Neutropenia (agranulositosis, granulositopenia)

Neutropenia (agranulositosis, granulositopenia) adalah penurunan bilangan neutrofil (granulosit) dalam darah. Dengan neutropenia yang teruk, risiko dan keterukan jangkitan bakteria dan kulat meningkat. Gejala jangkitan mungkin halus, tetapi demam hadir dengan jangkitan yang paling serius. Diagnosis dibuat dengan mengira kiraan sel darah putih, tetapi punca neutropenia juga mesti ditentukan. Kehadiran demam menunjukkan jangkitan dan keperluan untuk antibiotik spektrum luas empirikal. Rawatan dengan faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj atau faktor perangsang koloni granulosit adalah berkesan dalam kebanyakan kes.

Neutrofil adalah pertahanan utama badan terhadap jangkitan bakteria dan kulat. Dalam neutropenia, tindak balas keradangan badan terhadap jenis jangkitan ini tidak berkesan. Had bawah paras neutrofil biasa (jumlah bilangan neutrofil tersegmentasi dan jalur) pada orang kulit putih ialah 1500/μl, lebih rendah sedikit pada orang kulit hitam (kira-kira 1200/μl).

Keterukan neutropenia dikaitkan dengan risiko relatif jangkitan dan dikelaskan sebagai ringan (1000-1500/μl), sederhana (500-1000/μl), dan teruk (< 500/μl). Apabila kiraan neutrofil menurun di bawah 500/μl, flora mikrob endogen (cth, mulut atau gastrousus) boleh menyebabkan jangkitan. Apabila kiraan neutrofil turun di bawah 200/μl, tindak balas keradangan mungkin tidak hadir. Neutropenia teruk akut, terutamanya dengan kehadiran faktor bersamaan (contohnya, kanser), juga mempunyai kesan negatif terhadap sistem imun dan terdedah kepada perkembangan jangkitan yang cepat membawa maut. Keutuhan kulit dan membran mukus, bekalan darah tisu, dan status tenaga pesakit mempengaruhi risiko komplikasi berjangkit. Komplikasi berjangkit yang paling biasa pada pesakit dengan neutropenia dalam adalah keradangan tisu subkutan, abses hati, furunculosis dan septikemia. Kehadiran kateter di dalam kapal, tapak tusukan adalah faktor risiko tambahan untuk perkembangan jangkitan, di antaranya patogen yang paling biasa adalah staphylococci coagulase-negatif dan Staphylococcus aureus. Stomatitis, gingivitis, paraproctitis, kolitis, sinusitis, paronychia, dan otitis media adalah perkara biasa. Pesakit dengan neutropenia yang berpanjangan selepas pemindahan sumsum tulang atau kemoterapi, serta mereka yang menerima dos glukokortikoid yang tinggi terdedah kepada perkembangan jangkitan kulat.

[ 1 ]

Punca Neutropenia

Neutropenia akut (berkembang selama beberapa jam atau hari) mungkin disebabkan oleh penggunaan pesat, pemusnahan, atau pengeluaran neutrofil yang terjejas. Neutropenia kronik (bertahan berbulan-bulan hingga bertahun-tahun) biasanya disebabkan oleh penurunan pengeluaran sel atau penyerapan berlebihan dalam limpa. Neutropenia boleh dikelaskan sebagai primer, disebabkan oleh kekurangan intrinsik sel mieloid dalam sumsum tulang, atau sekunder, disebabkan oleh faktor luaran yang mempengaruhi sel mieloid sumsum tulang.

[ 2 ], [ 3 ]

Neutropenia disebabkan oleh kecacatan intrinsik dalam pematangan sumsum tulang sel myeloid atau prekursornya

Jenis neutropenia ini jarang berlaku. Neutropenia kitaran ialah gangguan granulositopoietik kongenital yang jarang dihantar secara autosomal dominan. Ia dicirikan oleh turun naik yang teratur dan berkala dalam bilangan neutrofil periferi. Tempoh purata turun naik ialah 21+3 hari.

