Neutropenia kongenital

Neutropenia ditakrifkan sebagai pengurangan bilangan neutrofil yang mengedarkan darah periferal di bawah 1500 / μL (pada kanak-kanak berumur 2 minggu hingga 1 tahun, had bawah norma adalah 1000 / μp). Penurunan neutrofil kurang daripada 1000 / μL dianggap sebagai neutropenia ringan, 500-1 000 / mL - purata, kurang daripada 500 - tahap neutropenia (agranulocytosis) yang teruk.

Memperuntukkan neutropenia kongenital dan diperolehi.

Bentuk-bentuk utama neutropenia kongenital adalah dua penyakit yang jarang berlaku yang berkaitan dengan kecacatan utama pengeluaran neutrophil - neutropenia kongenital teruk (teruk neutropenia kongenital - SCN) dan neutropenia kitaran (kitaran neutropenia - CN). Keputusan kajian genetik molekul dekad terakhir menunjukkan kecacatan genetik biasa yang mendasari kedua-dua penyakit.

Neutropenia kongenital yang teruk

Patogenesis

Neutropenia kongenital yang teruk adalah sindrom genetik heterogen dengan pola warisan dominan autosomal. Wakil-wakil dari kejatuhan poloi mereka dengan kekerapan yang sama. Kecacatan genetik yang paling biasa pada pesakit dengan SCN adalah mutasi dalam gen ELA2 (setempat pada kromosom 19 p13.3), yang kod untuk elastase neutrofil ELA-2. Mutasi gen yang sama dikesan dengan neutropenia kitaran. Apabila mutasi SCN berlaku sepanjang gen BLA2. Hasil daripada penyaringan molekul gen ELA2, kira-kira 30 mutasi yang berbeza telah dikesan pada pesakit. Neutrophil elastase, yang berkaitan dengan protease xerin, terkandung dalam granul utama neutrofil dan disintesis pada peringkat promelelosit. Peranan sebenar enzim ini masih tidak jelas, tetapi diandaikan bahawa promeletosit dengan elastase neutrofil mutan menjalani apoptosis dipercepat dalam sumsum tulang.

Di samping itu, dalam kes-kes jarang SCN, mutasi dalam GFII (faktor pengaktif elastase neutrophil) dan 6-CSFR, yang mengkodup reseptor G-CSF, dikesan. Sindrom Kostmann (Sindrom Kostmann)

Sindrom Costman adalah sejenis SCN yang mempunyai warisan jenis autosomal resesif.

Pada tahun 1956, R. Kostmann adalah salah satu daripada yang pertama menggambarkan kes agranulocytosis kongenital dalam enam anak dari perkahwinan yang rapat, kepada keluarga Sweden dengan warisan resah autosomal yang ditelusuri penyakit ini. Dalam semua pesakit, neutropenia dikaitkan dengan blok myelopoiesis dalam peringkat promyelocyte. Pada tahun 1975, 10 lagi kes telah diterbitkan di Sweden. Pada masa ini hanya satu-satunya wakil keluarga "Costman" yang diketahui, di mana selepas tahun 1975 lima anak lagi dilahirkan.

Neutropenia berkaitan X (XLN)

Beberapa kes neutropenia berkaitan X telah diterangkan dalam kesusasteraan. Dalam dua pesakit ini, mutasi dalam gen WASP ditemui pada pesakit dengan sindrom Wiskott-Aldrich. Menariknya, walaupun mutasi gen yang sama, pesakit dengan XLN tidak mempunyai trombositopenia dan tanda-tanda Sindrom Wiskott-Aldrich lain. Dianggap bahawa mutasi di XLIM membawa kepada pengaktifan protein WASP yang berterusan. Walau bagaimanapun, patogenesis neutropenia tidak diketahui.

Gejala neutropenia yang berkaitan dengan X

Tanda pertama neutropenia kongenital yang teruk muncul pada bulan pertama kehidupan. Dalam tempoh yang baru dilahirkan, mungkin ada episod demam yang tidak dibotohkan, jangkitan kulit bakteria tempatan, tisu subkutaneus, penyembuhan lutut yang berpanjangan, omphalitis purulen. Ada limfadenitis, hepato-splenomegaly. Manifestasi khas penyakit ini adalah stomatitis ulseratif berulang, gingivitis. Pesakit mengalami otitis purulen, jangkitan teruk saluran pernafasan, pneumonia berulang, abses paru-paru, jangkitan saluran kencing, saluran gastrointestinal. Tanpa terapi yang mencukupi, proses septik yang teruk berkembang, septikemia, abses hati, peritonitis. Antara patogen tipikal adalah pelbagai strain Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. Sebagai tambahan kepada manifestasi berjangkit, kemerosotan pertumbuhan dan pembangunan fizikal adalah mungkin.

