Gangguan Afektif Bipolar - Rawatan

Rawatan gangguan bipolar terutamanya dijalankan dengan penstabil mood, seperti litium, carbamazepine atau asid valproik.

Tetapi kadang-kadang mereka menggunakan ubat yang agak baru: olanzapine, risperidone, lamotrigine, gabapentin, antagonis kalsium. Beberapa tempoh dibezakan dalam rawatan: tempoh penstabilan "akut", yang melibatkan menghentikan episod manik, kadang-kadang dengan bantuan beberapa ubat; tempoh penstabilan dan tempoh terapi pencegahan jangka panjang untuk mengelakkan episod baru.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Persediaan litium

Litium mempunyai sejarah penggunaan perubatan yang panjang, dan telah dicuba dengan tahap kejayaan yang berbeza-beza untuk pelbagai jenis keadaan. Pada awal 1900-an, litium sering dimasukkan ke dalam ubat-ubatan "penyembuhan-semua" yang popular. Persediaan yang mengandungi litium disyorkan untuk keadaan yang terdiri daripada kelesuan biasa kepada semua jenis "disfungsi sistem saraf." Litium juga digunakan untuk merawat gout, dan pada tahun 1940-an, ia juga digunakan sebagai pengganti garam. Pada tahun 1949, Cade berjaya menggunakan litium untuk merawat keadaan yang dipanggil "pergolakan psikotik." Penemuan ini boleh merevolusikan rawatan gangguan bipolar, yang pada masa itu hampir tiada rawatan. Walau bagaimanapun, hanya pada tahun 1970 FDA meluluskan litium untuk digunakan dalam rawatan mania akut. Banyak kajian double-blind, terkawal plasebo telah menunjukkan bahawa litium berkesan dalam 70-80% pesakit dengan mania akut. Walau bagaimanapun, dalam kajian baru-baru ini, litium telah terbukti kurang berkesan, yang mungkin dijelaskan oleh sebahagian besar pesakit yang tahan terhadap terapi atau mengalami mania campuran, di mana monoterapi litium kurang berjaya. Walau bagaimanapun, litium kekal sebagai ubat yang paling banyak dikaji daripada kumpulan agen normothymic.

Litium digunakan dalam gangguan afektif bipolar dan sebagai langkah pencegahan. Seperti yang ditunjukkan oleh kajian terkawal plasebo, dengan terapi jangka panjang dengan persediaan litium, bilangan dan intensiti episod afektif menurun pada kira-kira 70% pesakit. Kira-kira 50% pesakit yang berhenti mengambil litium secara tiba-tiba untuk tujuan pencegahan mengalami kambuh semula dalam masa 5 bulan. Dengan pengeluaran litium yang lebih beransur-ansur, kadar kambuh berkurangan daripada 94% (dalam tempoh 5 tahun) kepada 53%.

Beberapa ciri individu pesakit membolehkan kita meramalkan kesan litium. Contohnya, dalam mania klasik ("tulen"), keberkesanan litium adalah jauh lebih tinggi daripada mania campuran atau dysphoric. Sebaliknya, litium kurang berkesan dengan kehadiran kitaran pendek (cepat). Persediaan litium menyebabkan peningkatan dalam 60% pesakit dengan gangguan afektif bipolar yang tidak mempunyai kitaran pendek, dan hanya dalam 18-25% pesakit dengan kitaran sedemikian. Penyalahgunaan bahan psikotropik secara serentak meramalkan keberkesanan litium yang rendah, tetapi jika ubat-ubatan tersebut tidak berjaya pada masa lalu, ini tidak bermakna percubaan baru untuk menggunakannya akan menjadi tidak berkesan.

Walaupun litium mempunyai salah satu indeks terapeutik yang paling rendah di kalangan ubat psikotropik lain, ia berjaya digunakan oleh ramai pesakit dengan gangguan bipolar. Kepekatan terapeutik litium dalam plasma biasanya 0.6-1.2 mEq/L, walaupun pesakit yang lebih muda kadangkala memerlukan kepekatan yang lebih tinggi, dan pesakit yang lebih tua - yang lebih rendah. Kesan sampingan litium yang paling biasa termasuk dahaga, poliuria, kehilangan ingatan, gegaran, penambahan berat badan, mengantuk, keletihan, dan cirit-birit. Kesan sampingan berikut paling kerap menjadi sebab untuk menghentikan ubat (dalam urutan kekerapan menurun): kehilangan ingatan, penambahan berat badan, gegaran dan kehilangan koordinasi, poliuria, mengantuk, dan keletihan. Gegaran yang disebabkan oleh litium mungkin bertambah teruk oleh kafein, yang harus dibawa ke perhatian pesakit. Gegaran biasanya lega dengan baik oleh penyekat beta. Litium boleh menyebabkan kesan sampingan gastrousus (seperti loya atau najis longgar) dan boleh memburukkan lagi psoriasis atau jerawat. Di samping itu, litium sering menyebabkan granulositosis jinak. Fungsi tiroid mungkin terjejas semasa rawatan litium, dengan hipotiroidisme yang jelas secara klinikal berkembang dalam 5% kes dan tahap TSH meningkat dalam 30%. Peningkatan titer autoantibodi antitiroid diperhatikan dalam 15-30% pesakit. Hiperparatiroidisme juga boleh berkembang semasa rawatan litium, tetapi lebih jarang daripada hipotiroidisme.

