Limfohistiositosis hemophagocytic

Limfohistiositosis hemophagocytic adalah sekumpulan penyakit yang berkembang daripada makrofaj biasa, yang dicirikan oleh perjalanan yang cepat dan membawa maut; simptom klinikal utamanya ialah demam, splenomegali besar-besaran, bi- atau pansitopenia, hipofibrinogenemia, hipertrigliseridemia, gejala kerosakan CNS. Terdapat dua kumpulan limfohistiositosis - primer (keluarga dan sporadis) dengan jenis pewarisan resesif autosomal dan sekunder, dikaitkan dengan pelbagai jangkitan, kekurangan imun, autoimun dan penyakit lain. Persatuan Histiocyte mengklasifikasikan limfohistiositosis hemofagositik primer sebagai kumpulan histiositosis daripada sel makrofaj.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologi

Limfohistiositosis hemofagositik primer (keluarga dan sporadis) berlaku dalam pelbagai kumpulan etnik dan diedarkan di seluruh dunia. Insiden limfohistiositosis hemophagocytic primer, menurut J. Henter, adalah kira-kira 1.2 setiap 1,000,000 kanak-kanak di bawah umur 15 tahun atau 1 setiap 50,000 bayi baru lahir. Angka-angka ini adalah setanding dengan kelaziman fenilketonuria atau galaktosemia pada bayi baru lahir.

Nisbah kanak-kanak lelaki dan perempuan yang sakit yang menghidapi limfohistiositosis hemofagositik primer adalah lebih kurang sama. Dalam 56-80% kanak-kanak, penyakit ini berkembang pada tahun pertama kehidupan, dan dalam sesetengah daripada mereka ia didiagnosis semasa lahir, pada kira-kira 20% kanak-kanak tanda-tanda klinikal pertama penyakit itu muncul selepas 3 tahun hidup. Terdapat data mengenai kemunculan penyakit ini pada usia lanjut: 6, 8, 12, 25 tahun. Adalah penting untuk diperhatikan bahawa umur adik-beradik yang sakit selalunya bertepatan. Dalam kira-kira separuh daripada kes terdapat sejarah keluarga yang positif - adik beradik yang sakit atau perkahwinan seangkatan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Punca limfohistiositosis hemophagocytic.

Kompleks gejala limfohistiositosis pertama kali diterangkan pada tahun 1952 oleh JWFarquhar dan AEClaireux. Penulis melaporkan penyakit yang progresif dan maut yang cepat dalam dua adik beradik yang baru lahir. Gambar klinikal kedua-dua pesakit, tanpa ketiadaan jangkitan, didominasi oleh demam, muntah, cirit-birit, peningkatan kegembiraan dan splenomegali yang jelas, perubahan makmal diwakili oleh anemia normokromik, granulositopenia dan trombositopenia. Dalam kedua-dua kes, penyakit itu berakhir dengan membawa maut. Pada bedah siasat, percambahan histiositik yang ketara telah didedahkan dalam nodus limfa, hati dan buah pinggang (sumsum tulang tidak diperiksa) dengan fagositosis aktif terutamanya eritrosit, serta limfosit dan granulosit. Selepas itu, penyakit yang sama telah didiagnosis pada anak keempat keluarga ini. Penulis mengklasifikasikan sindrom ini dalam kumpulan histiositosis yang dipanggil "reticulosis hemophagocytic keluarga", menekankan perbezaannya daripada penyakit Letterer-Siwe dalam beberapa aspek: sifat kekeluargaan, ketiadaan kecacatan tulang dan kehadiran hemofagositosis dalam tisu yang terjejas. Peringkat seterusnya untuk mengkaji manifestasi klinikal dan diagnostik limfohistiositosis pada kanak-kanak adalah semakan oleh G. Janka, yang diterbitkan pada tahun 1983 (123 kes penyakit) dan penciptaan pada tahun 1996 Pendaftaran Antarabangsa Limfohistiositosis Hemophagocytic pada Kanak-kanak, yang pada mulanya termasuk 122 kanak-kanak. Kajian terperinci tentang penyakit dalam sekumpulan besar pesakit memungkinkan untuk merumuskan kriteria diagnostik dan mencadangkan protokol rawatan untuk sindrom ini. Sehingga kini, sifat genetik limfohistiositosis hemophagocytic telah ditafsirkan sebahagiannya, tetapi beberapa aspek patogenesis belum cukup dikaji sehingga hari ini.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis

Sifat keturunan limfohistiositosis hemophagocytic primer telah didalilkan dalam kajian awal. Kekerapan perkahwinan yang tinggi dalam keluarga dengan limfohistiositosis hemophagocytic, beberapa kes penyakit dalam satu generasi dengan ibu bapa yang sihat, menunjukkan sifat warisan resesif autosomal, tetapi hanya dengan pembangunan kaedah analisis genetik moden adalah mungkin untuk menguraikan sebahagian genesis limfohistiositosis hemophagocytic familial (FHLH).

