Gangguan metabolisme kromoprotein: diagnosis dan rawatan

Kromoprotein ialah protein dengan kumpulan prostetik berwarna (heme, flavin, dsb.), yang menentukan fungsinya dalam pernafasan, detoksifikasi, pengangkutan oksigen, dan fotobiologi kulit. Gangguan metabolisme kromoprotein nyata sebagai sama ada lebihan atau kekurangan pigmen normal (cth, bilirubin, melanin), atau pengumpulan derivatif yang tidak normal (porfirin, lipofuscin), atau pembentukan bentuk hemoglobin yang tidak berfungsi (methemoglobin, sulfhemoglobin). Secara klinikal, spektrum ini terdiri daripada keadaan kosmetik yang tidak berbahaya kepada krisis yang mengancam nyawa dan kegagalan hati.

Rangka kerja praktikal moden membezakan tiga kumpulan besar: 1) gangguan hemoglobinogenik (penyakit kuning, hemosiderosis/hemochromatosis, dishemoglobinemia), 2) gangguan proteinogenik/melanin (hiper dan hipomelanosis, vitiligo, albinisme), 3) lipidogenik (lipofuscinoses, termasuk lipofuscinoses ceroid neuron). Blok berasingan ialah porfiria - kecacatan keturunan/diperolehi biosintesis heme, kini diklasifikasikan sebagai porfiria hepatik akut (AHP) dan bentuk kulit. [1]

Kepentingan topik ini terletak pada kelaziman tinggi beberapa subtipe (contohnya, sindrom Gilbert, yang boleh menjejaskan sehingga 2-13% daripada populasi) berbanding dengan jarang melampau dan underdiagnosis yang lain (porphyrias, neuronal lipofuscinoses). Ini memerlukan algoritma diagnostik yang jelas untuk membezakan dengan cepat keadaan tidak berbahaya daripada keadaan yang mengancam kegagalan organ. [2]

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, terapi sasaran yang berkesan telah muncul: givosiran (perencat ALAS1) untuk pencegahan serangan AHP, afamelanotide (agonis MC1R) untuk protoporfiria erythropoietic (EPP), dan tanda-tanda untuk cerliponase alfa (terapi penggantian enzim untuk penyakit CLN2 - semuanya telah diperluaskan untuk penyakit CLN2) yang telah diperluaskan. [3]

Kod mengikut ICD-10 dan ICD-11

Kod bergantung pada mekanisme dan sindrom yang mendasari. Dalam amalan harian, bahagian ICD-10 yang paling biasa digunakan ialah E80 (gangguan metabolisme porfirin dan bilirubin), E83.11 (hemochromatosis), D74 (methemoglobinemia), dan L80-L81 (gangguan pigmentasi kulit). Dalam ICD-11, blok 5C58 meliputi porfiria dan ralat sintesis heme, 5C64.10 meliputi lebihan besi; gangguan pigmen dermatologi dikumpulkan dalam ED60-ED64 (termasuk vitiligo ED63.0, melasma ED60.1). [4]

Di bawah ialah jadual ringkasan yang sesuai untuk doktor (ICD-10 di sebelah kiri, ICD-11 di sebelah kanan untuk keadaan yang sepadan).

Jadual 1. Kod ICD untuk gangguan utama metabolisme kromoprotein

negeri	ICD-10	ICD-11
Porfiria (bahagian am)	E80.0-E80.2	5C58.1 (subkod mengikut jenis, cth 5C58.10 PCT)
Porphyria cutanea tarda (PCT)	E80.1	5C58.10
Porfiria hepatik akut (AHP)*	E80.2 (lain/tidak dinyatakan) + menjelaskan	5C58.1x (AIP/HCP/VP/ALAD-porf.)
Gangguan bilirubin (Gilbert, Crigler-Najjar)	E80.4-E80.6	5C5Y.0 (gangguan metabolisme bilirubin lain)**
Hemochromatosis	E83.11 (termasuk E83.110 keturunan)	5C64.10 (penyakit sarat zat besi)
Methemoglobinemia	D74.x	3A74.0 Methemoglobinemia
Vitiligo	L80	ED63.0
Melasma	L81.4 (hiperpigmentasi melanin lain)	ED60.1
* AIP/HCP/VP/ALAD dalam ICD-11 dibahagikan kepada subkod kumpulan 5C58.
** Dalam ICD-11, butiran bilirubin tersedia dalam bahagian 5C5 (bergantung pada versi/penyetempatan). Lihat sumber untuk kod di atas. [5]