Litium mengurangkan penyerapan semula air dalam tubul distal dan saluran pengumpul, yang membawa kepada kemerosotan fungsi penumpuan buah pinggang dan perkembangan poliuria. Ini seterusnya menyebabkan polidipsia dan (jika pesakit minum minuman atau jus berkarbonat yang mengandungi gula) penambahan berat badan. Walau bagaimanapun, tiada bukti yang meyakinkan bahawa litium dalam dos terapeutik menyebabkan disfungsi buah pinggang yang tidak dapat dipulihkan.

Kesan litium pada jantung mengakibatkan perataan dan penyongsangan gelombang T, bradikardia, dan pemanjangan tempoh repolarisasi nod sinus. Oleh kerana pada masa ini terdapat agen normothymic lain yang menyebabkan lebih sedikit kesan sampingan daripada sistem kardiovaskular, pesakit dengan bradikardia sinus atau kelemahan nod sinus harus mengelak daripada menggunakan persediaan litium atau menggunakannya dengan sangat berhati-hati.

Sebagai tambahan kepada sediaan litium standard (cth, escalite, litonate, lithotabs), bentuk dos pelepasan terkawal (cth, CR escalite) atau pelepasan perlahan (lithobid) dihasilkan pada masa ini. Persediaan ini mengandungi litium karbonat. Walau bagaimanapun, litium sitrat juga dihasilkan dalam bentuk sirap (cibalite S). Dalam kes ini, 300 mg litium karbonat atau 5 ml litium sitrat mengandungi 8 mEq litium. Litium diserap sepenuhnya apabila diambil secara lisan, kepekatan maksimumnya dalam plasma dicapai selepas 1-1.5 jam (apabila menggunakan penyediaan standard) atau selepas 4-4.5 jam (apabila menggunakan borang pelepasan terkawal dan pelepasan perlahan). Litium diekskresikan terutamanya oleh buah pinggang. Tempoh separuh penyingkiran ialah 18-24 jam.

Ubat anti-radang bukan steroid boleh meningkatkan kepekatan litium plasma, kecuali aspirin dan sulindac. Diuretik dan perencat enzim penukar angiotensin juga boleh meningkatkan kepekatan litium serum dengan meningkatkan perkumuhan natrium buah pinggang dan dengan itu mengurangkan perkumuhan litium.

Penggunaan persediaan litium dalam mania akut

Litium masih digunakan secara meluas untuk merawat mania, tetapi kerana kesannya mengambil masa 5 hingga 10 hari untuk menjadi berkesan, terapi tambahan sering diperlukan. ECG, ujian fungsi buah pinggang, dan ujian fungsi tiroid diperlukan sebelum litium ditetapkan. Wanita yang mempunyai fungsi pembiakan normal juga harus menjalani ujian kehamilan, kerana litium adalah teratogenik. Terapi litium biasanya dimulakan pada dos 600 hingga 1,200 mg/hari, dibahagikan kepada beberapa dos. Tahap litium plasma terapeutik (0.8 hingga 1.2 mEq/L) dicapai pada kebanyakan pesakit pada dos 1,200 hingga 1,800 mg/hari. Tahap litium diukur setiap 4 hingga 5 hari semasa pentitratan. Pelbagai kaedah telah dibangunkan untuk menentukan dos litium yang diperlukan untuk mencapai tahap serum terapeutik. Menurut salah seorang daripada mereka, kepekatan litium serum diukur 24 jam selepas permulaan terapi, menurut yang lain - selepas 12, 24 dan 36 jam. Menurut yang ketiga, adalah perlu untuk mengambil dua sampel darah, sampel air kencing 4 jam selepas permulaan terapi dan menganggarkan pelepasan kreatinin. Walaupun pelbagai kaedah, ramai doktor masih memilih dos secara empirik, dengan mengambil kira kesan terapeutik dan sampingan. Kepekatan ubat dalam serum biasanya dianggarkan 12 jam selepas dos terakhir. Sekiranya keadaan pesakit tetap stabil terhadap latar belakang terapi litium jangka panjang, maka kepekatan litium, serta fungsi buah pinggang dan kelenjar tiroid, biasanya diperiksa sekali setiap 6-12 bulan. 1 tablet escalite, lithonate, lithotabs dan lithobide mengandungi 300 mg ubat, satu tablet escalite CR - 450 mg; 5 ml ubat cecair cibalit-S adalah bersamaan dengan 300 mg litium karbonat.

Kesan toksik litium boleh berlaku pada kepekatan yang biasanya dianggap terapeutik, terutamanya pada pesakit tua. Tanda-tanda pertama mabuk adalah ataxia, gegaran menyapu, dan dysarthria. Peningkatan kepekatan litium boleh menyebabkan akibat yang lebih serius: perubahan dalam atau kemurungan kesedaran, termasuk koma, fasikulasi, mioklonus; kematian juga mungkin. Faktor risiko untuk mabuk yang menyumbang kepada peningkatan kepekatan litium serum termasuk mengambil dos yang besar, pengurangan pelepasan (dengan kerosakan buah pinggang, interaksi dengan ubat lain, diet rendah garam), dan penurunan dalam jumlah pengedaran (dehidrasi). Faktor-faktor yang meningkatkan kerentanan badan terhadap kesan toksik litium termasuk penyakit tua, somatik atau neurologi. Dalam kes kesan toksik yang ringan, rawatan terdiri daripada menghentikan ubat dan memastikan penghidratan yang mencukupi. Dalam kes yang lebih teruk, diuresis paksa digunakan untuk mengeluarkan litium, dan dalam kes yang mengancam nyawa, hemodialisis. Jika overdosis litium disyaki, paras plasmanya harus ditentukan sekurang-kurangnya dua kali pada selang masa sekurang-kurangnya 4 jam, dan pengukuran kedua harus lebih rendah daripada yang pertama. Walau bagaimanapun, apabila mengambil ubat antikolinergik, disebabkan oleh perencatan motilitas gastrousus, penyerapan litium mungkin diperlahankan, jadi kepekatan mencapai puncaknya dengan sedikit kelewatan.

