Kolestasis - Gejala

Gejala utama kolestasis (kedua-dua akut dan kronik) adalah gatal-gatal kulit dan malabsorpsi. Kolestasis kronik dicirikan oleh kerosakan tulang (osteodistrofi hepatik), deposit kolesterol (xanthomas, xanthelasma) dan pigmentasi kulit akibat pengumpulan melanin. Tidak seperti pesakit dengan penyakit hepatoselular, kelemahan dan keletihan adalah jarang berlaku. Pada pemeriksaan fizikal, hati biasanya membesar, bermata licin, padat dan tidak menyakitkan. Splenomegaly jarang berlaku melainkan terdapat sirosis hempedu dan hipertensi portal. Najis berubah warna.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kulit gatal dan jaundis

Gatal-gatal kulit dan jaundis muncul dengan gangguan yang sangat ketara terhadap fungsi perkumuhan hepatosit.

Gatal-gatal kulit dalam sindrom kolestatik disebabkan oleh pruritogens yang disintesis dalam hati, serta sebatian opiat endogen yang mempengaruhi mekanisme neurotransmitter pusat. Mungkin, peranan tertentu dalam penampilan gatal-gatal kulit dimainkan oleh pengumpulan asid hempedu dalam darah dan kerengsaan mereka pada ujung saraf kulit. Walau bagaimanapun, tiada korelasi langsung yang ketat antara keamatan kegatalan kulit dan tahap asid hempedu dalam darah. Gatal-gatal kulit dalam sindrom kolestasis boleh menjadi sangat ketara, malah menyakitkan, membuat pesakit mudah marah, mengganggu tidur, dan menyebabkan menggaru berterusan. Pelbagai calar dan lecet ditentukan pada kulit, yang boleh dijangkiti, kulit menebal, menjadi kering (yang juga difasilitasi oleh kekurangan vitamin A larut lemak, penyerapan yang terjejas dalam kolestasis).

Diandaikan bahawa gatal-gatal kulit dalam kolestasis disebabkan oleh sebatian yang biasanya dikumuhkan dalam hempedu dan, mungkin, disintesis dalam hati (ini disokong oleh hilangnya gatal-gatal pada peringkat terminal kegagalan hati). Mengambil cholestyramine berkesan, tetapi ubat itu mempunyai keupayaan untuk mengikat banyak sebatian, yang menjadikannya mustahil untuk mengasingkan agen khusus yang bertanggungjawab untuk perkembangan gatal-gatal.

Sebatian yang boleh menyebabkan pruritus dengan menjejaskan mekanisme neurotransmitter pusat telah menarik perhatian yang meningkat. Data daripada kajian haiwan dan ujian dadah mencadangkan peranan untuk peptida opioid endogen dalam perkembangan pruritus. Haiwan dengan kolestasis mengalami keadaan analgesia akibat pengumpulan opiat endogen, yang boleh dihapuskan oleh nalokson. Keterukan pruritus pada pesakit dengan kolestasis dikurangkan dengan rawatan dengan naloxone. Antagonis reseptor 5-HT3-serotonin ondansetron juga mengurangkan pruritus pada pesakit dengan kolestasis. Penyelidikan lanjut mengenai patogenesis pruritus dan pencarian kaedah yang berkesan dan selamat untuk memerangi gejala kolestasis yang menyakitkan dan kadang-kadang melemahkan ini diperlukan.

Jaundis mungkin muncul serentak dengan kolestasis, dan kadangkala ia bercantum kemudian. Penyebab utama jaundis adalah pelanggaran perkumuhan bilirubin dan kemasukannya ke dalam darah. Bilirubin yang berlebihan dalam darah menyebabkan pewarnaan kulit yang sepadan. Dengan sindrom kolestasis yang berpanjangan, jaundis boleh memperoleh warna zaitun kehijauan atau gelap. Sebagai peraturan, kekuningan yang ketara pada kulit dan membran mukus yang kelihatan muncul apabila paras bilirubin dalam darah adalah 50 μmol/l dan lebih tinggi.

Dalam kes yang jarang berlaku, dalam apa yang dipanggil kolestasis terdisosiasi, perkumuhan bilirubin mungkin tidak terjejas dan jaundis tidak hadir.