Epidemiologi

Porfiria adalah penyakit yang jarang berlaku: gabungan kelaziman porfiria hati akut adalah kira-kira 5 setiap 100,000; PCT ialah porfiria yang paling biasa (kira-kira 10 setiap 100,000, berbeza mengikut negara dari 1:5,000 hingga 1:70,000); EPP adalah kira-kira 1:50,000-1:100,000, tetapi beberapa anggaran biobank menunjukkan underdiagnosis. [6]

Sindrom Gilbert adalah penyebab paling biasa hiperbilirubinemia tak terkonjugasi sederhana: 2-13% daripada populasi dengan variasi mengikut etnik dan wilayah. [7]

Hemochromatosis (berkaitan dengan HFE) adalah salah satu penyakit keturunan yang paling biasa di Eropah; kelaziman genotip homozigot C282Y adalah ≈ 0.3-0.6% di Eropah Utara, tetapi manifestasi klinikal lebih rendah disebabkan penembusan yang tidak lengkap (untuk kod lihat bahagian ICD). [8]

Ceroid lipofuscinosis neuronalis type 2 (CLN2) ialah penyakit ultra jarang berlaku (<1 dalam 1,000,000), tetapi terapi penggantian enzim dengan cerliponase alfa telah tersedia sejak 2017, dengan tanda-tanda diperluaskan kepada semua kanak-kanak, termasuk mereka yang berumur di bawah 3 tahun, pada tahun 2024. [9]

Jadual 2. Anggaran kelaziman

Nosologi	Anggaran kelaziman
Porfiria hepatik akut (AHP, secara keseluruhan)	≈ 5 setiap 100,000
PCT	10 setiap 100,000 (berbeza dari 1:5,000 hingga 1:70,000)
EPP	1:50,000-1:100,000 (dalam beberapa anggaran ia lebih tinggi)
Sindrom Gilbert	2-13% daripada populasi
CLN2 (NCL-2)	< 1 dalam 1,000,000

Sebab-sebab

Gangguan hemoglobinogenik termasuk: 1) gangguan katabolisme heme/bilirubin (kecacatan UGT1A1 dalam Gilbert/Crigler-Najjar; kolestasis/halangan), 2) kelebihan zat besi (mutasi HFE, pemindahan berganda), 3) dishemoglobinemia (methemoglobinemia akibat defek enzim atau konfekgen). [10]

Porfiria disebabkan oleh kekurangan enzim pensintesis heme. Porfiria hepatik akut (AIP, HCP, VP, kekurangan ALAD) menyebabkan krisis neurovisceral; bentuk kulit (PCT, EPP, CEP) hadir dengan fotosensitiviti dan lepuh/hakisan. Pencetus termasuk ubat yang mendorong sitokrom P450, hormon, puasa, jangkitan dan alkohol. [11]

Gangguan proteinogenik dikaitkan dengan perubahan dalam melanogenesis (melasma, hiperpigmentasi selepas keradangan) atau kehilangan melanosit (vitiligo). Gangguan lipidogenik dikaitkan dengan pengumpulan lipofuscin (penuaan, cachexia) atau ceroid (NCL). [12]

Jadual 3. "Sasaran" Patogenetik

Kumpulan	Kecacatan kunci	Contoh
Bilirubin	Konjugasi/perkumuhan	Gilbert, Crigler-Nayyar, kolestasis
Heme/porfirin	Enzim laluan heme	AIP, HCP, VP, PCT, EPP
besi	Peraturan penyerapan/pemendapan	Hemokromatosis keturunan, selepas pemindahan
Hemoglobin	Pengoksidaan Fe²⁺→Fe³⁺	Methemoglobinemia, sulfhemoglobinemia
Melanin	Sintesis/kehilangan selular	Melasma, vitiligo
Lipofuscin	Katabolisme lisosom	CLN2, lipofuscinosis nyanyuk

