Leflutab

Leflutab adalah ubat dengan aktiviti terapi imunosupresif. Ia termasuk dalam kumpulan bahan antirheumatik asas.

Ubat ini menghalang proses pembiakan sel, mengatur fungsi imun, dan sebagai tambahan, menghalang tindak balas imun dan mempunyai kesan anti-radang. [1]

Komponen leflunomide berkesan dalam merawat arthritis dan patologi autoimun lain, dan sebagai tambahan kepada pemindahan organ - kebanyakannya digunakan semasa peringkat pemekaan. [2]

Petunjuk Leflutab

Ia digunakan sebagai elemen asas (untuk mengurangkan intensiti manifestasi penyakit dan melambatkan proses kerosakan pada struktur sendi) dalam rawatan fasa aktif artritis reumatoid atau psoriatik .

Borang pelepasan

Pelepasan bahan terapeutik dibuat dalam bentuk tablet - 30 atau 90 keping (isipadu 10 mg) di dalam bekas atau 15, 30 atau 90 keping (isipadu 20 mg) di dalam bekas.

Farmakodinamik

Leflunomide mempunyai kesan yang lebih berkesan pada penyakit autoimun apabila digunakan pada awal perkembangan lesi. In vivo, komponennya hampir sepenuhnya dan pada kadar tinggi ditukar dengan pembentukan A771726, yang mempunyai kesan in vitro dan memberikan aktiviti terapeutik.

Elemen A771726, yang merupakan komponen metabolik aktif leflunomide, menghalang tindakan enzim dehidroorotat dehidrogenase dan mempunyai sifat antiproliferatif. [3]

Farmakokinetik

Leflunomide pada kelajuan tinggi diubah menjadi produk peluruhan aktif A771726 - semasa proses pertukaran sistemik (pembukaan cincin) di dalam dinding hati dan usus.

Maklumat mengenai perkumuhan yang diperoleh dari ujian menggunakan label 14C-leflunomide menunjukkan bahawa kurang dari 82-95% ubat diserap. Istilah yang diperlukan untuk mendapatkan Cmax plasma A771726 adalah berubah-ubah; petunjuk ini dapat diperhatikan dalam jangka masa 1-24 jam dari saat penggunaan bahagian pertama ubat.

Leflunomide dibenarkan dimakan bersama makanan, kerana keparahan penyerapan tidak berbeza dengan petunjuk ketika digunakan pada perut kosong. Oleh kerana umur paruh panjang A771726 (sekitar 14 hari), dalam ujian klinikal untuk mendapatkan tahap dataran tinggi dengan cepat di A771726, bahagian tepu sama dengan 0.1 g digunakan selama 3 hari. Tanpa penggunaan dos tepu boleh lebih kurang 2 bulan.

Dalam ujian dengan penggunaan pelbagai ubat pada orang dengan rheumatoid arthritis, farmakokinetik A771726 adalah linear pada dos apa pun dalam julat 5-25 mg. Dalam ujian ini, kesan klinikal berkait rapat dengan tahap plasma A771726 dan dos leflunomide harian. Setelah menggunakan dos 20 mg sehari, nilai purata A771726 di dalam plasma pada tahap dataran tinggi adalah 35 μg / ml. Pada peringkat dataran tinggi, nilai intraplasma terkumpul kira-kira 33-35 kali lebih tinggi daripada pada penggunaan satu bahagian.

Di dalam plasma darah manusia, A771726 menjalani sintesis protein yang luas (dengan albumin). Pecahan unsur A771726 yang tidak disintesis adalah kira-kira 0.62%. Sintesis A771726 adalah linear pada sebarang dos terapi. Sintesis A771726 yang sedikit berkurang dan lebih banyak diperhatikan di dalam plasma pada individu dengan rheumatoid arthritis atau kegagalan buah pinggang kronik.

Sintesis protein yang luas dari A771726 dapat memprovokasi penggantian ubat lain dengan tahap pengikatan protein yang tinggi. Ujian in vitro interaksi sintesis protein in vitro menggunakan warfarin pada parameter yang berkaitan secara klinikal tidak menunjukkan adanya interaksi. Ini menunjukkan bahawa diclofenac dengan ibuprofen tidak dapat menggantikan A771726, sementara pecahan bebas komponen A771726 berganda / tiga kali ganda ketika menggunakan tolbutamide. Elemen A771726 menggantikan diclofenac dengan ibuprofen dan tolbutamide, tetapi nilai pecahan bebas ubat ini hanya meningkat 10-50%. Tidak ada bukti bahawa pendedahan tersebut mempunyai kepentingan klinikal. Oleh kerana sintesis protein A771726 yang jelas, indikator jumlah agihannya agak rendah (kira-kira 11 liter). Tidak ada penyerapan ubat yang signifikan oleh eritrosit.

