Kemoterapi untuk kanser rahim: rejimen rawatan

Kemoterapi mencapai tiga matlamat utama: mengurangkan risiko penyakit berulang selepas pembedahan (adjuvant); membantu untuk membuat tumor boleh direseksi atau meningkatkan peluang pemeliharaan organ sebelum pembedahan (neoadjuvant, selalunya sebagai sebahagian daripada kemoradiasi atau terapi neoadjuvant total); dan, dalam penyakit lanjutan, memanjangkan hayat, mengurangkan simptom, dan kadangkala memampatkan metastasis ke tahap di mana ia boleh dikeluarkan. "Rangka" asas hampir semua rejimen ialah platinum ditambah taxane: carboplatin ditambah paclitaxel. Gabungan ini adalah setanding keberkesanan dengan rejimen yang lebih "ketat" dan diterima dengan lebih baik. [1]

Peranan kemoterapi dalam kanser endometrium berubah hari ini disebabkan oleh kemajuan dalam imunoterapi. Bagi tumor yang mempunyai ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi atau kecacatan dalam sistem pembetulan ralat DNA, selalunya lebih baik untuk memulakan rawatan dengan perencat pusat pemeriksaan imun, dengan kemoterapi ditambah kemudian atau digabungkan. Walau bagaimanapun, bagi kebanyakan pesakit dengan penyakit lanjutan atau berulang, carboplatin plus paclitaxel kekal sebagai standard, ditambah dengan komponen sasaran atau imun yang disesuaikan dengan biologi tumor. [2]

Kategori yang berasingan ialah karsinosarkoma rahim (tumor struktur bercampur). Sebelum ini, ifosfamide dianggap sebagai "standard emas," tetapi percubaan rawak yang besar menunjukkan bahawa gabungan carboplatin dan paclitaxel tidak lebih teruk dari segi kelangsungan hidup, kurang toksik, dan oleh itu menjadi rawatan lini pertama pilihan. Amalan ini dipermudahkan dan membolehkan lebih ramai pesakit melengkapkan rawatan penuh. [3]

Akhir sekali, untuk sebahagian kecil pesakit dengan tumor yang sangat berbeza, sensitif terhadap hormon dan beban tumor yang rendah, kemoterapi bukanlah pilihan pertama: rejimen hormon (progestin, perencat aromatase, dan kadangkala kombinasi dengan perencat mTOR) adalah sesuai, dengan kemoterapi dikhaskan untuk kemudian. Pendekatan langkah demi langkah ini tidak mengurangkan peluang, tetapi meningkatkan toleransi dan kualiti hidup. [4]

Bilakah ia dilantik dan bagaimana ia dimasukkan ke dalam rancangan keseluruhan?

Dalam rawatan selepas pembedahan, kemoterapi ditunjukkan untuk kebanyakan pesakit dengan kanser endometrium peringkat III dan pesakit terpilih dengan peringkat II berisiko tinggi. Dalam praktiknya, carboplatin dengan paclitaxel paling kerap dipilih, kadang-kadang digabungkan dengan terapi sinaran menggunakan strategi "radiasi pertama dengan dos rendah cisplatin sebagai radiosensitizer, kemudian platinum-taxane sistemik." Ini mengurangkan risiko berulang tempatan dan jauh. [5]

Dalam penyakit metastatik dan berulang, strategi awal bergantung pada biomarker. Untuk tumor tanpa kecacatan pembaikan DNA, rawatan selalunya bermula dengan carboplatin dan paclitaxel ditambah terapi antiangiogenik atau dengan penambahan imunoterapi seperti yang ditunjukkan oleh kajian. Dalam kes kekurangan pembaikan atau ketidakstabilan mikrosatelit yang tinggi, faedah menambah perencat PD-1 kepada kemoterapi telah ditunjukkan dalam baris pertama. Selepas tindak balas, keamatan dikurangkan, beralih kepada rejimen penyelenggaraan untuk mengurangkan ketoksikan kumulatif. [6]

Untuk kanser serous dengan ekspresi berlebihan reseptor HER2, trastuzumab ditambah kepada carboplatin dan paclitaxel; ini meningkatkan kawalan penyakit dan dimasukkan dalam garis panduan semasa. Dalam amalan dunia sebenar, adalah penting untuk diingat untuk menguji HER2 dalam semua tumor serous dan "seperti serous" dengan biologi yang tidak menguntungkan untuk mengelakkan kehilangan tambahan kepada rejimen. [7]

Sekiranya penyakit itu berkembang selepas rejimen yang mengandungi platinum, langkah seterusnya ditentukan oleh biologi: untuk tumor tanpa kekurangan MSI-H/pembaikan, gabungan lenvatinib dan pembrolizumab adalah berkesan; untuk kekurangan MSI-H/pembaikan, monoterapi dengan perencat PD-1 atau gabungannya dengan kemoterapi adalah berkesan. Strategi ini telah pun mendapat kelulusan kawal selia dan tersedia dalam amalan klinikal rutin. [8]

Apakah mod yang digunakan dan bagaimana ia telah berkembang?

