalam serum harus diukur dengan kerap (contohnya, pada selang 12 jam). Kepekatan terapeutik minimum dalam plasma biasanya kira-kira 50 μg / ml, pelbagai terapeutik adalah 50 hingga 120 μg / ml. Apabila dirawat dengan asid valproic, disyorkan mengambil multivitamin dengan zink dan selenium untuk mencegah keguguran rambut, yang boleh disebabkan oleh tindakan ubat. Pada permulaan rawatan, perlu menjalani ujian darah biasa (1 kali dalam 1-2 minggu), termasuk ujian platelet darah, serta ujian hati. Dengan terapi berpanjangan, selepas keadaan pesakit telah stabil, penunjuk ini dapat dinilai pada selang waktu sekitar 6 bulan. Terhadap latar belakang rawatan, peningkatan sementara dalam tahap transaminase mungkin, tetapi biasanya tidak secara klinikal signifikan. Apabila ubat dimansuhkan, penunjuk kembali normal. Walau bagaimanapun, paras transaminases perlu diperiksa secara kerap sehingga penunjuk stabil. Begitu juga dengan penunjuk hematologi. Pesakit harus diberi amaran bahawa dia harus segera memaklumkan kepada doktor mengenai kemunculan pendarahan.

Carbamazepine

Carbamazepine (tegretol, finlepsin) telah digunakan di Eropah sejak tahun 60-an untuk rawatan sindrom sakit epilepsi dan paroxysmal, terutamanya neuralgia trigeminal. Keberkesanannya di BIPAR pertama kali diketahui pada tahun 1971. Pada tahun 1974, karbamazepine dibenarkan di AS untuk rawatan epilepsi, dan kemudiannya untuk rawatan neuralgia trigeminal. Sehingga kini, penggunaan carbamazepine untuk rawatan gangguan bipolar belum diluluskan oleh FDA, walaupun ubat ini sering digunakan untuk tujuan ini.

Struktur kimia milik carbamazepine iminostilbenov keluarga dan menyerupai struktur antidepresan tricyclic. Banyak kajian telah membuktikan keberkesanannya dalam sawan sawan teritlak dan psikomotor. Hartanah anticonvulsant daripada carbamazepine, nampaknya, dikaitkan dengan keupayaan untuk mengurangkan dan menyekat tindak balas yang polisinagggichesky potentiation pasca berhubung dgn tetanus itu. Mekanisme tindakan carbamazepine di BPAR masih tidak jelas, walaupun kesan yang antimanic dadah telah cuba menerangkan kesannya di saluran natrium, operasi sistem yang dikaitkan dengan asetilkolina, aspartik trifosfat, dopamin, GABA, glutamat, norepinephrine, serotonin, bahan P. Carbamazepine juga bertindak pada sistem "Operasi kedua", mengurangkan aktiviti cyclase adenylate dan guanylate cyclase dan sistem fosfoinozitolovoy.

Penyerapan carbamazepine selepas pengambilan sangat berubah-ubah, secara purata bioavailabilitinya adalah 75-85%. Apabila mengambil ubat dalam bentuk penggantungan, kepekatannya dalam plasma mencapai puncak selepas 1.5 jam, tablet standard dalam 4-5 jam, dan apabila mengambil borang perlahan-perlahan, dari 3 hingga 12 jam.

Kira-kira 75% daripada ubat yang diserap mengikat protein plasma. Kepekatan carbamazepine dalam cecair cerebrospinal adalah lebih kurang sama dengan kepekatan plasma penyediaan bebas. Metabolisme carbamazepine terutamanya dilakukan di hati oleh sistem cytochrome P450. Metabolit utama - 10,11-epoksida terbentuk dengan penyertaan isoenzyme CYP3A4. Ia mempunyai aktiviti yang sama dengan ubat utama, dan kepekatannya adalah sekitar 50% kepekatan carbamazepine. Dengan pentadbiran asid valproic serentak dan karbamazepine, pengumpulan 10,11-epoksida berlaku. Seperti kebanyakan anticonvulsants, carbamazepine adalah pencetus enzim hati microsomal. Induksi isoenzyme CYP3A4 boleh menyebabkan beberapa interaksi ubat-ubatan penting klinikal. Kerana kenyataan bahawa carbamazepine mempercepatkan metabolisme sendiri, selepas 3-5 minggu rawatan semasa penghapusan separuh hayat dikurangkan 25-65 jam untuk 12-17 jam. Ini menjadikan ia perlu secara beransur-ansur meningkatkan dos untuk mengekalkan tahap darah terapeutik dadah, dicapai pada permulaan rawatan. Keamatan metabolisme karbamazepin dengan cepat kembali normal jika anda berhenti mengambil ubat. Selepas 7 hari autoinduksi "bercuti" perubatan dikurangkan lebih daripada 65%. Oleh itu, jika pesakit secara bebas menghentikan pengambilan ubat, maka dengan rawatan semula, dia harus diberikan dosis yang lebih rendah daripada yang diambil sebelum ubat itu dihentikan. Dan seterusnya adalah perlu untuk secara beransur-ansur meningkatkan dos sebagai perkembangan autoinduksi.