Sebelum ini dipercayai bahawa mengambil litium semasa mengandung meningkatkan risiko mengembangkan anomali Ebstein pada janin. Walau bagaimanapun, kajian terbaru menunjukkan bahawa risiko ini lebih rendah daripada yang difikirkan sebelum ini. Sebelum menetapkan sebarang ubat psikotropik semasa kehamilan, faedah dan risiko yang mungkin perlu ditimbang dengan teliti. Perlu diingatkan bahawa litium semasa kehamilan nampaknya lebih selamat untuk janin daripada carbamazepine atau asid valproik. Dos litium biasanya meningkat semasa kehamilan disebabkan oleh peningkatan jumlah pengedaran. Memandangkan buruh disertai dengan turun naik yang ketara dalam jumlah cecair, pelarasan dos yang sesuai adalah perlu. Ramai doktor menetapkan rawatan litium prophylactic kepada pesakit hamil dengan gangguan bipolar sejurus sebelum penghantaran yang dirancang, kerana risiko kambuh adalah tinggi dalam tempoh selepas bersalin.

Asid valproik

Sejumlah ubat antiepileptik telah terbukti berkesan dalam rawatan gangguan bipolar, termasuk asid valproik (Depakote), carbamazepine (Tegretol), lamotrigine (Lamictal), gabapentin (Neurontin), dan clonazepam. Asid valproik pada masa ini diluluskan oleh FDA untuk digunakan dalam rawatan mania akut dalam gangguan bipolar. Sebelum Meunier menemui sifat antiepileptiknya, asid valproik digunakan sebagai pelarut untuk ubat-ubatan. Tiga tahun kemudian, pada tahun 1966, Lambert pertama kali melaporkan keberkesanannya dalam gangguan bipolar. Ubat yang paling biasa digunakan di Amerika Syarikat untuk rawatan gangguan bipolar ialah natrium divalproex (Depakote), yang mengandungi natrium valproat dan asid valproik dalam nisbah 1:1. Ubat ini disertakan dalam salutan enterik. Asid valproik juga boleh didapati dalam bentuk tulen (depakine), tetapi ubat ini lebih kerap menyebabkan kesan sampingan dari saluran gastrousus berbanding natrium divalproex.

Asid valproik hampir diserap sepenuhnya selepas pentadbiran oral. Kepekatan puncak dicapai 1-4 jam selepas mengambil asid valproik dan kira-kira 3-4 jam selepas mengambil natrium divalproex. Apabila menggunakan kapsul natrium divalproex dengan zarah-zarah kecil yang tertutup dalam cangkerang ("taburan"), kepekatan mencapai puncaknya kira-kira 1.5 jam kemudian. Pengambilan makanan juga melambatkan penyerapan asid valproik. Pada kepekatan serum 40 μg / ml, 90% asid valproik terikat kepada protein plasma, manakala pada kepekatan 130 μg / ml, hanya 82% daripada bahan terikat kepada protein plasma. Pengikatan asid valproik kepada protein dikurangkan pada orang yang mempunyai penyakit hati kronik, penyakit buah pinggang dan pada orang tua. Sesetengah ubat (cth, aspirin) boleh menggantikan asid valproik daripada pengikatan protein. Oleh kerana ubat ini terutamanya dimetabolisme di hati, dalam kerosakan hati, penghapusan asid valproik adalah terhad, yang memerlukan pengurangan dos. Separuh hayat asid valproik berkisar antara 6 hingga 16 jam. Kesan terapeutik asid valproik telah dikaitkan dengan pelbagai mekanisme, termasuk peningkatan penghantaran GABAergik, perubahan arus ionik dalam saluran natrium atau kalium membran neuron, penurunan peredaran dopamin, dan penurunan arus ionik melalui saluran yang dikaitkan dengan reseptor NMDA glutamat.

Kajian terkawal telah menunjukkan bahawa asid valproik adalah lebih baik daripada plasebo dan tidak lebih rendah daripada litium dalam mania akut. Kajian 3 minggu, dua buta, terkawal plasebo menunjukkan keberkesanan asid valproik pada pesakit dengan mania akut yang sama ada tidak bertindak balas terhadap litium atau bertolak ansur dengan buruk. Keputusan yang sama diperolehi dalam satu lagi kajian double-blind, terkawal plasebo yang membandingkan keberkesanan asid valproik dan litium. Dalam kajian ini, pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan gangguan manik (mengikut Kriteria Diagnostik Penyelidikan) telah ditetapkan plasebo, asid valproik (dos awal 250 mg, kemudian dinaikkan kepada 2500 mg/hari) atau litium karbonat. Pada hari 7, 14 dan 21 kajian, dos purata asid valproik ialah 1116, 1683 dan 2006 mg/hari, dan dos litium ialah 1312, 1869 dan 1984 mg/hari. Keputusan menunjukkan bahawa asid valproik adalah lebih baik daripada plasebo dan sama dengan litium dari segi keberkesanan.