Regimen "klasik" terdiri daripada carboplatin ditambah paclitaxel setiap tiga minggu. Rejimen ini telah terbukti berkesan dengan ketoksikan yang lebih rendah berbanding dengan alternatif, dan oleh itu kukuh dalam cadangan. Dalam pesakit yang rapuh, rejimen dos rendah atau mingguan sering digunakan untuk mengekalkan toleransi dan mengelakkan gangguan rawatan. [9]

Berita penting dalam beberapa tahun kebelakangan ini termasuk kemunculan immunochemotherapy sebagai rawatan barisan hadapan. Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan AS meluluskan pembrolizumab dalam kombinasi dengan carboplatin dan paclitaxel, dengan penyelenggaraan pembrolizumab berikutnya, untuk pesakit dengan penyakit primer atau berulang. Data yang sama diperoleh dengan dostarlimab dalam percubaan RUBY, menunjukkan peningkatan yang ketara dalam kelangsungan hidup keseluruhan. Ini juga mengubah standard untuk pesakit dengan fungsi pembaikan DNA yang utuh. [10]

Untuk kanser endometrium serous positif HER2, trastuzumab ditambah kepada platinum dan paclitaxel. Antibodi-konjugat (cth, trastuzumab deruxtecan) berada di kaki langit sebagai sebahagian daripada pendekatan yang diperibadikan dalam pesakit yang telah dirawat, walaupun lebih banyak data kini tersedia daripada siri pemerhatian dan subanalisis khusus tumor. Penyeragaman ujian HER2 adalah penting untuk memastikan keputusan yang boleh dibuat semula. [11]

Untuk karsinosarkoma rahim, rawatan baris pertama standard juga adalah carboplatin dengan paclitaxel: dalam percubaan rawak, ia didapati sama baiknya dengan ifosfamide dengan paclitaxel dari segi kelangsungan hidup dan lebih baik dari segi toleransi. Ini amat penting, kerana toleransi menentukan berapa banyak kitaran yang boleh diselesaikan oleh pesakit tanpa penangguhan atau pengurangan dos. [12]

Pemperibadian: Biomarker yang membuat perbezaan yang nyata

Setiap pesakit yang menghidap penyakit lanjutan atau berulang harus ditentukan status kekurangan ketidakstabilan mikrosatelit/kekurangan pembaikan yang tidak sepadan. Dengan adanya kekurangan pembaikan MSI-H/mismatch, perencat PD-1 (pembrolizumab, dostarlimab) telah menunjukkan tindak balas yang dramatik dan tahan lama sebagai monoterapi dan digabungkan dengan kemoterapi, dengan cepat menjadi pendahulu. Ini adalah salah satu contoh terbaik bagaimana ciri molekul boleh mengubah norma. [13]

Untuk tumor serous HER2-positif, penambahan trastuzumab kepada rejimen platinum-taxane meningkatkan hasil dan sudah dimasukkan dalam garis panduan. Dalam amalan, adalah penting untuk mewujudkan imunohistokimia yang sesuai dan, jika perlu, ujian pengesahan untuk mengelakkan kehilangan calon untuk terapi anti-HER2. [14]

Jika tumor adalah mikrosatelit stabil dan berkembang selepas terapi platinum, gabungan lenvatinib dan pembrolizumab telah membuktikan manfaat kelangsungan hidup dan kawalan penyakit berbanding kemoterapi sahaja—ini adalah pilihan bukti tinggi. Kelemahannya ialah ketoksikan khusus lenvatinib (hipertensi, keletihan, cirit-birit), yang memerlukan pemantauan aktif dan pelarasan dos. [15]

Jangan lupa tentang kepekaan hormon: dalam tumor endometrioid yang positif reseptor, pertumbuhan perlahan, progestin, perencat aromatase, dan gabungan everolimus dan letrozole dalam pesakit yang dirawat sebelum ini menunjukkan aktiviti yang baik. Ini bukan "pesaing" kepada kemoterapi, tetapi komponen penting dalam rejimen individu, yang membolehkan kelewatan keturunan sitotoksik. [16]

Ketoksikan: Apa yang Dijangkakan dan Cara Mengurangkan Risiko Terdahulu

Carboplatin paling kerap menyebabkan myelosuppression (neutropenia, anemia), manakala paclitaxel menyebabkan neuropati periferal dan alopecia. Adalah penting untuk membincangkan jadual, sokongan antiemetik, kemungkinan pembekuan kulit kepala (jika ada), dan kriteria untuk kelewatan sementara/pengurangan dos terlebih dahulu untuk mengelakkan gangguan pelan rawatan pada tanda pertama ketoksikan. Ujian darah yang kerap dan pembetulan kekurangan zat besi/folat meningkatkan peluang untuk melengkapkan kursus tanpa gangguan. [17]