Neutropenia kongenital yang teruk (sindrom Kostmann) adalah penyakit jarang berlaku yang berlaku secara sporadis dan dicirikan oleh gangguan kematangan myeloid dalam sumsum tulang pada peringkat promyelocyte, mengakibatkan kiraan neutrofil mutlak kurang daripada 200/μl.

Neutropenia idiopatik kronik ialah sekumpulan gangguan jarang dan kurang difahami yang melibatkan sel stem yang komited kepada keturunan myeloid; sel darah merah dan keturunan platelet terhindar. Limpa tidak membesar. Neutropenia benigna kronik ialah subjenis neutropenia idiopatik kronik di mana fungsi imun yang lain kekal utuh, walaupun dengan kiraan neutrofil di bawah 200/μL; jangkitan serius biasanya jarang berlaku, mungkin kerana neutrofil yang mencukupi kadangkala dihasilkan sebagai tindak balas kepada jangkitan.

Neutropenia juga mungkin disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang dalam sindrom jarang (cth, dyskeratosis congenita, jenis glikogenosis IB, sindrom Shwachman-Diamond, sindrom Chediak-Higashi). Neutropenia adalah ciri ciri myelodysplasia (di mana ia mungkin disertai dengan perubahan megaloblastoid dalam sumsum tulang), anemia aplastik, dan mungkin berlaku dalam dysgammaglobulinemia dan hemoglobinuria malam paroxysmal.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Gejala agranulositosis

Neutropenia tidak nyata sehingga jangkitan berlaku. Demam selalunya satu-satunya tanda jangkitan. Gejala tempatan mungkin berkembang tetapi selalunya halus. Pesakit dengan neutropenia akibat dadah akibat hipersensitiviti mungkin mengalami demam, ruam, dan limfadenopati.

Sesetengah pesakit dengan neutropenia benigna kronik dan kiraan neutrofil kurang daripada 200/μL mungkin tidak mempunyai jangkitan yang serius. Pesakit dengan neutropenia kitaran atau neutropenia kongenital yang teruk selalunya mempunyai ulser mulut, stomatitis, faringitis dan limfadenopati semasa tempoh neutropenia kronik yang teruk. Pneumonia dan septikemia adalah perkara biasa.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Klasifikasi neutropenia

Kategori pengelasan	Etiologi
Neutropenia disebabkan oleh kekurangan intrinsik pematangan sumsum tulang sel myeloid atau prekursornya	Anemia aplastik. Neutropenia idiopatik kronik, termasuk neutropenia jinak. Neutropenia kitaran. Myelodysplasia. Neutropenia dikaitkan dengan dysgammaglobulinemia. Hemoglobinuria malam paroksismal. Neutropenia kongenital yang teruk (sindrom Kostmann). Neutropenia yang berkaitan dengan sindrom (cth, dyskeratosis congenita, penyakit simpanan glikogen jenis 1B, sindrom Shwachman-Diamond)
Neutropenia sekunder	Alkoholisme. Neutropenia autoimun, termasuk neutropenia sekunder kronik dalam AIDS. Penggantian sumsum tulang dalam kanser, myelofibrosis (cth, disebabkan oleh granuloma), penyakit Gaucher. Kemoterapi atau radiasi sitotoksik. Neutropenia akibat dadah. Vitamin B12 atau kekurangan folat. Hipersplenisme. Jangkitan. Gangguan T-limfoproliferatif

Neutropenia sekunder

Neutropenia sekunder mungkin disebabkan oleh penggunaan ubat tertentu, penyusupan atau penggantian sumsum tulang, jangkitan, atau tindak balas imun.