Xanthomas kulit

Xanthomas kulit adalah penanda yang agak biasa dan ciri kolestasis. Xanthomas ialah formasi lembut kuning rata atau terangkat sedikit di atas kulit. Mereka biasanya terletak di sekitar mata (di kawasan kelopak mata atas - xanthelasma), di lipatan palmar, di bawah kelenjar susu, di leher, dada, dan belakang. Xanthomas dalam bentuk tuberkel boleh terletak pada permukaan extensor sendi besar, di bahagian punggung. Malah mungkin merosakkan saraf, sarung tendon, dan tulang. Xanthomas disebabkan oleh pengekalan lipid dalam badan, hiperlipidemia, dan pemendapan lipid dalam kulit. Xanthomas biasanya muncul dengan hiperkolesterolemia melebihi 11 mmol/l dan wujud selama 3 bulan atau lebih. Apabila punca kolestasis dihapuskan dan paras kolesterol dinormalkan, xanthomas mungkin hilang.

Xanthomas kulit berkembang secara proporsional dengan paras lipid serum. Kemunculan xanthomas didahului oleh peningkatan jangka panjang (lebih daripada 3 bulan) dalam paras kolesterol serum melebihi 11.7 μmol/l (450 mg%). Xanthomas hilang dengan resolusi kolestasis dan normalisasi tahap kolesterol atau dalam peringkat terminal kegagalan hati.

Najis acholia dan steatorrhea

Dalam sindrom kolestasis, najis menjadi berubah warna, putih (acholia), yang disebabkan oleh ketiadaan stercobilinogen, yang tidak terbentuk dalam usus besar kerana kekurangan hempedu memasuki duodenum. Pada masa yang sama, penyerapan lemak dalam usus kecil terganggu (disebabkan oleh kekurangan asid hempedu), yang membawa kepada steatorrhea (najis "berlemak").

Steatorrhea disebabkan oleh kandungan garam hempedu yang tidak mencukupi dalam lumen usus, yang diperlukan untuk penyerapan lemak dan vitamin larut lemak A, D, K, E, dan sepadan dengan keterukan penyakit kuning. Tiada pelarutan micellar lipid yang mencukupi. Najis menjadi cair, berwarna lemah, tebal dan berbau busuk. Warna najis boleh digunakan untuk menilai dinamik halangan hempedu (lengkap, terputus-putus, menyelesaikan).

Kemerosotan penyerapan lemak yang teruk dan jangka panjang menyumbang kepada perkembangan penurunan berat badan.

[ 6 ], [ 7 ]

Kekurangan vitamin larut lemak

Dalam sindrom kolestasis, penyerapan vitamin larut lemak A, D, E, K terganggu dan tanda-tanda klinikal hipovitaminosis yang sepadan muncul.

Kekurangan vitamin D membawa kepada perkembangan apa yang dipanggil osteodystrophy hepatik. Ini juga difasilitasi oleh gangguan serentak penyerapan kalsium dalam usus. Osteodistrofi hepatik menampakkan diri dalam kerosakan tulang, perkembangan osteoporosis meresap, yang dicirikan oleh rasa sakit pada tulang, di tulang belakang, patah tulang yang mudah berlaku, terutamanya tulang rusuk, patah tulang mampatan tulang belakang.

Bukan sahaja kekurangan vitamin D dan penyerapan kalsium terjejas dalam usus mengambil bahagian dalam perkembangan osteoporosis, tetapi juga faktor seperti hiperproduksi hormon paratiroid, rembesan kalsitonin yang tidak mencukupi, dan penurunan percambahan osteoblas di bawah pengaruh bilirubin yang berlebihan.

Kekurangan vitamin K ditunjukkan oleh penurunan tahap prothrombin dalam darah dan sindrom hemoragik.

Kekurangan vitamin E menunjukkan dirinya dalam disfungsi cerebellum (cerebellar ataxia), polineuropati periferal (kebas, rasa terbakar di kaki, kelemahan otot kaki, penurunan sensitiviti dan refleks tendon), dan degenerasi retina.

Tanda-tanda klinikal kekurangan vitamin E paling kerap diperhatikan pada kanak-kanak dan lebih jarang pada orang dewasa.

Kekurangan vitamin A menampakkan dirinya sebagai kulit kering dan mengelupas (terutama pada tapak tangan) dan penglihatan terjejas dalam gelap (penurunan penyesuaian gelap - "rabun malam").