Untuk mencapai kesan yang lebih cepat dalam mania akut, rawatan boleh dimulakan dengan dos pemuatan (tepu) 20 mg/kg. Satu kajian terbuka kecil menyatakan bahawa teknik ini membawa kepada peningkatan yang ketara dalam 53% pesakit dengan toleransi yang baik. Dengan teknik ini, kesannya berlaku secepat haloperidol. Tindak balas yang cepat memungkinkan untuk menggunakan ubat yang sama untuk rawatan akut dan profilaksis.

Kajian prospektif terkawal plasebo tentang keberkesanan asid valproik dalam rawatan profilaksis gangguan bipolar masih belum dijalankan. Keputusan kajian terbuka menunjukkan bahawa valproate berkesan dalam rawatan jangka panjang dan mengurangkan bilangan dan intensiti episod afektif. Dalam kajian terbuka prospektif yang merangkumi 101 pesakit dengan gangguan bipolar jenis I atau II yang mempunyai kitaran pendek, asid valproik berkesan dalam 87% kes, kedua-duanya dalam rawatan manik akut dan keadaan campuran dan dalam terapi profilaksis. Seperti kebanyakan agen normothymic lain, asid valproik lebih berkesan dalam mencegah episod manik dan campuran daripada episod kemurungan. Menurut keputusan empat kajian terbuka, hanya 58 daripada 195 (30%) pesakit dengan episod kemurungan mengalami peningkatan yang ketara semasa terapi dengan asid valproik.

Asid valproik mempunyai kelebihan berbanding litium dalam rawatan pesakit dengan kitaran pendek, mania campuran atau disforik, dan mania sekunder. Masih tidak jelas sama ada terdapat perbezaan dalam keberkesanan antara asid valproik dan litium dalam rawatan pesakit dengan mania "tulen" dan mereka yang mempunyai kitaran panjang.

Asid valproik biasanya diterima dengan baik. Kesan sampingan yang paling biasa ialah gangguan gastrousus, sedikit peningkatan dalam tahap transaminase hati, dan gangguan neurologi seperti gegaran atau sedasi. Gangguan gastrousus mungkin termasuk loya, muntah, dispepsia, anoreksia, dan cirit-birit. Kesan sampingan ini biasanya lebih ketara pada permulaan rawatan dan berkurangan dari semasa ke semasa. Kesan sampingan gastrousus boleh dikurangkan dengan menggunakan kapsul natrium divalproex khas, serta dengan menetapkan penyekat reseptor H2 histamin jangka pendek atau cisapride (propulsid). Kebanyakan doktor tidak mengambil apa-apa langkah lain apabila tahap transaminase meningkat 2-3 kali melebihi normal, kecuali untuk mengurangkan dos, dan hanya jika dibenarkan secara klinikal. Trombositopenia sementara, yang boleh mengakibatkan peningkatan masa pendarahan dan perkembangan petechiae dan lebam, kadang-kadang diperhatikan dengan asid valproik. Pesakit juga mungkin mengalami peningkatan selera makan dan penambahan berat badan. Kegagalan hati juga telah dilaporkan dengan asid valproik, tetapi komplikasi ini terutamanya dilihat pada kanak-kanak di bawah umur 2 tahun dengan epilepsi. Penggunaan asid valproik pada trimester pertama kehamilan menyebabkan kecacatan tiub neural dalam 1-1.5% kes. Kecacatan jantung kongenital juga telah dilaporkan pada kanak-kanak yang ibunya mengambil asid valproik semasa mengandung. Walau bagaimanapun, kebanyakan laporan ini telah diperoleh terutamanya daripada kajian wanita yang menghidap epilepsi, dan kumpulan ini mempunyai insiden kecacatan kongenital yang lebih tinggi daripada populasi umum.

Interaksi asid valproik dengan ubat-ubatan yang secara intensif mengikat protein plasma adalah mungkin. Di samping itu, asid valproik boleh berinteraksi dengan ubat-ubatan yang menjejaskan pembekuan darah. Tidak seperti kebanyakan anticonvulsant lain, valproate bukanlah inducer enzim mikrosomal hati, walaupun ia boleh menghalang metabolisme ubat lain.

Asid valproik boleh didapati dalam pelbagai bentuk dan dos. Satu kapsul natrium divalproex, yang terdiri daripada zarah kecil dalam cangkang (depakote-sprinkles), mengandungi 125 mg bahan aktif, kapsul natrium divalproex dengan pelepasan tertunda (depakote) - 125, 250 dan 500 mg. Asid valproik (depakine) boleh didapati dalam kapsul 250 mg atau sebagai penyelesaian (250 mg / 5 ml).