Keberkesanan carbamazepine dalam gangguan bipolar telah ditunjukkan dalam beberapa kajian yang dijalankan dalam kumpulan kecil pesakit, di mana ia dibandingkan dengan keberkesanan plasebo, ubat litium dan antipsikotik. Menurut kajian ini, monoterapi dengan karbamazepin berkesan dalam mania akut dalam 50% kes, manakala litium berkesan dalam 56% kes, dan antipsikotik - dalam 61% kes. Walau bagaimanapun, perbezaan keberkesanan ubat-ubatan tidak signifikan secara statistik. Kesan karbamazepine muncul secepat dalam neuroleptik, tetapi agak lebih cepat daripada litium. Seperti ubat normotim yang lain, karbamazepin kurang berkesan dalam kemurungan, hanya 30-35% pesakit yang mengalami peningkatan. Carbamazepine amat berkesan dalam rawatan BPAR dengan kitaran pendek. Kehadiran kitaran pendek, mania bercampur atau dysphoric memungkinkan untuk meramalkan tindak balas yang baik terhadap karbamazepine. Kekurangan penambahbaikan ketika mengambil anticonvulsant lain tidak bermakna karbamazepin tidak akan berkesan.

Kesan sampingan yang paling kerap terhadap karbamazepin, akibat kesannya ke sistem saraf pusat, termasuk pening, mengantuk, gangguan koordinasi, kekeliruan, sakit kepala, keletihan. Dengan peningkatan beransur-ansur dalam dos, kebarangkalian mereka dikurangkan. Kesan toksik daripada karbamazepine boleh diwujudkan oleh ataxia, pening, pening, mengantuk. Dengan kepekatan karbamazepin serum yang tinggi, nystagmus, ophthalmoplegia, gejala cerebellar, kesedaran terjejas, sawan, dan kegagalan pernafasan mungkin muncul. Mual, muntah dan gangguan gastrointestinal berlaku, tetapi lebih kerap - pada permulaan rawatan. Di sesetengah pesakit, bilangan sel darah putih berkurangan, tetapi biasanya tidak turun di bawah 4000. Dan kadang-kadang terdapat trombositopenia. Penindasan hematopoiesia yang dinyatakan menyatakan sifat idiosincrasy dan berlaku dalam 1 dari 10,000-125,000 pesakit. Carbamazepine boleh menyebabkan ruam - dalam keadaan ini, ramai doktor membatalkan dadah. Dalam rawatan carbamazepine, kadang-kadang berlaku hyponatremia, yang dikaitkan dengan kesan antidiuretiknya. Kekerapan hiponatremia adalah dari 6 hingga 31%, pada orang tua risiko perkembangannya lebih tinggi.

Carbamazepine mempunyai kesan teratogenik dan apabila digunakan dalam trimester pertama kehamilan meningkatkan risiko kecacatan tiub neural, hipoplasia pada plat kuku, kecacatan tengkorak wajah dan kelewatan perkembangan.

Carbamazepine berinteraksi dengan beberapa ubat lain, yang disebabkan oleh keupayaannya untuk mendorong cytochrome P450 (CYP3F4). Perhatian khusus perlu dibayar kepada fakta bahawa carbamazepine dapat mengurangkan keberkesanan pil kontraseptif.