Leflunomide mengalami pertukaran dengan pembentukan primer (A771726) dan banyak sekunder, termasuk TFMA, unsur metabolik. Transformasi ubat menjadi A771726 dan proses metabolik A771726 lebih lanjut tidak berlaku dengan bantuan satu enzim, tetapi disedari di dalam pecahan sel sitosolik dan mikrosom.

Ujian interaksi menggunakan cimetidine (yang secara tidak sengaja melambatkan tindakan hemoprotein P450), serta rifampicin (yang secara tidak langsung mendorong hemoprotein P450) mendedahkan bahawa enzim CYP in vivo tidak terlibat secara signifikan dalam proses metabolisme leflunomide.

Perkumuhan A771726 dilakukan pada kelajuan rendah dengan jarak jelas sekitar 31 ml / jam. Separuh hayat adalah sekitar 14 hari.

Semasa menggunakan dos leflunomide berlabel, perkumuhan label radioaktif pada bahagian yang sama berlaku melalui air kencing dan tinja (mungkin dengan perkumuhan melalui hempedu). Di dalam tinja dan air kencing, A771726 ditentukan setelah 36 hari selepas penggunaan ubat 1 kali. Di dalam air kencing, unsur metabolik utama adalah glukuronida, derivatif leflunomide (terutamanya dalam sampel 24 jam pertama), serta asid oksanilik (turunan A771726). Di dalam tinja, terutamanya A771726 dicatat.

Apabila digunakan di dalam suspensi karbon aktif atau kolestiramina, kadar dan kadar perkumuhan A771726 meningkat dengan ketara, serta nilai plasmanya menurun. Dipercayai bahawa kesan ini berkembang berkaitan dengan dialisis di dalam saluran gastrointestinal atau dengan gangguan penggunaan di dalam hati dan usus kecil.

Dos dan pentadbiran

Adalah perlu untuk menjalankan terapi di bawah pengawasan doktor.

Rawatan bermula dengan pemberian oral dengan kejutan sebanyak 0.1 g. Ia diambil sekali sehari selama 3 hari. Dos pemeliharaan dalam kes rheumatoid arthritis adalah 10-20 mg (sekali sehari), dan dalam kes psoriatic arthritis - 20 mg (sekali sehari).

Perkembangan kesan terapi sering diperhatikan selepas 1-1.5 bulan, dan kenaikannya berterusan hingga 4-6 bulan.

• Permohonan untuk kanak-kanak

Leflutab tidak digunakan pada orang di bawah usia 18 tahun - tidak ada maklumat mengenai keselamatan dan keberkesanan terapi ubat untuk rheumatoid arthritis jenis remaja.

Gunakan Leflutab semasa kehamilan

Dilarang menggunakan ubat semasa menyusu atau mengandung. Kemungkinan kehamilan harus dikecualikan sebelum memulakan terapi.

Lelaki yang menggunakan ubat harus diberi amaran mengenai kesan fetotoksik ubat dan perlunya menggunakan alat kontraseptif.

Contraindications

Antara kontraindikasi:

• kepekaan teruk terhadap leflunomide atau unsur tambahan ubat;
• jenis imunodefisiensi yang teruk (contohnya, AIDS);
• disfungsi hepatik;
• gangguan ketara proses hematopoietik dalam sumsum tulang, leuko- atau trombositopenia teruk dan anemia yang berkaitan dengan faktor lain (tidak termasuk rheumatoid arthritis);
• jangkitan teruk yang tidak dapat dikawal;
• tahap hipoproteinemia yang teruk (contohnya, semasa sindrom nefrotik);
• kegagalan buah pinggang sederhana atau teruk (kerana pengalaman penggunaan klinik yang terhad dalam gangguan tersebut);
• wanita usia pembiakan yang tidak menggunakan alat kontraseptif.