Neutropenia yang disebabkan oleh ubat adalah penyebab paling biasa neutropenia, yang mungkin melibatkan penurunan pengeluaran neutrofil akibat ketoksikan, idiosinkra, hipersensitiviti, atau peningkatan kemusnahan neutrofil dalam darah periferi oleh mekanisme imun. Dalam neutropenia toksik, terdapat kesan bergantung kepada dos sebagai tindak balas kepada ubat (cth, phenothiazines). Reaksi idiosinkratik berlaku tanpa diduga dan boleh berlaku dengan pelbagai jenis ubat, termasuk ubat alternatif, ekstrak dan toksin. Reaksi hipersensitiviti adalah kejadian yang jarang berlaku dan kadangkala berlaku dengan antikonvulsan (cth, fenitoin, fenobarbital). Reaksi ini mungkin berlangsung selama beberapa hari, bulan atau tahun. Hepatitis, nefritis, radang paru-paru, atau anemia aplastik selalunya disertai dengan neutropenia yang disebabkan oleh tindak balas hipersensitiviti. Neutropenia akibat dadah imun berlaku dengan ubat yang mempunyai sifat hapten dan merangsang pembentukan antibodi dan biasanya berlangsung kira-kira 1 minggu selepas menghentikan ubat. Neutropenia imun disebabkan oleh ubat-ubatan seperti aminopyrine, propylthiouracil, penisilin, atau antibiotik lain. Neutropenia bergantung kepada dos yang teruk diramalkan berlaku selepas penggunaan ubat antineoplastik sitotoksik atau terapi sinaran yang menyekat hematopoiesis sumsum tulang. Neutropenia akibat hematopoiesis yang tidak berkesan mungkin berlaku dalam anemia megaloblastik yang disebabkan oleh kekurangan vitamin B12 dan folat _. Anemia makrositik dan kadangkala trombositopenia biasanya berkembang secara serentak.

Penyusupan sumsum tulang daripada leukemia, pelbagai myeloma, limfoma, atau metastasis daripada tumor pepejal (cth, kanser payudara, kanser prostat) boleh menjejaskan pengeluaran neutrofil. Myelofibrosis yang disebabkan oleh tumor boleh memburukkan lagi neutropenia. Myelofibrosis juga boleh berlaku dengan jangkitan granulomatous, penyakit Gaucher, dan terapi sinaran. Hipersplenisme dari sebarang sebab boleh mengakibatkan neutropenia ringan, trombositopenia, dan anemia.

Jangkitan boleh menyebabkan neutropenia dengan menjejaskan pengeluaran neutrofil atau dengan mendorong kemusnahan imun atau penggunaan neutrofil yang cepat. Sepsis adalah penyebab paling serius neutropenia. Neutropenia yang berlaku dengan jangkitan virus zaman kanak-kanak biasa berkembang dalam 1 hingga 2 hari pertama dan mungkin berlangsung 3 hingga 8 hari. Neutropenia sementara mungkin disebabkan oleh pengagihan semula neutrofil yang disebabkan oleh virus atau endotoksin daripada peredaran ke kolam tempatan. Alkohol boleh menyumbang kepada neutropenia dengan menghalang tindak balas neutrofil sumsum tulang semasa jangkitan (cth, pneumonia pneumokokal).

Neutropenia sekunder kronik sering mengiringi HIV, kerana terdapat kerosakan pada pengeluaran dan peningkatan pemusnahan neutrofil oleh antibodi. Neutropenia autoimun mungkin akut, kronik, atau episodik. Antibodi mungkin ditujukan terhadap neutrofil itu sendiri atau prekursor sumsum tulang mereka. Kebanyakan pesakit dengan neutropenia autoimun mempunyai penyakit autoimun atau limfoproliferatif (cth, SLE, sindrom Felty).

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnosis neutropenia

Neutropenia disyaki pada pesakit dengan jangkitan yang kerap, teruk atau luar biasa, atau pada pesakit yang mempunyai faktor risiko untuk neutropenia (cth, menerima terapi sitotoksik atau radiasi). Diagnosis disahkan dengan melakukan kiraan darah lengkap.