Sebelum menetapkan asid valproik, pemeriksaan perlu dilakukan, termasuk ujian fungsi hati dan kiraan darah lengkap (termasuk kiraan platelet). Wanita yang mempunyai fungsi pembiakan yang utuh harus menjalani ujian kehamilan, kerana valproate mempunyai kesan teratogenik. Rawatan biasanya bermula dengan dos 500-1000 mg / hari, yang dibahagikan kepada beberapa dos, tetapi kadangkala dos pemuatan (tepu) 20 mg / kg ditetapkan. Semasa titrasi dos, kepekatan ubat dalam serum perlu diukur secara berkala (contohnya, pada selang 12 jam). Kepekatan terapeutik minimum dalam plasma biasanya kira-kira 50 mcg / ml, julat terapeutik adalah dari 50 hingga 120 mcg / ml. Apabila merawat dengan asid valproik, disyorkan untuk mengambil multivitamin dengan zink dan selenium untuk mencegah keguguran rambut, yang boleh disebabkan oleh ubat. Pada permulaan rawatan, perlu kerap (sekali setiap 1-2 minggu) menjalankan ujian darah klinikal (termasuk ujian platelet), serta ujian hati. Semasa terapi jangka panjang, selepas keadaan pesakit telah stabil, penunjuk ini boleh dinilai pada selang masa kira-kira 6 bulan. Semasa rawatan, peningkatan sementara dalam tahap transaminase adalah mungkin, tetapi ia biasanya tidak signifikan secara klinikal. Apabila ubat dihentikan, penunjuk kembali normal. Walau bagaimanapun, tahap transaminase perlu diuji secara berkala sehingga penunjuk stabil. Perkara yang sama berlaku untuk penunjuk hematologi. Pesakit harus diberi amaran bahawa dia mesti segera memaklumkan kepada doktor tentang berlakunya pendarahan.

Carbamazepine

Carbamazepine (Tegretol, Finlepsin) telah digunakan di Eropah sejak 1960-an untuk merawat epilepsi dan sindrom kesakitan paroksismal, terutamanya neuralgia trigeminal. Keberkesanannya dalam BPAR pertama kali dilaporkan pada tahun 1971. Pada tahun 1974, carbamazepine telah diluluskan di Amerika Syarikat untuk rawatan epilepsi, dan kemudian untuk rawatan neuralgia trigeminal. Sehingga kini, penggunaan carbamazepine untuk rawatan gangguan bipolar belum mendapat kelulusan FDA, walaupun ubat ini sering digunakan untuk tujuan ini.

Secara kimia, carbamazepine tergolong dalam keluarga iminostilbene dan secara strukturnya serupa dengan antidepresan trisiklik. Banyak kajian telah membuktikan keberkesanannya dalam sawan epilepsi konvulsif dan psikomotor umum. Sifat anticonvulsant carbamazepine nampaknya dikaitkan dengan keupayaannya untuk mengurangkan tindak balas polysynaptic dan menyekat potentiasi selepas tetanik. Mekanisme tindakan carbamazepine dalam BPAR masih tidak jelas, walaupun percubaan telah dibuat untuk menjelaskan kesan antimanik ubat dengan kesannya ke atas saluran natrium, fungsi sistem yang berkaitan dengan asetilkolin, adenosin, aspartat, dopamin, GABA, glutamat, norepinephrine, serotonin, bahan P. Carbamazepine messenger juga bertindak ke atas aktiviti sistem penghantar merah" cyclase dan guanylate cyclase, serta sistem phosphoinositol.

Penyerapan carbamazepine selepas pentadbiran oral sangat berubah-ubah, dengan purata bioavailabiliti 75-85%. Apabila ubat diambil dalam bentuk penggantungan, kepekatan plasmanya mencapai puncak selepas 1.5 jam, tablet standard - selepas 4-5 jam, dan apabila mengambil bentuk pelepasan perlahan - dari 3 hingga 12 jam.

Kira-kira 75% daripada ubat yang diserap mengikat protein plasma. Kepekatan carbamazepine dalam cecair serebrospinal adalah lebih kurang sama dengan kepekatan ubat bebas dalam plasma. Carbamazepine dimetabolismekan terutamanya di dalam hati oleh sistem cytochrome P450. Metabolit utama, 10,11-epoksida, terbentuk dengan penyertaan isoenzim CYP3A4. Ia mempunyai aktiviti yang lebih kurang sama dengan ubat utama, dan kepekatannya adalah kira-kira 50% daripada kepekatan carbamazepine. Dengan pentadbiran serentak asid valproik dan carbamazepine, 10,11-epoksida terkumpul. Seperti kebanyakan anticonvulsants, carbamazepine adalah inducer enzim mikrosomal hati. Induksi isoenzim CYP3A4 boleh membawa kepada beberapa interaksi ubat yang signifikan secara klinikal. Kerana carbamazepine mempercepatkan metabolismenya sendiri, selepas 3-5 minggu rawatan tempoh separuh penyingkirannya berkurangan dari 25-65 jam kepada 12-17 jam. Ini menjadikannya perlu untuk meningkatkan dosnya secara beransur-ansur untuk mengekalkan kepekatan terapeutik ubat dalam darah yang dicapai pada permulaan rawatan. Keamatan metabolisme carbamazepine cepat kembali normal jika ubat dihentikan. Selepas "bercuti" ubat 7 hari, autoinduksi berkurangan lebih daripada 65%. Oleh itu, jika pesakit secara bebas berhenti mengambil ubat, maka apabila meneruskan rawatan, dia harus ditetapkan dos yang lebih rendah daripada yang dia ambil sebelum ubat itu dihentikan. Dan kemudian peningkatan secara beransur-ansur dalam dos adalah perlu apabila autoinduksi berkembang.