Kesan sampingan Leflutab

Kesan sampingan utama:

• gangguan pada saluran gastrointestinal: loya, penyakit yang mempengaruhi mukosa mulut (ulser di bibir, stomatitis aphthous), najis longgar, sakit di kawasan peritoneal dan kehilangan selera makan, dan di samping itu, hepatitis, kolestasis dengan penyakit kuning, pankreatitis dan tahap yang teruk gangguan hati (kekurangan atau fasa aktif nekrosis);
• masalah dengan proses hematopoietik: leuko- atau trombositopenia, agranulositosis, anemia dan eosinofilia;
• disfungsi CVS: peningkatan tekanan darah dan vaskulitis yang kuat atau sederhana;
• perubahan dalam proses metabolik: hipokalemia, asthenia dan penurunan berat badan;
• masalah pernafasan: proses interstitial (antaranya radang paru-paru);
• gangguan neurologi: pening, gangguan rasa, paresthesia, asthenia, polyneuropathy, kegelisahan dan sakit kepala;
• lesi epidermis: alopecia teruk, kekeringan epidermis, eksim, alahan dan eritema polyformis;
• gangguan yang berkaitan dengan kerja ODA: keradangan atau pecah tendon;
• jangkitan: jangkitan teruk (juga jenis oportunistik) dan sepsis.

Berlebihan

Sekiranya berlaku keracunan, sakit di kawasan perut, leukopenia, cirit-birit, anemia dan peningkatan ujian intrahepatik berlaku.

Ubat itu dibatalkan, serta penggunaan sorben dengan kolestiramin.

Interaksi dengan ubat lain

Keterukan gejala sampingan dapat diperkuat dengan penggunaan bahan hematotoksik atau hepatotoksik baru-baru ini atau bersama, dan di samping itu, dalam hal pemberian ubat setelah penggunaan leflunomide, ketika waktu yang diperlukan untuk penghapusan sepenuhnya tidak diambil kira. Oleh kerana itu, pada tahap awal setelah peralihan, perlu memantau dengan teliti petunjuk enzim hati dan nilai hematologi.

Proses vaksinasi.

Vaksinasi dengan vaksin langsung tidak boleh diberikan. Sekiranya prosedur sedemikian dirancang setelah penarikan dadah, jangka hayat leflunomide yang lebih lama harus diambil kira.

Warfarin dan koagulan lain dari jenis pengaruh tidak langsung.

Terdapat maklumat mengenai peningkatan nilai PTV jika menggunakan ubat tersebut bersama dengan warfarin. Interaksi parameter farmakokinetik dengan warfarin diperhatikan dalam ujian klinikal menggunakan A771726. Oleh kerana itu, sekiranya menggunakan kombinasi dengan warfarin atau antikoagulan kumarin lain, anda perlu memantau petunjuk MHB dengan teliti.

GCS atau NSAID.

Sekiranya pesakit sudah menggunakan GCS atau NSAID, penggunaannya dapat diperpanjang setelah dimulainya penggunaan Leflutab.

Kesan ubat lain pada leflunomide.

Penggantungan karbon aktif atau kolestiramin.

Orang yang menggunakan leflunomide tidak boleh menggunakan bahan di atas, kerana mereka menyebabkan penurunan yang signifikan dan sangat cepat pada tahap plasma A771726. Diasumsikan bahawa kesan ini berkembang disebabkan oleh gangguan proses penggunaan unsur di dalam hati dan usus kecil atau dialisis A771726 di dalam saluran gastrousus.

Dadah yang mendorong atau melambatkan aktiviti hemoprotein P450.

Ujian in vitro yang terpisah, di mana mikrosom intrahepatik digunakan, menunjukkan bahawa hemoprotein P450 (CYP) 1A2, dan sebagai tambahan 2C19 dengan 3A4, adalah peserta dalam proses metabolisme leflunomide.

Apabila menggunakan satu bahagian ubat pada individu yang menggunakan beberapa dos rifampicin (yang secara tidak langsung mendorong tindakan hemoprotein P450), nilai Cmax A771726 meningkat sekitar 40%, sementara penunjuk AUC tetap hampir tidak berubah. Masih belum dapat menentukan mekanisme reaksi sedemikian.

Kesan leflunomide berhubung dengan ubat lain.

Pendedahan berkaitan dengan repaglinide (adalah substrat elemen CYP2C8).