Tugas keutamaan adalah untuk mengesahkan kehadiran jangkitan. Memandangkan jangkitan mungkin mempunyai tanda-tanda halus, pemeriksaan sistematik bagi kawasan yang paling kerap terjejas adalah perlu: membran mukus saluran penghadaman (rongga mulut, farinks, dubur), paru-paru, perut, saluran kencing, kulit dan kuku, tapak venipuncture dan kateterisasi vaskular.

Dalam neutropenia akut, penilaian makmal pantas diperlukan. Pada pesakit yang mengalami demam, kultur darah untuk kultur bakteria dan kulat hendaklah dilakukan sekurang-kurangnya dua kali; jika kateter vena hadir, darah untuk kultur diambil dari kateter dan secara berasingan daripada vena periferal. Dengan kehadiran saliran kekal atau kronik, bahan untuk penanaman mikrobiologi mikobakteria dan kulat atipikal juga diperlukan. Bahan untuk pemeriksaan sitologi dan mikrobiologi diambil daripada lesi kulit. Urinalisis, kultur air kencing, dan radiografi dada dilakukan pada semua pesakit. Sekiranya terdapat cirit-birit, pemeriksaan najis untuk enterobacteria patogen dan toksin Clostridium difficile adalah perlu.

Jika anda mempunyai simptom atau tanda sinusitis (cth, sakit kepala posisi, sakit pada rahang atas atau gigi atas, bengkak di kawasan muka, lelehan hidung), imbasan x-ray atau CT mungkin membantu.

Langkah seterusnya ialah menentukan punca neutropenia. Anamnesis dikaji: apakah ubat atau ubat lain dan, mungkin, racun yang telah diambil oleh pesakit. Pesakit diperiksa untuk splenomegali atau tanda-tanda penyakit lain (contohnya, arthritis, limfadenopati).

Pengesanan antibodi antineutrofil menunjukkan kehadiran neutropenia imun. Pada pesakit yang berisiko mendapat vitamin B12 dan kekurangan folat, paras darah _mereka ditentukan. Yang paling penting ialah pemeriksaan sumsum tulang, yang menentukan sama ada neutropenia disebabkan oleh penurunan pengeluaran neutrofil atau sekunder akibat peningkatan pemusnahan atau penggunaan sel (pengeluaran neutrofil normal atau meningkat). Pemeriksaan sumsum tulang juga mungkin menunjukkan punca khusus neutropenia (cth, anemia aplastik, myelofibrosis, leukemia). Kajian sumsum tulang tambahan dilakukan (cth, analisis sitogenetik, kesan khas, dan sitometri aliran untuk diagnosis leukemia, kanser lain dan jangkitan). Pada pesakit dengan neutropenia kronik sejak zaman kanak-kanak, demam berulang, dan sejarah gingivitis kronik, kiraan sel darah putih dengan pembezaan perlu diperoleh 3 kali seminggu selama 6 minggu untuk menentukan sama ada neutropenia kitaran hadir. Kiraan platelet dan retikulosit perlu diperolehi pada masa yang sama. Paras eosinofil, retikulosit dan platelet sering berkitar serentak dengan paras neutrofil, manakala monosit dan limfosit mungkin berkitar secara berbeza. Ujian lain untuk menentukan punca neutropenia bergantung pada diagnosis yang disyaki. Membezakan antara neutropenia yang disebabkan oleh antibiotik dan jangkitan tertentu boleh menjadi sukar. Kiraan sel darah putih sebelum memulakan terapi antibiotik biasanya mencerminkan perubahan dalam darah yang disebabkan oleh jangkitan. Jika neutropenia berkembang semasa rawatan dengan ubat yang diketahui menyebabkan neutropenia (cth, kloramfenikol), bertukar kepada antibiotik alternatif selalunya membantu.