Percubaan pertama untuk menyetempatkan kecacatan genetik telah dibuat pada awal 1990-an berdasarkan analisis kaitan penanda polimorfik yang dikaitkan dengan gen yang terlibat dalam pengawalan T-limfosit dan pengaktifan makrofaj. Data daripada kajian ini membenarkan mengecualikan gen seperti CTLA-4, interleukin (IL) -10, dan CD80/86 daripada senarai calon. Pada tahun 1999, analisis kaitan beratus-ratus penanda polimorfik dalam lebih daripada dua puluh keluarga dengan limfohistiositosis hemofagositik familial mengenal pasti dua lokus penting: 9q21.3-22 dan 10qHl-22. Lokus 9q21.3-22 dipetakan dalam empat keluarga Pakistan, tetapi tiada penglibatan lokus ini dikesan pada pesakit etnik lain, menunjukkan kemungkinan "kesan pengasas"; gen calon yang terletak di rantau ini belum dikenal pasti sehingga kini.

Patogenesis limfohistiositosis

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Gejala limfohistiositosis hemophagocytic.

Gejala awal limfohistiositosis adalah banyak dan tidak spesifik: demam disertai dengan gejala patologi gastrousus atau jangkitan virus, hepatosplenomegali progresif, limfadenopati, ruam tidak spesifik, jaundis, edema, gejala kerosakan CNS, dan jarang sindrom hemorrhagic.

Oleh itu, simptom berikut secara praktikalnya wajib: demam sibuk yang berpanjangan dengan regresi spontan pada sesetengah pesakit, refraktori kepada terapi antibakteria; limpa meningkat dengan cepat, selalunya digabungkan dengan hati yang diperbesar. Semua manifestasi lain dikesan lebih kurang kerap, secara purata dalam satu pertiga daripada pesakit. Antaranya: ruam makulopapular sementara, limfasinopati yang meluas dengan keterukan sederhana, jika tiada konglomerat dan lekatan nodus limfa antara satu sama lain dan tisu sekeliling; gejala neurologi dalam bentuk peningkatan kegembiraan, muntah, sawan, tanda-tanda hipertensi intrakranial dan perkembangan psikomotor yang tertunda.

Gejala limfohistiositosis

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Diagnostik limfohistiositosis hemophagocytic.

Ciri-ciri makmal yang paling penting bagi limfohistiositosis ialah: perubahan dalam gambar darah periferal, beberapa parameter biokimia dan pleositosis sederhana cecair serebrospinal yang bersifat limfositik-monositik. Anemia dan trombositopenia paling kerap dikesan. Anemia biasanya normositik, dengan retikulositosis yang tidak mencukupi, disebabkan oleh pemusnahan intramedullary sel darah merah dan kesan perencatan TNF. Thrombocytopenia adalah elemen yang lebih penting secara diagnostik, membolehkan kita menilai tahap aktiviti sindrom dan aktiviti rawatan. Bilangan leukosit mungkin berbeza-beza, tetapi leukopenia dengan tahap neutrofil kurang daripada 1 ribu per μl paling kerap dikesan; limfosit atipikal dengan sitoplasma hiperbasofilik sering dikesan dalam formula leukosit.

Sitopenia darah periferi biasanya tidak dikaitkan dengan hiposelular atau displasia sumsum tulang. Sebaliknya, sumsum tulang kaya dengan unsur selular, tidak termasuk peringkat akhir penyakit. Menurut G. Janka, 2/3 daripada 65 pesakit tidak menunjukkan perubahan pada sumsum tulang atau perubahan khusus tanpa gangguan kematangan dan hiposelular. Fenomena hemophagocytosis tidak dikesan pada semua pesakit, dan selalunya hanya kajian berulang sumsum tulang dan organ lain yang terjejas membolehkan mengesan sel hemophagocytic.

Diagnosis limfohistiositosis

[ 25 ], [ 26 ]

Rawatan limfohistiositosis hemophagocytic.

Dalam kebanyakan kes, penyakit ini membawa maut. Salah satu ulasan pertama mengenai limfohistiositosis hemophagocytic melaporkan bahawa kemandirian median dari permulaan gejala penyakit adalah kira-kira 6-8 minggu. Sebelum pengenalan protokol terapi kemo dan imunosupresif moden dan BMT / HSCT, kelangsungan hidup median adalah 2-3 bulan.

Menurut data G. Janka, yang dibentangkan dalam kajian literatur pada tahun 1983, 40 daripada 101 pesakit meninggal dunia pada bulan pertama sakit, 20 lagi pada bulan kedua sakit, hanya 12% pesakit yang hidup lebih daripada enam bulan, hanya 3 kanak-kanak yang terselamat.

Kejayaan terapeutik sebenar pertama dalam limfohistiositosis hemophagocytic ialah penggunaan epipodophyllotoxin VP16-213 (VP-16) dalam 2 kanak-kanak, yang membolehkan untuk mencapai remisi lengkap (1980). Walau bagaimanapun, kemudian kedua-dua kanak-kanak mengalami kambuh dengan kerosakan CNS, yang berakhir dengan kematian 6 bulan dan 2 tahun selepas diagnosis. Berdasarkan fakta bahawa VP-16 tidak menembusi halangan hemato-ensefalik. A. Fischer et al. pada tahun 1985 menjalankan rawatan gabungan empat kanak-kanak dengan VP-16, steroid dalam kombinasi dengan methotrexate intrathecal, atau penyinaran tengkorak. Keempat-empat kanak-kanak itu berada dalam pengampunan pada masa penerbitan dengan susulan 13-27 bulan.

Rawatan limfohistiositosis