Nilai Cmax purata, serta AUC bahan, meningkat sebanyak 1.7, juga 2.4 kali apabila menggunakan dos berulang A771726. Ini menunjukkan bahawa unsur A771726 melambatkan enzim CYP2C8 ketika bertindak secara in vivo. Diharuskan untuk memantau keadaan orang yang menggunakan ubat yang proses metaboliknya dilakukan dengan penyertaan CYP2C8 (di antaranya, selain repaglinide, juga pioglitazone dengan paclitaxel atau rosiglitazone), kerana mereka mampu memberikan kesan yang lebih kuat.

Kesan pada kafein (yang merupakan substrat untuk elemen CYP1A2).

Apabila menggunakan bahagian A771726 berulang, tahap rata-rata Cmax, serta AUC bahan, menurun sebanyak 18%, dan juga 55%. Dari ini dapat disimpulkan bahawa A771726 dapat dengan lemah mendorong tindakan CYP1A2 dalam keadaan in vivo. Oleh itu, bahan-bahan yang metabolisme dikaitkan dengan unsur CYP1A2 (antaranya alosetron dengan duloxetine, tizanidine dan theophylline) mesti digunakan dengan sangat berhati-hati - kerana keberkesanannya mungkin akan lemah.

Kesan pada substrat elemen OATP 3.

Terdapat peningkatan nilai rata-rata cefaclor - Cmax (1,43 kali) dan AUC (1,54) dengan pengenalan dos berulang A771726. Ini menunjukkan bahawa elemen A771726 melambatkan aktiviti OATP 3 in vivo. Oleh kerana itu, Leflutab mesti digunakan dengan sangat berhati-hati dalam kombinasi dengan substrat zat OATP 3 (selain cefaclor, di antaranya adalah ciprofloxacin, methotrexate dengan benzylpenicillin, zidovudine with indomethacin, cimetidine dan ketoprofen, dan selain furosemide ini).

Pendedahan kepada substrat protein ketahanan karsinoma payudara BCRP atau komponen OATP P1B1 / B3.

Terdapat peningkatan dalam nilai rata-rata Cmax, serta AUC zat rosuvastatin (sebanyak 2.65, juga 2.51 kali) dengan pemberian bahagian A771726 berulang kali. Tetapi kenaikan seperti itu tidak menyebabkan kesan yang signifikan terhadap aktiviti reduktase HMG-CoA. Sekiranya diberikan ubat, dos rosuvastatin harian maksimum 10 mg.

Semasa menggunakan bahan BCRP lain (ini termasuk sulfasalazine, doxorubicin dengan methotrexate, daunorubicin dan topotecan), serta substrat elemen OATP, khususnya yang menghalang tindakan reduktase HMG-CoA (ini termasuk pravastatin dengan rifampicin, simvastatin dan repagstatin dengan atorva), berhati-hatilah juga. Perlu sentiasa memantau keadaan pesakit agar dapat mengenal pasti tanda-tanda pendedahan berlebihan pada ubat-ubatan di atas dan mengurangkan bahagiannya, jika perlu.

Kesan pada kontraseptif oral (ethinylestradiol 0.03 mg dan levonogestrel 0.15 mg).

Terdapat peningkatan nilai Cmax rata-rata, serta AUC dalam etinilestradiol (1,58 dan 1,54 kali) dan levonorgestrel (1,33, dan 1,41 kali) dengan penggunaan elemen A771726 berulang. Walaupun tidak ada dampak negatif yang diketahui mengenai keberkesanan alat kontraseptif, jenis OC yang digunakan harus dipertimbangkan.

Kesan mengenai warfarin.

Terdapat penurunan 25% dalam nilai puncak INR dalam kasus penggunaan A771726 dalam kombinasi dengan warfarin (jika dibandingkan dengan pemberian warfarin sahaja). Oleh kerana itu, dengan kombinasi ini, tahap MHB mesti dipantau dengan teliti.

Syarat penyimpanan

Leflutab mesti dijauhkan dari jangkauan anak kecil, di dalam bekas yang tertutup rapat untuk mengelakkan penembusan kelembapan.

Jangka hayat

Leflutab boleh digunakan dalam jangka masa 30 bulan dari tarikh pembuatan produk terapi.

Analog

Analog ubat adalah ubat Arava.