Keberkesanan carbamazepine dalam gangguan bipolar telah dibuktikan dalam beberapa kajian yang dijalankan ke atas kumpulan kecil pesakit, di mana ia dibandingkan dengan keberkesanan plasebo, persediaan litium dan neuroleptik. Menurut kajian ini, monoterapi carbamazepine berkesan dalam mania akut dalam 50% kes, manakala litium berkesan dalam 56% kes, dan neuroleptik - dalam 61% kes. Walau bagaimanapun, perbezaan dalam keberkesanan ubat-ubatan tersebut tidak signifikan secara statistik. Kesan carbamazepine menunjukkan dirinya secepat neuroleptik, tetapi agak lebih cepat daripada litium. Seperti ubat normothymic lain, carbamazepine kurang berkesan dalam kemurungan, dengan peningkatan dicatatkan hanya dalam 30-35% pesakit. Carbamazepine amat berkesan dalam rawatan BPAR dengan kitaran pendek. Kehadiran kitaran pendek, mania campuran atau dysphoric membolehkan seseorang meramalkan tindak balas yang baik terhadap carbamazepine. Kegagalan untuk memperbaiki dengan anticonvulsant lain tidak bermakna carbamazepine juga tidak berkesan.

Kesan sampingan carbamazepine yang paling biasa disebabkan kesannya pada sistem saraf pusat termasuk pening, mengantuk, gangguan koordinasi, kekeliruan, sakit kepala, dan keletihan. Dengan peningkatan beransur-ansur dalam dos, kemungkinan mereka dikurangkan kepada minimum. Kesan toksik carbamazepine boleh nyata sebagai ataxia, pening, penglihatan berganda, dan mengantuk. Dengan kepekatan serum carbamazepine yang tinggi, nistagmus, oftalmoplegia, gejala cerebellar, kesedaran terjejas, sawan, dan kegagalan pernafasan mungkin berlaku. Mual, muntah, dan gangguan gastrousus, jika ia berlaku, adalah lebih kerap pada permulaan rawatan. Dalam sesetengah pesakit, bilangan leukosit berkurangan, tetapi ia biasanya tidak jatuh di bawah 4,000. Dan trombositopenia kadang-kadang diperhatikan. Penindasan hematopoiesis yang teruk adalah bersifat idiosinkratik dan berlaku dalam 1 daripada 10,000-125,000 pesakit. Carbamazepine boleh menyebabkan ruam - dalam keadaan ini, ramai doktor membatalkan ubat. Hyponatremia kadang-kadang berlaku semasa rawatan dengan carbamazepine, yang dikaitkan dengan kesan antidiuretiknya. Insiden hiponatremia berkisar antara 6 hingga 31%, dengan risiko perkembangannya lebih tinggi pada orang tua.

Carbamazepine mempunyai kesan teratogenik dan apabila digunakan pada trimester pertama kehamilan meningkatkan risiko kecacatan tiub saraf, hipoplasia plat kuku, kecacatan tengkorak muka dan kelewatan perkembangan.

Carbamazepine berinteraksi dengan beberapa ubat lain kerana keupayaannya untuk mendorong cytochrome P450 (CYP3F4). Perhatian khusus harus diberikan kepada fakta bahawa carbamazepine boleh mengurangkan keberkesanan kontraseptif oral.

Sebelum menetapkan carbamazepine, pesakit perlu diperiksa, termasuk ujian darah klinikal (dengan penentuan kiraan platelet) dan penilaian fungsi hati. Bagi wanita yang mempunyai fungsi pembiakan yang utuh, ujian kehamilan adalah perlu. Rawatan biasanya dimulakan dengan dos 200-400 mg/hari, diberikan dalam 2-3 dos. Walau bagaimanapun, kadangkala rawatan dimulakan dengan dos pemuatan (menepu) sebanyak 20 mg/kg. Semasa tempoh titrasi, kepekatan serum ubat perlu diukur setiap 12 jam. Kepekatan plasma terapeutik biasanya dari 4 hingga 12 μg/ml (namun, nilai ini adalah hasil daripada ekstrapolasi data yang diperoleh pada pesakit epilepsi). Dos terapeutik carbamazepine biasanya berkisar antara 1000 hingga 2000 mg / hari. Oleh kerana tiada koresponden yang jelas antara tindak balas terhadap rawatan dan kepekatan ubat dalam serum, dos harus dipilih berdasarkan kesan yang diperoleh, dan bukan pada kepekatan serum ubat yang dimaksudkan. Disebabkan oleh autoinduksi metabolisme, peningkatan dalam dos (kadang-kadang dua kali ganda) mungkin diperlukan selepas 3-5 minggu. Carbamazepine boleh didapati sebagai tablet kunyah 100 mg, tablet standard 200 mg, dan tablet pelepasan berterusan 100, 200, dan 400 mg, serta penggantungan dengan kepekatan 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Ubat lain untuk merawat gangguan bipolar

Clozapine (Clozaril, Leponex, Azaleptin) dan olanzapine (Zyprexa) adalah antipsikotik atipikal yang telah terbukti berkesan dalam mania akut. Walau bagaimanapun, keperluan untuk kiraan sel darah putih mingguan (disebabkan oleh risiko agranulositosis) dan kesan sampingan yang berpotensi mengehadkan penggunaan clozapine dan ia dikhaskan untuk kes BPD yang tahan rawatan. Tidak seperti clozapine, olanzapine tidak memerlukan kiraan darah mingguan dan mempunyai profil kesan sampingan yang lebih baik. Monoterapi olanzapine kini sedang dinilai dalam ujian terkawal plasebo untuk mania akut. Dos terapeutik olanzapine untuk mania akut biasanya 10-20 mg, keseluruhan dos boleh diambil sebagai satu dos pada waktu tidur.