Faktor risiko

• Untuk PCT: alkohol, hepatitis virus, beban zat besi, estrogen, beberapa ubat, kegagalan buah pinggang kronik. [13]
• Untuk AHP: jantina wanita 15-50 tahun, inducers CYP (barbiturat, beberapa anticonvulsants, kontraseptif hormon), jangkitan, berpuasa. [14]
• Untuk methemoglobinemia: nitrat/nitrit, dapson, benzocaine/lidokain, beberapa antibiotik; kelemahan dalam kekurangan G6PD dan pada bayi. [15]
• Untuk hiperbilirubinemia: kekurangan UGT1A1 (Gilbert), hemolisis, kolestasis, batu/tumor saluran hempedu. [16]

Jadual 4. Faktor risiko mengikut subkumpulan

Subkumpulan	Pencetus/faktor
PCT	Alkohol, HCV/HBV, zat besi, estrogen, nefropati
AHP	Inducers CYP, hormon, jangkitan, puasa
Methemoglobinemia	Nitrat, dapson, benzocaine; bayi, kekurangan G6PD
Hiperbilirubinemia	Varian UGT1A1, hemolisis, halangan
Melanoses	Sinaran UV, kehamilan/hormon (melasma), keradangan kulit
Hemochromatosis	Mutasi HFE, pelbagai transfusi

Patogenesis

Dalam AHP, kekurangan enzim (HMBS/CPOX/PPOX/ALAD) membawa kepada pengumpulan porfobilinogen dan asid δ-aminolevulinic, yang merupakan neurotoksik kepada sistem saraf viseral dan somatik. Induksi ALAS1 meningkatkan biosintesis dan mencetuskan sawan. Strategi terapeutik bertujuan untuk mengurangkan ALAS1 dan substratnya. [17]

Dalam PCT, kecacatan dalam dekarboksilase uroporphyrinogen, ditambah dengan ketoksikan hati, menyebabkan pengumpulan uroporfirin, yang membawa kepada fototoksikan kulit dan peningkatan kerapuhan kapilari. Pembetulan besi/pencetus menormalkan biokimia. [18]

Dalam methemoglobinemia, pengoksidaan besi dalam heme kepada Fe³⁺ menyekat pengangkutan oksigen dan mengalihkan pemisahan, membentuk "jurang tepu" antara oksimerisme nadi dan koksimerisme. Pengurangan boleh dilakukan secara enzimatik (laluan bergantung kepada NADH/NADPH) atau secara perubatan (metilena biru, askorbat). [19]

Dalam penyakit Gilbert, penurunan aktiviti UGT1A1 menjejaskan konjugasi bilirubin, menyebabkan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi turun naik tanpa sitolisis/kolestasis.[20]

Simptom

• Bilirubin/jaundis: ikterus sklera/kulit, air kencing gelap (berkonjugasi), najis acholic (halangan), gatal-gatal dengan kolestasis; dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi (Gilbert) - selalunya tanpa gejala, diprovokasi oleh tekanan/kebuluran. [21]
• Porphyrias: AHP - sakit perut akut, takikardia, hyponatremia, kelemahan, paresis; PCT - kulit rapuh, lepuh pada tangan, hipertrikosis; EPP - photopain/eritema terbakar tanpa lepuh. [22]
• Methemoglobinemia: sianosis, darah "coklat", jurang tepu (SpO₂ ~85% dengan PaO₂ normal), sesak nafas, sakit kepala; dalam kekurangan G6PD, hemolisis boleh dilakukan dengan rawatan dengan metilena biru. [23]
• Hemochromatosis: kelemahan, hiperpigmentasi ("kulit gangsa"), arthralgia, hipogonadisme, kardiomiopati, sirosis. [24]

Jadual 5. Petunjuk klinikal "dengan mata"

Sindrom	Petunjuk
Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi	Sklera kuning tanpa gatal, ALT/ALP normal, provokasi tekanan
AHP	Wanita muda, sakit perut yang teruk, takikardia, hypoNa, CT normal
PCT	Lepuh/hakisan di belakang tangan, hipertrikosis, air kencing gelap dalam cahaya
EPP	Kesakitan terbakar dari matahari tanpa lepuh pada kanak-kanak
Methemoglobinemia	Sianosis + SpO₂ ~85% dengan PaO₂ normal, darah coklat
Hemochromatosis	Kulit gangsa + hati + kencing manis