Sebelum menetapkan karbamazepine, pesakit perlu diperiksa, termasuk ujian darah klinikal (dengan menentukan bilangan platelet) dan menilai fungsi hati. Wanita yang mempunyai fungsi pembiakan memerlukan ujian kehamilan. Rawatan biasanya bermula dengan dos 200-400 mg / sup, diberikan dalam 2-3 dos. Tetapi kadang-kadang rawatan bermula dengan dos kejutan (tepu) sebanyak 20 mg / kg. Semasa tempoh titrasi, kepekatan serum dadah perlu diukur setiap 12 jam. Kepekatan terapeutik dalam plasma biasanya dari 4 hingga 12 μg / ml (namun, nilai-nilai ini adalah hasil dari ekstrapolasi data yang diperolehi daripada pesakit dengan epilepsi). Dos terapeutik carbamazepine biasanya berkisar antara 1000 hingga 2000 mg / hari. Oleh kerana tidak ada koresponden yang jelas antara tindak balas terhadap rawatan dan kepekatan ubat dalam serum, dos harus dipilih, dipandu oleh kesan yang diperoleh, dan bukan pada kepekatan serum yang dirancang ubat. Oleh kerana autoinduksi metabolisme selepas 3-5 minggu, kenaikan dos mungkin diperlukan (kadang-kadang dua kali). Carbamazepine boleh didapati dalam bentuk tablet 100 mg, tablet standard 200 mg dan tablet pelepasan 100, 200 dan 400 mg yang berterusan, dan dalam bentuk penggantungan 100 mg / 5 ml.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Ubat lain untuk rawatan gangguan afektif bipolar

Clozapine (clozaril, leponex, azaleptin) dan olanzapine (ziprexa) adalah antipsikotik atipikal, yang dilaporkan berkesan dalam mania akut. Walau bagaimanapun, keperluan untuk mingguan menentukan jumlah leukosit dalam darah (disebabkan ancaman agranulositosis), serta kesan sampingan yang mungkin mengehadkan penggunaan clozapine, dan ia hanya ditetapkan dalam kes-kes BPAR yang tahan. Tidak seperti clozapine, olanzapine tidak memerlukan ujian darah mingguan dan mempunyai kesan sampingan yang lebih baik. Pada masa ini, kajian plasebo terkawal menilai keberkesanan monoterapi dengan olanzapine dalam mania akut. Dos terapeutik olanzapine dalam mania akut biasanya 10-20 mg - dos keseluruhan boleh diambil sekali sebelum tidur.

Lamotrigine (lamicatal) dan gabapentin (neurontin) adalah dua anticonvulsant baru bagi generasi baru, yang mungkin berkesan dalam mania, walaupun kajian terkawal yang relevan belum dijalankan. Rawatan dengan ubat-ubatan ini tidak memerlukan pemantauan kepekatan serum mereka. Gabapentin telah digunakan untuk merawat epilepsi sejak tahun 1993. Walaupun strukturnya sama dengan asid y-aminobutyric, mekanisme tindakannya tidak begitu jelas. Ketersediaan hayati gabapentin adalah kira-kira 60%, walaupun ia berkurangan dengan dos yang lebih tinggi. Hanya sebahagian kecil ubat yang mengikat protein plasma (<3%). Tempoh separuh penghapusan adalah 5-7 jam. Gabapentin dikeluarkan tanpa urin. Kesan sampingan yang paling kerap gabapentin adalah mengantuk, pening, ketidakstabilan, nystagmus, gegaran, penglihatan berganda. Gabapentin dos awal adalah 300 mg / hari, maka ia meningkat sebanyak 300 mg setiap 3-5 hari. Dos terapeutik dalam rawatan BPAR biasanya 900-3200 mg / hari. Gabapentin, nampaknya, tidak berinteraksi dengan asid valproic atau carbamazepine.

Ulamotrigine, yang digunakan untuk merawat epilepsi sejak tahun 1994, juga mendapati aktiviti normotimik. Seperti gabapentin, lamotrigine mempunyai spektrum kesan sampingan yang menggalakkan, tetapi pada masa ini, data mengenai keberkesanannya dalam gangguan afektif bipolar tidak mencukupi. Lamotrigine bertindak dengan menghalang saluran natrium yang bergantung kepada potensi. Di samping itu, ia adalah antagonis yang lemah dari reseptor 5-HT3. Ketersediaan bio lamotrigine adalah 98% dan tidak bergantung kepada pengambilan makanan. Kepekatan serum mencapai maksimum 1.4-4.8 jam selepas pengingesan. Kesan sampingan yang paling biasa dari lamotrigine adalah pening, sakit kepala, penglihatan berganda, ketidakstabilan, mual. Muntah, gangguan penginapan, mengantuk, dan ruam juga mungkin. Kemunculan ruam memerlukan perhatian khusus, kerana ia mungkin merupakan pertanda perkembangan sindrom Stevens-Johnson dan, lebih jarang, necrolysis epidermis toksik dengan kemungkinan hasil maut.