Lamotrigine (Lamictal) dan gabapentin (Neurontin) adalah dua antikonvulsan generasi baru yang mungkin berkesan dalam merawat mania, walaupun kajian terkawal masih belum dijalankan. Rawatan dengan ubat-ubatan ini tidak memerlukan pemantauan kepekatan serum mereka. Gabapentin telah digunakan untuk merawat epilepsi sejak 1993. Walaupun strukturnya serupa dengan asid γ-aminobutyric, mekanisme tindakannya tidak difahami sepenuhnya. Gabapentin mempunyai anggaran bioavailabiliti sebanyak 60%, walaupun ia berkurangan pada dos yang lebih tinggi. Hanya sebahagian kecil ubat mengikat protein plasma (<3%). Separuh hayat ialah 5-7 jam. Gabapentin diekskresikan tidak berubah dalam air kencing. Kesan sampingan gabapentin yang paling biasa termasuk mengantuk, pening, tidak stabil, nystagmus, gegaran, dan penglihatan berganda. Dos awal gabapentin ialah 300 mg/hari, kemudian dinaikkan sebanyak 300 mg setiap 3-5 hari. Dos terapeutik untuk rawatan BPAR biasanya 900-3200 mg/hari. Gabapentin nampaknya tidak berinteraksi dengan asid valproik atau carbamazepine.

Ulamotrigine, yang telah digunakan untuk merawat epilepsi sejak 1994, juga didapati mempunyai aktiviti normothymic. Seperti gabapentin, lamotrigine mempunyai spektrum kesan sampingan yang menggalakkan, tetapi pada masa ini terdapat data yang tidak mencukupi mengenai keberkesanannya dalam gangguan bipolar. Lamotrigin bertindak dengan menghalang saluran natrium yang bergantung kepada voltan. Di samping itu, ia adalah antagonis lemah reseptor 5-HT3. Ketersediaan bio lamotrigin adalah 98% dan tidak bergantung pada pengambilan makanan. Kepekatan serum mencapai maksimum 1.4-4.8 jam selepas pentadbiran oral. Kesan sampingan lamotrigin yang paling biasa ialah pening, sakit kepala, penglihatan berganda, tidak stabil, dan loya. Muntah, gangguan penginapan, mengantuk, dan ruam juga mungkin. Kemunculan ruam memerlukan perhatian khusus, kerana ia mungkin menjadi petanda perkembangan sindrom Stevens-Johnson dan, kurang biasa, nekrolisis epidermis toksik, yang boleh membawa maut.

Lamotrigin boleh berinteraksi dengan asid valproik dan carbamazepine. Dalam motonoterapi, dos awal lamotrigine ialah 25-50 mg / hari, kemudiannya meningkat sebanyak 25-50 mg setiap 1-2 minggu. Dos terapeutik, yang ditentukan oleh kesan klinikal, berkisar antara 100 hingga 400 mg / hari. Dos melebihi 50 mg/hari ditetapkan dalam beberapa dos. Apabila digabungkan dengan asid valproik, dos awal lamotrigin harus lebih rendah - 12.5 mg / hari, dan kemudian ia secara beransur-ansur meningkat. Oleh kerana asid valproik melambatkan metabolisme lamotrigin, peningkatan pesat dalam dos lamotrigin dalam kes ini lebih kerap menyebabkan ruam. Tetapi dengan penggunaan serentak carbamazepine, yang mempercepatkan metabolisme lamotrigin, dos yang terakhir, sebaliknya, harus ditingkatkan lebih cepat.

Antagonis kalsium juga digunakan dalam rawatan gangguan bipolar, walaupun peranan mereka tidak jelas sepenuhnya. Pengalaman terhebat telah diperolehi dengan verapamil. Nimodipine mungkin berguna pada pesakit dengan kitaran ultrashort.

Clonazepam (Antelepsin) ialah benzodiazepin berkeupayaan tinggi yang digunakan dalam mania akut baik sebagai monoterapi dan sebagai pembantu (pada permulaan rawatan). Dalam kajian terkawal, clonazepam lebih berkesan daripada plasebo dan litium, setanding dengan haloperidol, tetapi lebih rendah daripada lorazepam. Walau bagaimanapun, jumlah pesakit yang termasuk dalam kajian ini adalah sangat kecil. Dengan senjata ejen normothymic yang luas, doktor hari ini lebih kerap menggunakan benzodiazepin untuk meningkatkan kesan ubat antimanik lain daripada sebagai monoterapi.

Kemurungan dalam Gangguan Bipolar

Rawatan kemurungan dalam gangguan afektif bipolar tidak dikaji serta rawatan mania, walaupun pada hakikatnya episod kemurungan dan bercampur sering membawa kepada penyelewengan yang ketara pada pesakit. Di samping itu, keberkesanan rawatan kemurungan dalam gangguan afektif bipolar agak sukar untuk dinilai kerana pengampunan spontan yang kerap, peralihan yang kerap kepada mania, dan pentadbiran serentak beberapa ubat, yang kini menjadi peraturan dan bukannya pengecualian. Pendekatan untuk merawat kemurungan dalam pesakit dengan BPD bergantung pada keterukan dan terapi yang diterima semasa fasa kemurungan berkembang. Pertama sekali, adalah perlu untuk meneruskan pengambilan ubat normothymic atau meningkatkan dosnya sehingga had atas julat terapeutik (jika diterima dengan baik).