Klasifikasi, bentuk dan peringkat

• Porfiria: hati akut (AIP, HCP, VP, kekurangan ALAD) berbanding kulit (PCT, EPP, erythropoietic kongenital, dll.). Untuk amalan, ini lebih penting daripada skim lama. [25]
• Hiperbilirubinemia: tidak berkonjugasi (Gilbert, hemolisis) lwn berkonjugasi (kolestasis/halangan, sitolisis hepatoselular). [26]
• Dyshemoglobinemia: kongenital dan diperolehi; methemoglobinemia vs sulfhemoglobinemia. [27]
• Beban besi: keturunan (HFE, lain-lain) dan sekunder (transfusi, besi parenteral). [28]

Komplikasi dan akibat

Serangan AHP yang tidak terkawal penuh dengan neuropati, kegagalan pernafasan, sakit kronik; dalam jangka panjang - peningkatan risiko karsinoma hepatoselular. EPP boleh menyebabkan hepatopati protoporfirin dengan kegagalan hati kolestatik. [29]
Hiperbilirubinemia konjugasi jangka panjang dan kolestasis membawa kepada kegatalan, kekurangan osteo, sirosis hempedu. Beban besi memberi kesan kepada hati, jantung, pankreas. Methemoglobinemia dalam kes yang teruk membawa kepada hipoksia tisu dan sawan/koda. [30]

Bila jumpa doktor

1. Sebarang jaundis yang semakin meningkat, air kencing gelap, najis berwarna terang, gatal-gatal - segera. 2) Kepekaan foto dengan lepuh/parut, terutamanya pada tangan - berjumpa pakar kulit/hepatologi. 3) Sianosis mengejut dengan PaO₂ normal - pergi ke bahagian kecemasan. 4) Tanda-tanda kelebihan zat besi sistemik (sejarah keluarga, hiperpigmentasi, peningkatan feritin) - berjumpa pakar hepatologi/hematologi. [31]

Diagnostik

Langkah 1. Pemeriksaan darah asas: kiraan darah lengkap, biokimia hati (ALT, AST, ALP, GGT, albumin), jumlah bilirubin dan bilirubin pecahan (jumlah/langsung). Pecahan akan segera membezakan hiperbilirubinemia kepada terkonjugasi vs. tak berkonjugat dan menyempitkan carian. [32]

Langkah 2. Secara instrumental, seperti yang ditunjukkan: dalam kes hiperbilirubinemia konjugasi - ultrasound zon hepatobiliari (visualisasi utama), jika perlu, MRCP/ERCP; dalam kes lebihan besi - elastografi/MRI-Fe hati; dalam kes penyakit foto kulit - dermatoskopi, biopsi kulit seperti yang ditunjukkan. [33]

Langkah 3. Panel khusus:

• Jika AHP disyaki, ambil satu sampel air kencing pada masa gejala untuk porphobilinogen dan asid δ-aminolevulinic dengan pembetulan kreatinin; jika disahkan, lakukan diagnostik molekul (HMBS/CPOX/PPOX/ALAD). [34]
• Porfiria kulit - spektrum porfirin dalam plasma/air kencing/najis untuk menaip (profil PCT/EPP ciri). [35]
• Methemoglobinemia - darah gas dengan co-oximeria (standard emas), oksimetri nadi tidak boleh dipercayai; pada masa yang sama mengenal pasti agen yang memprovokasi. [36]
• Beban besi - tepu transferrin, feritin; genetik HFE dengan ketepuan tinggi. [37]
• Gilbert/UGT1A1 - sebagai peraturan, klinik + makmal adalah mencukupi; genetik tidak selalu diperlukan. [38]

Langkah 4. Perangkap diagnostik: sakit perut "tulen" dengan CT normal dan hiponatremia - pertimbangkan AHP; SpO₂ 85% dengan PaO₂ biasa – cari dishemoglobinemia; Fotodermatosis "melepuh" pada masa dewasa - semak porfirin secara optimum sebelum biopsi. [39]

Jadual 6. Tafsiran ujian untuk jaundis

Corak	Bilirubin	ALT/AST	ALP/GGT	Langkah seterusnya
Tak terkonjugasi	↑ tidak langsung	N	N	Hemolisis? UGT1A1? Dadah/puasa
Hepatoselular	Berbeza	↑↑	↑/N	Virus/ubat/autoimun; elastografi
Kolestatik	↑ lurus	N/↑	↑↑	Ultrasound→MRCP/ERCP