Lamotrigine boleh berinteraksi dengan asid valproic dan carbamazepine. Dalam terapi motor, dos awal lamotrigine adalah 25-50 mg / hari, maka ia meningkat sebanyak 25-50 mg setiap 1-2 minggu. Dos terapeutik, yang ditentukan oleh kesan klinikal, berkisar antara 100 hingga 400 mg / hari. Dos yang melebihi 50 mg / hari ditetapkan dalam beberapa dos. Apabila digabungkan dengan asid valproic, dos awal lamotrigine harus lebih rendah - 12.5 mg / hari, dan kemudian secara beransur-ansur meningkatkannya. Sejak asid valproic melambatkan metabolisme lamotrigine, peningkatan pesat dalam dos lamotrigine dalam kes ini sering menyebabkan ruam. Tetapi dengan pentadbiran serentak carbamazepine, yang mempercepatkan metabolisme lamotrigine, dos yang terakhir, sebaliknya, harus ditingkatkan dengan lebih cepat.

Dalam rawatan gangguan afektif bipolar, antagonis kalsium juga digunakan, walaupun peranan mereka tidak difahami sepenuhnya. Pengalaman terbesar terkumpul dengan menggunakan verapamil. Nimodipine mungkin berguna pada pesakit dengan kitaran ultrashort.

Clonazepam (antelepsin) adalah benzodiazepine berpotensi tinggi yang digunakan dalam mania akut dan sebagai monoterapi, dan sebagai pembantu (pada permulaan rawatan). Dalam kajian terkawal, keberkesanan clonazepam adalah lebih tinggi daripada plasebo dan litium, setanding dengan haloperidol, tetapi lebih rendah daripada lorazepam. Walau bagaimanapun, jumlah pesakit yang dimasukkan ke dalam kajian ini adalah sangat kecil. Mempunyai senjata luas ubat normotimik, doktor hari ini lebih sering menggunakan benzodiazepin untuk meningkatkan kesan ubat antimanik lain daripada sebagai monoterapi.

Kemurungan dalam gangguan bipolar

Rawatan kemurungan dalam gangguan afektif bipolar tidak juga difahami sebagai rawatan mania, walaupun pada masa yang sama episod depresi dan campuran sering membawa kepada maladaptasi yang teruk pesakit. Di samping itu, keberkesanan rawatan kemurungan dalam gangguan bipolar adalah sukar untuk menilai kerana remisi spontan kerap, sering bertukar menjadi mania, dan pentadbiran serentak beberapa ubat-ubatan yang kini lebih kepada peraturan daripada pengecualian. Pendekatan untuk rawatan kemurungan dalam pesakit dengan BPAR bergantung kepada keparahannya dan terapi yang diterima oleh fase depresi berkembang. Pertama sekali, anda perlu meneruskan pengambilan ubat normotimik atau meningkatkan dosnya hingga batas atas terapeutik (dengan toleransi yang baik).

Sekiranya episod kemurungan berkembang terhadap latar belakang pengambilan litium, anda perlu mengukur tahap plasma dadah, dan juga mengkaji fungsi kelenjar tiroid untuk mengecualikan hipotiroidisme, yang boleh menyebabkan litium. Pelantikan litium sebagai antidepresan dalam gangguan afektif bipolar berjaya dalam kira-kira 30% daripada kes - kira-kira peratus pesakit yang sama disebabkan oleh peningkatan asid valproic dan carbamazepine. Berkesan dalam fasa depresi BPAR dan antidepresan. Dalam ujian dua kali ganda, ujian terkawal plasebo, antidepresan menyebabkan peningkatan 48-86% pesakit. Berkesan menurunkan manifestasi kemurungan pada pesakit dengan imipramine BPAR, desipramine, moclobemide, bupropion, tranylcypromine, fluoxetine.