Sekiranya episod kemurungan berkembang semasa mengambil litium, adalah perlu untuk mengukur tahap ubat plasma dan memeriksa fungsi tiroid untuk mengecualikan hipotiroidisme, yang boleh disebabkan oleh litium. Menetapkan litium sebagai antidepresan untuk gangguan afektif bipolar berjaya dalam kira-kira 30% kes - asid valproik dan carbamazepine menyebabkan peningkatan dalam kira-kira peratusan pesakit yang sama. Antidepresan juga berkesan dalam fasa kemurungan BPAR. Dalam kajian terkawal plasebo dua buta, antidepresan menyebabkan peningkatan dalam 48-86% pesakit. Imipramine, desipramine, moclobemide, bupropion, tranylcypromine, dan fluoxetine berkesan mengurangkan manifestasi kemurungan pada pesakit dengan BPAR.

Walau bagaimanapun, penggunaan antidepresan dalam BD telah ditunjukkan untuk mengehadkan kemungkinan mendorong mania. Kajian retrospektif keputusan percubaan klinikal menunjukkan bahawa peralihan daripada fasa kemurungan kepada fasa manik berlaku dalam 3.7% pesakit yang mengambil sertraline atau paroxetine, 4.2% pesakit yang mengambil plasebo, dan 11.2% pesakit yang mengambil TCA. Dalam kajian pendaftaran SSRI dalam rawatan kemurungan utama, gangguan obsesif-kompulsif, dan gangguan panik, induksi mania diperhatikan dalam 1% kes.

Dalam sesetengah pesakit, antidepresan memendekkan kitaran gangguan bipolar. Wihr (1988) menilai kesan antidepresan dalam 51 pesakit dengan kitaran pendek dan 19 pesakit dengan kitaran panjang, yang sebahagian besarnya adalah wanita. Dalam 73% pesakit dengan kitaran pendek, episod pertama hipomania atau mania berlaku semasa rawatan antidepresan, manakala pada pesakit dengan kitaran panjang hubungan sedemikian diperhatikan hanya dalam 26% kes. Dalam kira-kira separuh (51%) pesakit dengan kitaran pendek, kitaran mempercepatkan semasa rawatan antidepresan dan perlahan selepas penarikan diri mereka. TCA lebih kerap mencetuskan peralihan kepada mania dan kurang berkesan daripada SSRI atau perencat MAO. Kajian double-blind terkawal baru-baru ini menunjukkan keberkesanan paroxetine, yang ditetapkan pada latar belakang tahap litium suboptimum, dalam kemurungan pada pesakit dengan BPD. Pada masa yang sama, pada pesakit dengan tahap litium plasma optimum, penambahan parkosetin tidak membawa kepada peningkatan kesan antidepresan.

Oleh itu, penggunaan antidepresan untuk rawatan kemurungan dalam gangguan afektif bipolar dikaitkan dengan risiko mengembangkan mania atau hypomania, serta kemungkinan percepatan perubahan kitaran. Dalam hal ini, pertama sekali, apabila kemurungan berkembang, dalam gangguan afektif bipolar, adalah perlu untuk mengoptimumkan terapi dengan agen normothymic, dan juga untuk menilai fungsi tiroid. Jika langkah-langkah ini tidak berjaya, maka antidepresan atau ECT boleh digunakan. SSRI dan bupropion kurang berkemungkinan menyebabkan mania atau hypomania daripada perencat MAO dan TCA. Menyimpan carta khas yang memaparkan dinamik kitaran dan keberkesanan langkah rawatan membolehkan rawatan penyakit ini lebih berkesan, yang mengiringi kebanyakan pesakit sepanjang hayat mereka yang tinggal.

[ 10 ], [ 11 ]

Algoritma untuk rawatan mania akut

Keberkesanan rawatan mania akut bergantung kepada diagnosis yang betul bagi gangguan afektif bipolar (yang amat sukar pada tahap III mania), dinamik kitaran (kitaran pendek atau panjang), jenis mania (klasik atau campuran). Pilihan rawatan yang betul memerlukan mengambil kira semua faktor ini.

Rawatan yang berjaya meningkatkan kualiti hidup pesakit dengan kemurungan besar atau gangguan bipolar dengan ketara. Bab ini telah memberi tumpuan kepada rawatan ubat untuk keadaan ini, tetapi bagi kebanyakan pesakit, gabungan terapi ubat dan psikoterapi adalah optimum. Sebagai contoh, psikoterapi mungkin bertujuan untuk menormalkan hubungan pesakit dengan orang lain dan mewujudkan mood untuk mematuhi arahan doktor secara ketat.

Walaupun doktor pada masa ini mempunyai sejumlah besar cara yang berkesan untuk merawat gangguan afektif, kaedah rawatan psikofarmakologi muncul dalam senjata mereka agak baru-baru ini. Selama beribu-ribu tahun, simpati untuk pesakit, komunikasi dengannya, penjagaan adalah alat utama di tangan doktor. Dan hari ini, walaupun fakta bahawa farmakoterapi boleh menyelamatkan nyawa pesakit dengan gangguan afektif, ia hanya satu komponen sistem rawatan keseluruhan.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]