Dalam ujian darah dari bulan pertama kehidupan terdapat neutronopia dalam, dalam kebanyakan kes jumlah neutrofil tidak melebihi 200 / mL, walaupun dalam hal jangkitan yang teruk. Sebagai peraturan, terdapat monositosis, peningkatan jumlah platelet, anemia ringan. Jumlah leukosit biasanya normal kerana monositosis. Dalam proteinogram, terdapat hipergiglukolemia, tahap pelengkap dalam kebanyakan kes adalah normal. Antibodi antineutrophil tidak dikesan. Dalam kajian fungsi neutrophil phagocytic, parameter metabolisme superoxide hampir normal, keupayaan menyerap dan mencerna tidak dilanggar. Tidak seperti penderma yang sihat, neutrofil pesakit meluahkan CD64 + (reseptor FcyR1), pengungkapan reseptor CD16 + FcyIII berkurang. Maklum balas kepada IL-8 juga dikurangkan.

Apabila mengkaji sumsum tulang terhadap latar belakang hiperplasia myeloid, peningkatan jumlah myeloblasts, pecah pematangan pada tahap promeletosit dikesan, eosinophilia sering berlaku. Peperiksaan Cytogenetic mendedahkan karyotype biasa sel sumsum tulang.

Semua pesakit dengan SCN berisiko tinggi untuk pembangunan sindrom myelodysplastic dan leukemia myeloblastik akut, tetapi hubungan komplikasi ini kepada terapi G-CSF masih tidak jelas. Memandangkan registri Perancis, yang merangkumi lebih daripada 350 pesakit dengan neutropenia teruk kongenital, tahap transformasi ke leukemia myelogenous akut adalah lebih kurang 2% setahun. Dalam golongan pesakit ini tidak terdapat hubungan penyakit malignan dengan usia, jantina, tempoh rawatan, dos G-CSF.

Data-data ini menunjukkan keperluan untuk pengawasan berterusan pesakit, termasuk pemeriksaan klinikal biasa, pengawasan penunjuk makmal, myelograms sekurang-kurangnya setahun sekali.

Rawatan neutropenia berkaitan dengan X

Hasil daripada ujian klinikal menggunakan kortikosteroid, ubat-ubatan androgen lithium, persediaan imunoglobulin intravena menunjukkan kepada mereka tanah jajahan granulocyte tidak berkesan merangsang faktor (G-CSF) digunakan sejak lewat 80-ies, dan bertambah baik perjalanan penyakit di kebanyakan pesakit. Dos harian awal biasanya 3-5 mg / kg, maka dos yang berkesan dipilih dan kekerapan pentadbiran. Dalam sesetengah kes, peningkatan ketara dalam dos diperlukan, mencapai 100 μg / kg sehari atau lebih. Pemantauan jangka panjang pesakit yang menerima terapi dengan G-CSF, menunjukkan bahawa mereka tidak diperhatikan penurunan dalam keberkesanan rawatan, yang dikaitkan dengan pembentukan antibodi dan sumsum tulang ozon. Antara kesan sampingan yang berlaku sindrom paling kerap influenza-like, kira-kira 5% daripada pesakit membangunkan thrombocytopenia ringan atau sederhana. Walau bagaimanapun, dalam beberapa kes, terapi G-CSF tidak berkesan. Kes-kes seperti itu adalah petunjuk untuk pemindahan tulang sumsum, sel stem periferal.

Komponen penting rawatan pesakit adalah terapi antibiotik yang mencukupi, menetapkan, antara lain, secara propolis.

Ramalan

Kursus penyakit ini teruk, tanpa terapi yang mencukupi, kebanyakan pesakit mati pada usia muda, kadar kematian mencapai 70%.

Neutropenia kitaran

Neutropenia kitaran juga merujuk kepada penyakit yang jarang berlaku dan dicirikan oleh penurunan neutrofil (kurang daripada 200 / mL) yang signifikan, yang berlaku pada kekerapan kira-kira 3 minggu. Frekuensi dalam populasi adalah kira-kira 1-2 kes setiap 1 juta. Wakil kedua-dua jantina jatuh sakit dengan kekerapan yang sama.