Diagnosis pembezaan

• AHP lwn. "perut akut": Dalam AHP, kesakitan adalah "tidak berkadar" dengan penemuan pengimejan; tiada tanda peritoneal; biomarker porfirin adalah positif.[40]
• PCT vs. dermatosis bulosa: PCT menghasilkan lepuh akibat foto pada dorsum tangan, hipertrikosis, profil uroporphyrin ciri; pemfigoid bulosa mempunyai corak imun yang berbeza.[41]
• Methemoglobinemia vs. hipoksia kardiopulmonari: dengan metHb - PaO₂ normal dan jurang tepu, darah berwarna coklat; metilena biru dengan cepat membetulkan gejala (jika tiada kontraindikasi). [42]
• Gilbert vs. hemolisis: dalam Gilbert, penanda retikulosit/LDH/hemolisis tidak dinaikkan, enzim hati adalah normal. [43]

Rawatan

Rawatan serangan porfiria hepatik akut bermula sejurus selepas pengumpulan air kencing untuk asid δ-aminolevulinic dan porphobilinogen: intravena hematin/hemin 3-4 mg/kg selama 4 hari, glukosa, penghapusan pencetus, kesakitan dan kawalan autonomi, dan pembetulan hiponatremia. Dalam jangka panjang, givosiran (inhibitor RNAi ALAS1) digunakan pada pesakit dengan serangan berulang; dalam ujian rawak, ia mengurangkan kekerapan serangan dan kemasukan ke hospital dengan ketara. [44]

Dalam porphyria cutanea tarda (PCT), strategi rawatan bertujuan untuk kekurangan zat besi dan penghapusan faktor hati: pendarahan terapeutik sehingga paras feritin dinormalkan dan terapi hidroksiklorokuin (mikrodos) dos rendah untuk menggerakkan porphyrin. Rawatan serentak termasuk rawatan keadaan asas (HCV, hepatitis alkohol, dll.), perlindungan foto, dan penjagaan luka. [45]

Dalam protoporfiria erythropoietic (EPP), asasnya adalah perlindungan foto yang ketat dan pemantauan fungsi hati. Afamelanotide (implan) mengurangkan photopain dan meningkatkan masa yang dibenarkan di bawah sinar matahari; dalam hepatopati yang teruk, pemindahan hati dipertimbangkan, dan kadangkala plasmapheresis/hemosorption digunakan sebagai jambatan. Molekul yang menjanjikan (cth, bitopertine, perencat GlyT1) berada dalam peringkat penilaian klinikal. [46]

Methemoglobinemia dengan gejala dan/atau paras metHb biasanya ≥10% dirawat dengan metilena biru (1-2 mg/kg secara intravena), yang memulihkan bentuk heme yang berkurangan dengan cepat; dalam kekurangan G6PD, asid askorbik lebih disukai; transfusi pertukaran adalah mungkin dalam kes refraktori. Pemberhentian agen penyebab (nitrat, dapson, anestetik tempatan) adalah penting. [47]

Sulfhemoglobinemia tidak bertindak balas kepada metilena biru; rawatan adalah penghapusan punca, dan dalam kes yang teruk, pemindahan pertukaran. [48]

Dalam sindrom Gilbert, terapi ubat biasanya tidak diperlukan: ia mencukupi untuk menerangkan sifat jinak keadaan, mengelakkan puasa, dan membetulkan pencetus; jika kebimbangan tentang penampilan adalah teruk, pendekatan bukan ubat (makan biasa, tidur, pengurusan tekanan) dibincangkan. Ujian genetik untuk UGT1A1 untuk pengesahan tidak ditunjukkan untuk semua orang. [49]

Beban besi/hemochromatosis dirawat dengan perdarahan biasa sehingga feritin mencapai ~50-100 ng/ml, diikuti dengan prosedur penyelenggaraan; dalam hemosiderosis sekunder dan kemustahilan pertumpahan darah, chelator besi (deferasirox, dll.) digunakan. Pemeriksaan untuk komplikasi (hati, jantung, sistem endokrin) adalah wajib. [50]