Walau bagaimanapun, penggunaan antidepresan di BPAR menghalang kemungkinan mendorong mania. Satu kajian retrospektif ujian klinikal menunjukkan bahawa peralihan daripada fasa kemurungan manik berlaku dalam 3.7% daripada pesakit yang mengambil sertraline atau paroxetine, dalam 4.2% daripada pesakit yang menerima placebo, dan 11.2% daripada pesakit yang dirawat dengan antidepresan tricyclic. Dalam ujian pendaftaran SSRIs dalam rawatan kemurungan utama, keterlaluan-kompulsif gangguan dan gangguan panik mania induksi diperhatikan dalam 1% kes.

Dalam sesetengah pesakit, antidepresan membantu memendekkan kitaran gangguan afektif bipolar. Wihr (1988) menilai kesan antidepresan dalam 51 pesakit dengan kitaran pendek dan 19 pesakit dengan kitaran panjang, majoriti daripada mereka adalah wanita. Dalam 73% pesakit dengan kitaran pendek, episod pertama hipomania atau mania berlaku terhadap latar belakang ubat antidepresan, manakala pada pesakit dengan siklus yang panjang perhubungan ini diperhatikan hanya dalam 26% kes. Kira-kira separuh (51%) pesakit dengan kitaran pendek di latar belakang rawatan dengan antidepresan mengubah kitaran, dan selepas pengeluaran mereka - melambatkan. TCAs sering mencetuskan peralihan kepada mania dan kurang berkesan daripada SSRIs atau MAO inhibitors. Kajian dua kali buta baru-baru ini menunjukkan keberkesanan paroxetine, yang diberikan pada tahap litium suboptimal, dalam kemurungan pada pesakit dengan BPAR. Pada masa yang sama, pada pesakit dengan tahap optimum litium dalam plasma, penambahan parcosine tidak menyebabkan peningkatan dalam kesan antidepresan.

Oleh itu, penggunaan antidepresan untuk rawatan kemurungan dalam gangguan afektif bipolar dikaitkan dengan risiko membangunkan mania atau hypomania, serta kemungkinan pecutan perubahan kitaran. Dalam hal ini, terutamanya dalam perkembangan kemurungan, dengan gangguan afektif bipolar, adalah perlu untuk mengoptimumkan terapi dengan agen normotimik, serta menilai fungsi kelenjar tiroid. Sekiranya langkah-langkah ini tidak berjaya, maka anda boleh menggunakan antidepresan atau ECT. SSRIs dan bupropion jarang menyebabkan mania atau hypomania daripada MAO dan TCA inhibitors. Penyelenggaraan peta khas yang menunjukkan dinamik kitaran dan keberkesanan langkah rawatan membolehkan rawatan yang lebih berkesan untuk penyakit ini yang mengiringi majoriti pesakit sepanjang hayatnya.

[10], [11], [12]

Algoritma untuk rawatan mania akut

Keberkesanan rawatan mania akut bergantung kepada diagnosis yang betul gangguan afektif bipolar (yang amat sukar apabila mania langkah III), terutamanya dinamik kitaran (panjang atau kitaran pendek), seperti mania (klasik atau campuran). Pilihan rawatan yang betul memerlukan pertimbangan semua faktor ini.

Rawatan yang berjaya dapat meningkatkan kualiti hidup pesakit dengan kemurungan utama atau gangguan afektif bipolar. Dalam bab ini, tumpuan telah diberikan kepada kaedah perubatan untuk merawat keadaan ini, tetapi bagi kebanyakan pesakit gabungan kombinasi farmakoterapi dan psikoterapi adalah optimum. Sebagai contoh, psikoterapi boleh ditujukan untuk menormalkan hubungan pesakit dengan orang lain dan mewujudkan mood untuknya dengan jelas memenuhi janji doktor.

Walaupun kini doktor mempunyai sebilangan besar alat yang berkesan untuk rawatan gangguan afektif, kaedah rawatan psikofarmakologi telah muncul dalam senjata mereka secara relatif baru-baru ini. Selama beribu tahun, simpati untuk pesakit, komunikasi dengannya, penyayang adalah alat utama di tangan dokter. Dan hari ini, walaupun fakta bahawa farmakoterapi dapat menyelamatkan nyawa bagi pesakit dengan gangguan afektif, ini hanyalah salah satu daripada komponen keseluruhan sistem rawatan.

[13], [14], [15]