Patogenesis neutropenia kitaran

Penyakit ini berlaku secara sporadis atau mempunyai pola warisan dominan autosomal. Ia berdasarkan, seperti yang dinyatakan di atas, mengenai mutasi gen ELA2. Dalam kes sporadis neutropenia kitaran, mutasi biasanya dilokalkan dalam 4 intron gen. Apoptosis yang dipercepat dari prekursor neutrofil, lebih jelas dengan SCN, adalah ciri umum penyakit ini.

Banyak aspek patofisiologi penyakit-penyakit ini masih tidak jelas, khususnya, tidak ada penjelasan yang tepat mengenai kitaran neutropenik. Ia boleh diasumsikan bahawa cycllicity boleh diperhatikan dalam kes pecutan sederhana apoptosis, di mana tidak ada kehilangan sejumlah besar prekursor, seperti yang diperhatikan dengan SCN. Oleh itu, satu fenotip penyakit yang berbeza boleh bergantung kepada mutasi tertentu yang menyebabkan kadar apoptosis pateri myeloid.

Ia tidak sepenuhnya jelas mengapa transformasi ke dalam AML berlaku hanya dengan neutropenia kongenital yang teruk. Mungkin sebagai tindak balas kepada kehilangan besar myelocytes dalam sumsum tulang pesakit SCN, penyumbatan sel stem yang lebih intensif yang lebih terdedah kepada perubahan leukemik berlaku.

Gejala neutropenia kitaran

Sebagai perbandingan dengan neutropenia kongenital yang teruk, neutropenia kitaran mempunyai kursus yang lebih baik. Tanda pertama penyakit muncul pada tahun pertama kehidupan. Gambar klinikal dicirikan dengan berulang dengan jangkitan tertentu bakteria pada penyebaran berlainan. Berkala adalah dari 14 hingga 36 hari, dalam 70% pesakit - 21 hari. Episod neutropen biasanya berlangsung dari 3 hingga 10 hari, selepas itu bilangan neutrofil akan kembali kepada parameter normal atau tidak normal. Semasa neutropenia, bilangan monosit meningkat. Pesakit pada latar belakang demam demam berlaku luka-luka kulit berjangkit dan radang, tisu yang mendalam, lymphadenitis, bernanah. Luka periodontal ulcerative berat berkembang, stomatitis aphthous, glossitis, dan gingivitis. Juga terlibat adalah pelbagai jabatan saluran pernafasan, otitis berulang. Antara etiological penting dijumpai: patogen flora pyogenic jangkitan oportunis, kulat, ancaman terbesar kepada kehidupan akan bakteremia anaerobik yang disebabkan oleh Clostridium spp, adalah punca enterocolitis yang merosakkan, peritonitis ..

Rawatan neutropenia kitaran

Majoriti kes neutropenia kitaran merespon terapi G-CSF, diberikan pada dos 2-3 mcg / kg setiap hari atau setiap hari (dalam sesetengah pesakit, dua kali seminggu). Pentadbiran G-CSF tidak menjejaskan kemunculan penyakit ini, tetapi boleh mengurangkan tempoh episod meneutralkan dan keterukan neutropenia.

Tidak seperti pesakit yang mempunyai neutropenia congenital yang teruk, tidak ada perubahan penyakit ke dalam AML.

Sebagai tambahan kepada bentuk neutropenia teruk kongenital, terdapat sejumlah besar sindrom kongenital, salah satu manifestasi yang neutropenia.

Sindrom kongenital individu disertai oleh neutropenia

Sindrom	Jenis pusaka	Gen	Gambar klinikal
Sindrom Giler IgM (HIGM1)	HS	Gr39	Gabungan immunodeficiency, neutropenia yang mempunyai keparahan yang berbeza-beza (bentuk kitaran adalah oocysts)
Dnaenogenesis retikular		Tidak diketahui	Gabungan immunodeficiency, neutropenia, anemia
Sindrom WHIM	AR	CXCR4	Hypogammaglobulinemia, neutropenia, ketuat, jangkitan bakteria berulang
Sindrom Chediak-Higashi (Chiidiak-Higashi)	AR	LIGHT	Neutropenia, albinisme, granul sitoplasma gergasi, penyusupan limfohistiositik, trombositopagia, gangguan fungsi sel NK
Sindrom Schwamman-Damond (Lemah - Berlian)	AR		Neurotropenia, anemia aplastik, anomali tulang, keterlambatan pertumbuhan, kekurangan pankreas
Sindrom Bart (Barlh)	HS	TAZ	Neutropenia, sering kali kitaran, kardiomiopati, amnociduria
Sindrom Cohen dismphphic	AR	COH1	Neutropenia. Kecacatan mental,

[1], [2], [3], [4]