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Pembentukan batu dalam saluran hempedu

Pembentukan batu dalam saluran hempedu boleh diperhatikan dengan kolestasis yang berpanjangan. Diagnostik klinikal dan instrumental. Penyakit batu hempedu boleh menjadi rumit oleh kolangitis bakteria, gejala utamanya adalah sakit di hipokondrium kanan, demam dengan menggigil, dan pembesaran hati).

Osteodistrofi hepatik

Kerosakan tulang adalah komplikasi penyakit hati kronik, terutamanya kolestatik, di mana ia telah dikaji secara terperinci. Sakit tulang dan patah tulang diperhatikan. Osteomalacia dan osteoporosis adalah punca yang berkemungkinan. Kajian dalam sirosis hempedu primer dan kolangitis sclerosing primer telah menunjukkan bahawa dalam kebanyakan kes kerosakan tulang adalah disebabkan oleh osteoporosis, walaupun osteomalacia juga memainkan peranan tertentu.

Lesi tulang menampakkan diri sebagai sakit belakang (biasanya di tulang belakang toraks atau lumbar), penurunan ketinggian, mampatan badan vertebra, patah tulang dengan trauma yang minimum, terutamanya pada tulang rusuk. X-ray tulang belakang boleh mendedahkan penurunan ketumpatan dan patah tulang mampatan badan vertebra.

Ketumpatan mineral tulang boleh ditentukan dengan fotometri penyerapan dwi. Dalam 31% daripada 123 wanita dengan sirosis bilier primer, kerosakan tulang yang teruk dikesan menggunakan kaedah ini. Selepas itu, patah tulang diperhatikan dalam 7%. Ketumpatan mineral tulang yang berkurangan juga dikesan pada pesakit dengan kolangitis sclerosing primer lanjutan dengan tahap bilirubin yang tinggi.

Patogenesis lesi tulang belum dijelaskan sepenuhnya. Beberapa faktor diandaikan terlibat. Struktur normal tisu tulang dikekalkan oleh keseimbangan dua proses yang berlawanan arah: penyerapan tulang oleh osteoklas dan pembentukan tulang baru oleh osteoblas. Pengubahsuaian tisu tulang bermula dengan pengurangan bilangan sel dalam zon tulang yang tidak aktif. Osteoklas, penyerapan tulang, membentuk lakuna. Sel-sel ini kemudiannya digantikan oleh osteoblas, yang mengisi lacunae dengan tulang baru (osteoid), kolagen dan protein matriks lain. Kemudian, proses mineralisasi osteoid yang bergantung kepada kalsium dan, akibatnya, vitamin D berlaku. Gangguan tulang metabolik termasuk dua bentuk utama: osteomalacia dan osteoporosis. Dalam osteoporosis, kehilangan tisu tulang (matriks dan unsur mineral) diperhatikan. Dalam osteomalacia, mineralisasi osteoid terjejas. Pengesahan gangguan tulang dalam kolestasis kronik dilakukan menggunakan biopsi dan pemeriksaan tisu tulang menggunakan teknik khas.

Kajian telah menunjukkan bahawa dalam kebanyakan kes, osteodystrophy hepatik diwakili oleh osteoporosis. Dalam penyakit kolestatik kronik, kedua-dua penurunan dalam pembentukan tulang baru dan peningkatan dalam penyerapan tulang telah dikenalpasti. Telah dicadangkan bahawa pada peringkat awal, precirrhotic lesi, terdapat pelanggaran proses pembentukan tulang, manakala dalam sirosis, terdapat peningkatan dalam resorpsi. Pada wanita tanpa penyakit hati, proses pembentukan tulang baru dan penyerapan tulang dipertingkatkan semasa menopaus, dengan yang terakhir mendominasi. Ini mungkin memainkan peranan dalam kerosakan tulang dalam sirosis bilier primer pada wanita dalam menopaus.

Punca osteoporosis dalam penyakit hati kolestatik kronik belum dapat dipastikan secara muktamad. Banyak faktor yang terlibat dalam metabolisme tulang mungkin mempunyai kepentingan patogenetik: vitamin D, kalsitonin, hormon paratiroid, hormon pertumbuhan, hormon seks. Keadaan tulang pada pesakit dengan kolestasis kronik dipengaruhi oleh faktor luaran seperti mobiliti terhad, pemakanan yang lemah, dan penurunan jisim otot. Tahap vitamin D menurun disebabkan oleh penyerapan terjejas, pengambilan diet yang tidak mencukupi dan pendedahan yang tidak mencukupi kepada cahaya matahari. Walau bagaimanapun, rawatan vitamin D tidak menjejaskan keadaan tisu tulang. Proses pengaktifan vitamin D dalam hati (25-hidroksilasi) dan buah pinggang (1-hidroksilasi) tidak terjejas.