[ 14 ]

Rawatan agranulositosis

Rawatan neutropenia akut

Jika jangkitan disyaki, rawatan harus dimulakan dengan segera. Jika demam atau hipotensi dikesan, jangkitan serius diandaikan dan antibiotik spektrum luas dos tinggi diberikan secara empirik. Pemilihan antibiotik adalah berdasarkan kehadiran organisma yang paling mungkin menjangkiti, kerentanan antimikrobial, dan potensi ketoksikan rejimen. Kerana risiko rintangan, vankomisin hanya digunakan apabila organisma gram positif disyaki tahan terhadap ubat lain. Jika kateter vena yang menetap ada, ia biasanya dibiarkan di tempatnya walaupun bakteremia disyaki atau terbukti, tetapi penyingkiran harus dipertimbangkan jika organisma seperti S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp hadir atau jika kultur darah positif secara berterusan walaupun terapi antibiotik yang mencukupi. Jangkitan akibat staphylococci negatif koagulase biasanya bertindak balas dengan baik kepada terapi antimikrob.

Jika kultur bakteria positif terdapat, terapi antibiotik diselaraskan mengikut ujian kerentanan. Jika pesakit menunjukkan dinamik positif dalam masa 72 jam, terapi antibiotik diteruskan selama sekurang-kurangnya 7 hari, sehingga aduan dan gejala jangkitan hilang. Dalam neutropenia sementara (cth, selepas terapi myelosupresif), terapi antibiotik biasanya diteruskan sehingga kiraan neutrofil melebihi 500 μL; walau bagaimanapun, pemberhentian terapi antimikrob boleh dipertimbangkan pada pesakit terpilih dengan neutropenia berterusan, terutamanya apabila gejala dan tanda keradangan hilang dan kultur bakteria adalah negatif.

Jika demam berterusan selama lebih daripada 72 jam walaupun terapi antibiotik, penyebab demam bukan bakteria, jangkitan dengan spesies tahan, superinfeksi dengan dua spesies bakteria, paras antibiotik serum atau tisu yang tidak mencukupi, atau jangkitan setempat seperti abses dipertimbangkan. Pesakit neutropenik dengan demam berterusan perlu dinilai setiap 2 hingga 4 hari dengan pemeriksaan fizikal, kultur bakteria, dan radiografi dada. Sekiranya keadaan pesakit bertambah baik kecuali demam, rejimen antibiotik asal boleh diteruskan. Sekiranya keadaan pesakit bertambah teruk, rejimen antibiotik alternatif dipertimbangkan.

Jangkitan kulat adalah penyebab yang paling mungkin menyebabkan demam berterusan dan kemerosotan dalam keadaan pesakit. Terapi antikulat (cth, itraconazole, voriconazole, amphotericin, flukonazol) ditambah secara empirik jika demam berterusan tanpa sebab selepas 4 hari terapi antibiotik spektrum luas. Jika demam berterusan selepas 3 minggu terapi empirikal (termasuk 2 minggu terapi antikulat) dan neutropenia hilang, pemberhentian semua agen antibakteria dan penilaian semula punca demam dipertimbangkan.

Pentadbiran antibiotik profilaksis pada pesakit afebrile dengan neutropenia masih menjadi kontroversi. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) menyediakan profilaksis terhadap radang paru-paru Pneumcystis jiroveci (dahulunya P. carinii) pada pesakit dengan neutropenia dan imuniti pengantara sel terjejas. Di samping itu, TMP-SMX menghalang jangkitan bakteria pada pesakit yang dijangka mengalami neutropenia mendalam selama lebih daripada 1 minggu. Kelemahan TMP-SMX termasuk kesan buruk, potensi kesan myelosupresif, perkembangan bakteria tahan, dan kandidiasis oral. Profilaksis antikulat rutin tidak disyorkan pada pesakit dengan neutropenia, tetapi mungkin berguna pada pesakit berisiko tinggi untuk jangkitan kulat (cth, selepas pemindahan sumsum tulang dan selepas terapi glukokortikoid dos tinggi).