Hiper/hipomelanosis kulit: melasma - perlindungan foto, depigmentasi topikal (hidrokuinon, tretinoin, asid azelaic), pengelupasan kimia/laser seperti yang ditunjukkan; vitiligo - perencat steroid/calcineurin topikal, terapi UVB jalur sempit, teknik repigmentasi dalam kes terpilih. Untuk kod, lihat ICD-11 ED60/ED63. [51]

Neuronal ceroid lipofuscinoses (CLN2): cerliponase alfa (terapi penggantian enzim) telah tersedia pada kanak-kanak sejak 2017; pada tahun 2024, petunjuk telah diperluaskan kepada semua kanak-kanak, termasuk mereka yang berumur <3 tahun, yang membantu memperlahankan kehilangan berjalan. Rawatan diberikan secara intraventrikular di pusat khusus. [52]

Jadual 7. "Apa yang perlu ditetapkan dan bila"

Nosologi	Baris pertama	Inovasi/penambahan
serangan AHP	Hemin/hematin, glukosa, pelepasan pencetus	Givosiran untuk profilaksis
PCT	Phlebotomy, microdoses hydroxychloroquine	Rawatan latar belakang (HCV), perlindungan foto
EPP	Photoprotection, pemantauan hati	Afamelanotide; kaedah extracorporeal untuk hepatopati
Methemoglobinemia	biru metilena; pembatalan sebab	Ascorbate, pertukaran transfusi/HBO seperti yang ditunjukkan
Hemochromatosis	Phlebotomy	Chelators (untuk bentuk sekunder)
Vitiligo/melasma	Terapi topikal + UV/fotoprotection	Prosedur/laser untuk petunjuk yang ketat
CLN2	-	Cerliponase alfa

Pencegahan

Perlindungan matahari (pakaian, SPF tinggi) mengurangkan fototoksisiti dalam porfiria dan melasma. Menghentikan ubat-ubatan yang berpotensi berbahaya pada pesakit dengan kecenderungan AHP/metHb dan diet yang wajar (mengelakkan puasa) pada pesakit dengan sindrom Gilbert mengurangkan risiko keterukan. Kaunseling genetik disyorkan dalam keluarga berisiko tinggi (HFE, porfiria, UGT1A1). [53]

Ramalan

Diagnosis tepat pada masanya (terutamanya diagnostik biokimia pada permulaan simptom dalam AHP, ujian ko-oksigen dalam dishemoglobinemia) dan profilaksis yang disasarkan secara dramatik meningkatkan kualiti hidup dan mengurangkan kemasukan ke hospital. PCT biasanya dikawal dengan baik dengan phlebotomy dan pembetulan faktor risiko. Dalam sesetengah pesakit dengan EPP, risiko komplikasi hati memerlukan pemantauan dinamik. Dalam CLN2, akses kepada penggantian enzim melambatkan kehilangan ambulasi. [54]

Soalan Lazim

Adakah ini penyakit tunggal atau payung keadaan?
Ia adalah payung: daripada porfiria dan jaundis kepada methemoglobinemia dan dermatosis berpigmen. Kuncinya ialah mengenal pasti dengan betul pigmen mana dan pada peringkat mana laluan itu "pecah." [55]

Apakah ujian yang paling "penentu" dalam permulaan akut penyakit ini?
Untuk sakit perut tanpa penemuan, air kencing untuk PBG/δ-ALA (AHP). Untuk kulit "biru" dan PaO₂ normal, pengoksigenan bersama (metHb). Untuk jaundis, pecahan bilirubin dan enzim hati. [56]

Adakah mungkin untuk menyembuhkan sepenuhnya?
Banyak keadaan boleh diurus (PCT, hemochromatosis, penyakit Gilbert). Dalam AHP, pengurangan kekerapan serangan dicapai dengan givosiran. EPP tidak "hilang", tetapi afamelanotide meningkatkan toleransi matahari dengan ketara. [57]

Apakah ralat yang paling biasa?
Pengumpulan lewat bahan biopsi untuk AHP (apabila parameter telah kembali normal), cuba merawat sulfhemoglobinemia dengan metilena biru, dan pendedahan radiasi yang berlebihan dan bukannya ultrasound asas untuk kolestasis. [58]