Kajian terkini telah menunjukkan penurunan dalam proliferasi osteoblas sebagai tindak balas kepada plasma daripada pesakit yang mengalami jaundis; bilirubin tak terkonjugasi, tetapi bukan asid hempedu, memberikan kesan perencatan |451. Data ini boleh membantu menjelaskan gangguan dalam pembentukan tulang dalam kolestasis kronik, tetapi memerlukan pengesahan lanjut.

Rawatan dengan asid ursodeoxycholic tidak menghentikan kehilangan tulang pada pesakit dengan sirosis hempedu primer. Selepas pemindahan hati, ketumpatan tulang meningkat hanya selepas 1-5 tahun. Pada tahun pertama, patah tulang spontan adalah perkara biasa dalam 35% pesakit dengan kolangitis sclerosing primer. Salah satu sebab untuk kadar patah tulang yang tinggi mungkin adalah penggunaan kortikosteroid untuk imunosupresi. Tahap vitamin D tidak kembali normal selama beberapa bulan selepas pemindahan. Oleh itu, terapi penggantian disyorkan.

Penentuan tahap vitamin D pada pesakit dengan kolestasis kronik adalah sangat penting, kerana osteomalacia, walaupun jarang, mudah dirawat. Apabila mengkaji isoenzim alkali fosfatase serum, sebagai tambahan kepada pecahan hati, pecahan tulang enzim mungkin meningkat. Tidak mustahil untuk meramalkan perkembangan perubahan tulang dengan tahap kalsium dan fosforus dalam serum. Radiografi mendedahkan perubahan ciri osteomalacia: pseudofractures, zon longgar. X-ray tangan mendedahkan jarang tisu tulang. Biopsi tulang mendedahkan jisim osteoid tidak berkalsifikasi yang luas di sekeliling trabekula. Terdapat banyak sebab untuk penurunan tahap vitamin D. Pesakit dengan kolestasis kronik tidak menghabiskan masa yang cukup di luar di bawah sinar matahari dan mengikuti diet yang tidak mencukupi. Steatorrhea dan malabsorpsi mungkin menjadi lebih teruk dengan penggunaan jangka panjang kolestiramin.

Satu lagi manifestasi patologi tulang adalah osteoarthropathy yang menyakitkan pada pergelangan kaki dan pergelangan tangan - komplikasi tidak spesifik penyakit hati kronik.

Gangguan metabolisme tembaga

Kira-kira 80% kuprum yang diserap biasanya dikumuhkan dalam hempedu dan disingkirkan dalam najis. Dalam semua bentuk kolestasis, tetapi terutamanya dalam bentuk kronik (cth, sirosis hempedu primer, kolangitis sklerosing primer, atresia bilier), kuprum terkumpul di dalam hati pada kepekatan yang tipikal penyakit Wilson atau melebihinya. Dalam kes yang jarang berlaku, cincin kornea berpigmen yang menyerupai cincin Kayser-Fleischer mungkin dikesan.

Mendapan kuprum dalam hati dikesan oleh histokimia (pewarnaan rhodanine) dan boleh dikira dengan biopsi. Protein pengikat kuprum dikesan dengan pewarnaan orcein. Kaedah ini secara tidak langsung mengesahkan diagnosis kolestasis. Kuprum yang terkumpul dalam kolestasis nampaknya tidak hepatotoksik. Mikroskopi elektron mengesan kuprum dalam lisosom padat elektron, tetapi perubahan organel yang berkaitan dengan kuprum sitosolik yang merupakan ciri penyakit Wilson tidak diperhatikan. Dalam kolestasis, kuprum terkumpul di dalam hepatosit dalam bentuk tidak toksik.

Perkembangan kekurangan hepatoselular

Kekurangan hepatoselular berkembang dengan perlahan, fungsi hati dalam kolestasis kekal utuh untuk masa yang lama. Ketidakcukupan hati berlaku apabila jaundis berlangsung selama 3-5 tahun; ini dibuktikan dengan peningkatan pesat dalam jaundis, penampilan asites, edema, dan penurunan tahap albumin dalam serum. Gatal-gatal kulit berkurangan, pendarahan tidak bertindak balas terhadap rawatan dengan pentadbiran parenteral vitamin K. Pada peringkat terminal, ensefalopati hati berkembang.