Faktor pertumbuhan mieloid [faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj (GM-CSF) dan faktor perangsang koloni granulosit (G-CSF)] kini digunakan secara meluas untuk meningkatkan kiraan neutrofil dan mencegah jangkitan pada pesakit dengan neutropenia teruk (cth, selepas pemindahan sumsum tulang dan kemoterapi intensif). Mereka mahal. Walau bagaimanapun, jika risiko mendapat neutropenia demam adalah >30%, faktor pertumbuhan ditunjukkan (dinilai oleh kiraan neutrofil <500/μL, kehadiran jangkitan semasa kursus kemoterapi sebelumnya, kehadiran komorbiditi, atau umur >75 tahun). Secara amnya, manfaat klinikal terbesar dicapai apabila faktor pertumbuhan diberikan dalam masa 24 jam selepas selesai kemoterapi. Faktor pertumbuhan myeloid ditunjukkan pada pesakit dengan neutropenia disebabkan oleh tindak balas ubat yang unik, terutamanya jika kelewatan pemulihan dijangkakan. Dos G-CSF ialah 5 mcg/kg subkutan sekali sehari; untuk GM-CSF 250 mcg/m2 ^subkutan sekali sehari.

Glukokortikoid, steroid anabolik dan vitamin tidak merangsang pengeluaran neutrofil, tetapi boleh menjejaskan pengedaran dan pemusnahannya. Jika terdapat syak wasangka neutropenia akut sebagai tindak balas kepada ubat atau toksin, semua alergen yang berpotensi dihentikan.

Membilas dengan garam atau hidrogen peroksida setiap beberapa jam, tablet penghilang rasa sakit (benzocaine 15 mg setiap 3 atau 4 jam), atau membilas dengan klorheksidin (larutan 1%) 3 atau 4 kali sehari boleh melegakan ketidakselesaan yang disebabkan oleh stomatitis atau ulser di dalam mulut dan faring. Kandidiasis oral atau esofagus dirawat dengan nystatin (400,000-600,000 IU melalui pengairan mulut atau dengan menelan untuk esofagitis) atau antikulat sistemik (cth, flukonazol). Semasa stomatitis atau esofagitis, diet yang lembut dan cair diperlukan untuk mengurangkan ketidakselesaan.

Rawatan neutropenia kronik

Pengeluaran neutrofil dalam kitaran kongenital atau neutropenia idiopatik boleh dipertingkatkan oleh G-CSF pada dos 1 hingga 10 mcg/kg subkutan setiap hari. Kesannya boleh dikekalkan dengan pemberian G-CSF setiap hari atau setiap hari selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Pesakit dengan keradangan mulut dan tekak (walaupun ringan), demam, atau jangkitan bakteria lain memerlukan antibiotik yang sesuai. Pentadbiran jangka panjang G-CSF boleh digunakan pada pesakit lain dengan neutropenia kronik, termasuk myelodysplasia, HIV, dan penyakit autoimun. Secara amnya, paras neutrofil meningkat, walaupun faedah klinikal tidak jelas, terutamanya pada pesakit tanpa neutropenia yang teruk. Cyclosporine mungkin berkesan pada pesakit dengan neutropenia autoimun atau selepas pemindahan organ.

Dalam sesetengah pesakit dengan peningkatan kemusnahan neutrofil akibat penyakit autoimun, glukokortikoid (biasanya prednisolone pada 0.5-1.0 mg/kg secara lisan sekali sehari) meningkatkan tahap neutrofil darah. Peningkatan ini selalunya boleh dikekalkan oleh pentadbiran hari ganti G-CSF.

Splenektomi meningkatkan tahap neutrofil dalam sesetengah pesakit dengan splenomegali dan penyerapan neutrofil dalam limpa (cth, sindrom Felty, leukemia sel berbulu). Walau bagaimanapun, splenektomi tidak disyorkan pada pesakit dengan neutropenia teruk (<500/μL) dan proses keradangan yang teruk, kerana prosedur ini membawa kepada perkembangan komplikasi berjangkit dengan mikroorganisma terkapsul.