Dengan penambahan perencat PD-1, kesan sampingan yang berkaitan dengan imun adalah mungkin: tiroiditis, ruam kulit, kolitis, dan hepatitis. Ini jarang berlaku, tetapi memerlukan kesediaan pasukan untuk mengenali dan merawat dengan segera dengan kursus steroid mengikut protokol. Pendidikan pesakit tentang "bendera merah" (cirit-birit, kelemahan teruk, jaundis skleral) adalah penting untuk keselamatan. [18]

Gabungan lenvatinib dan pembrolizumab adalah berkesan tetapi toksik: pantau tekanan darah dari awal, pastikan garis panduan pengurangan dos lenvatinib berguna, bincangkan pengambilan cecair dan rawatan awal cirit-birit. Ketoksikan ini boleh diurus, tetapi memerlukan pemantauan yang teliti. [19]

Dalam amalan harian, prinsip "intensiti seperti yang diperlukan; ketoksikan yang mungkin" terpakai. Selepas mencapai tindak balas, doktor sering mengeluarkan komponen yang paling "toksik terkumpul" (contohnya, menghentikan paclitaxel sambil mengekalkan penyelenggaraan) untuk mengekalkan kawalan dan mengelakkan neuropati berterusan. "Step-down" ini telah lama menjadi standard. [20]

Situasi khas: warga tua, karsinosarkoma, histotaip yang jarang berlaku

Pada pesakit tua dan rapuh, matlamatnya adalah keseimbangan antara keberkesanan dan toleransi. Pengurangan dos dan jadual mingguan, peralihan awal kepada rejimen penyelenggaraan, dan, dalam tumor positif reseptor, penekanan pada pilihan hormon boleh diterima. Faktor utama kejayaan adalah kawalan komorbiditi (anemia, hipertensi, diabetes) dan sokongan pemakanan. [21]

Carcinosarcoma adalah penyakit yang agresif, tetapi walaupun di sini, platinum-taxane telah menggantikan rejimen yang mengandungi ifosfamide dari baris pertama. Ini memudahkan rejimen rawatan dan membolehkan lebih ramai pesakit melengkapkan bilangan kitaran yang dirancang. Dalam kes karsinosarkoma positif HER2, penambahan terapi anti-HER2 sedang dibincangkan di pusat khusus, seperti yang ditunjukkan dalam siri pemerhatian. [22]

Untuk sarkoma rahim (leiomyosarcoma, sarkoma stroma yang kurang dibezakan, dsb.), "peraturan permainan" adalah berbeza: doxorubicin, gemcitabine dengan docetaxel, trabectedin, dll. digunakan; pilihan imunoterapi dan terapi sasaran adalah terhad. Kes-kes ini memerlukan rujukan kepada pasukan yang pakar dalam sarkoma untuk mengelakkan pencampuran strategi untuk tumor epitelium dan mesenchymal. (Di sini, kami sengaja memisahkan topik untuk mengelakkan kabur piawaian untuk kanser endometrium.)

Satu lagi lapisan penting ialah pengelasan molekul (POLE-ultramutant, MSI-H, "tiada ciri molekul tertentu," p53-aberrant). Ini membantu menilai dengan lebih tepat risiko kambuh dan memilih suplemen kemoterapi, terutamanya pada peringkat awal yang berisiko tinggi. Di kebanyakan pusat, profil ini telah menjadi rutin. [23]

Jawapan ringkas kepada soalan lazim

Adakah kemoterapi sentiasa diperlukan selepas pembedahan? Tidak. Jika risiko berulang adalah rendah, kemoterapi tidak diperlukan. Dalam peringkat III dan beberapa kes peringkat II berisiko tinggi, ia mengurangkan kemungkinan penyakit berulang dan adalah standard. [24]

Apakah yang kini dianggap sebagai rawatan baris pertama "terbaik" untuk penyakit lanjutan? Bagi kebanyakan pesakit, ia adalah carboplatin ditambah paclitaxel dalam kombinasi dengan perencat PD-1, diikuti dengan sokongan imunoterapi; untuk tumor serous positif HER2, penambahan trastuzumab. Pilihan bergantung pada biomarker. [25]

Jika platinum tidak berkesan, adakah alternatif lain selain kemoterapi? Ya. Untuk tumor mikrosatelit yang stabil, gabungan lenvatinib dan pembrolizumab adalah berkesan; untuk kekurangan MSI-H/pembaikan, imunoterapi ialah pilihan kendiri. [26]

Adakah benar ifosfamide lebih baik untuk karsinosarkoma? Tidak lagi. Carboplatin dengan paclitaxel telah menunjukkan hasil yang sama dan ketoksikan yang lebih rendah dan kini dianggap lebih baik. [27]