Pengoksidaan mikrosomal dadah. Pada pesakit dengan kolestasis intrahepatik, penurunan tahap cytochrome P450 diperhatikan mengikut kadar keterukan kolestasis.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Gejala ekstrahepatik kolestasis

Sebagai tambahan kepada gejala yang jelas seperti jaundis dan gatal-gatal, kolestasis disertai dengan manifestasi lain yang kurang ketara, dikaji terutamanya dalam kes-kes halangan bilier. Komplikasi serius mungkin berlaku jika pesakit lemah (dehidrasi, kehilangan darah, pembedahan, manipulasi perubatan dan diagnostik). Aktiviti sistem kardiovaskular berubah, tindak balas vaskular sebagai tindak balas kepada hipotensi arteri (vasoconstriction) terjejas. Kepekaan buah pinggang terhadap kesan merosakkan hipotensi arteri dan hipoksia meningkat. Pertahanan badan terjejas dalam sepsis dan penyembuhan luka. Peningkatan masa prothrombin diperbetulkan dengan pengenalan vitamin K, tetapi disfungsi platelet mungkin menjadi punca gangguan pembekuan. Mukosa gastrik menjadi lebih terdedah kepada ulser. Punca perubahan sedemikian adalah pelbagai. Asid hempedu dan bilirubin mengganggu metabolisme dan fungsi sel. Perubahan dalam komposisi lipid serum menjejaskan struktur dan fungsi membran. Endotoksemia boleh memberi kesan yang merosakkan. Oleh itu, gangguan metabolik dan fungsi pada pesakit dengan kolestasis dan jaundis teruk di bawah keadaan tertentu (pembedahan, manipulasi terapeutik dan diagnostik) boleh membawa kepada perkembangan kegagalan buah pinggang akut, pendarahan, disertai dengan penyembuhan luka yang lemah dan risiko sepsis yang tinggi.

Bentuk kolestasis keturunan yang jarang berlaku termasuk sindrom Summerskill dan penyakit Byler (sindrom).

Sindrom Summerskill ialah kolestasis keluarga berulang yang jinak yang dicirikan oleh episod jaundis kolestatik yang berulang, bermula pada peringkat awal kanak-kanak, dan kursus yang menggalakkan (tanpa perkembangan kepada sirosis hati).

Penyakit Byler (sindrom) adalah kolestasis familial intrahepatik progresif yang disebabkan oleh patologi gen pada kromosom XVIII, dicirikan oleh kursus maut dengan pembentukan awal sirosis hempedu hati dan hasil yang membawa maut.

Kolestasis intrahepatik kehamilan adalah penyakit jinak yang berkembang semasa kehamilan dan ditunjukkan oleh sindrom kolestasis.

Patogenesis penyakit ini disebabkan oleh peningkatan rembesan progesteron, estrogen, hormon plasenta dan sintesis kolesterol yang tinggi dalam hati. Ada kemungkinan bahawa kehamilan terdedah kepada kemunculan kecacatan genetik yang sedia ada sebelum ini dalam rembesan hempedu. Kolestasis intrahepatik kehamilan berkembang pada bulan-bulan terakhir kehamilan dan ditunjukkan oleh jaundis, gatal-gatal kulit dan tanda-tanda makmal kolestasis.

Pemeriksaan histologi hati mendedahkan kolestasis sentrilobular tanpa nekrosis hepatosit.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, sindrom "saluran hempedu hilang" telah dibincangkan. Ia termasuk penyakit yang dicirikan oleh pengurangan saluran hempedu:

• sirosis hempedu utama hati;
• kolangitis sclerosing primer;
• kolangitis autoimun (sepadan dengan sirosis hempedu utama hati dari segi manifestasi klinikal dan morfologi, tetapi berbeza daripadanya jika tiada antibodi antimitokondria);
• cholangitis etiologi yang diketahui (dengan jangkitan sitomegalovirus, cryptosporidiosis, dengan latar belakang keadaan kekurangan imun, termasuk AIDS);
• kolangitis bakteria berulang akibat jangkitan sista saluran intrahepatik (dalam penyakit Caroli);
• atresia kongenital atau hipoplasia saluran empedu;
• kolestasis, fibrosis kistik dan sarkoidosis.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]