Patogenesis myopathy radang

Kehadiran infiltrat keradangan dalam dermatomyositis, polymyositis, dan myositis badan inklusi terutamanya menunjukkan kepentingan mekanisme autoimun dalam patogenesis penyakit ini. Kajian antigen HLA telah menunjukkan bahawa pesakit dengan dermatomyositis dan polimiositis lebih kerap mempunyai antigen HLA-DR3 dalam ketidakseimbangan hubungan dengan HLA-B8. Walau bagaimanapun, dalam mana-mana penyakit ini adalah mungkin untuk mengenal pasti antigen yang cukup spesifik untuk memenuhi kriteria untuk penyakit autoimun.

Dalam dermatomyositis, angiopati teruk pada saluran intramuskular dengan penyusupan B-limfosit yang ketara diperhatikan, dan di dinding kapal perimysial, deposit imunoglobulin dan komponen pelengkap C3 hadir. Komponen kompleks serangan membran (MAC) pelengkap C5b-9 boleh dikesan secara imunohistokimia menggunakan mikroskop cahaya dan elektron. Makrofaj dan limfosit T sitotoksik juga terdapat, tetapi pada tahap yang lebih rendah. Data ini menunjukkan bahawa kerosakan yang bergantung kepada pelengkap kepada kapilari intramuskular dimediasi oleh imunoglobulin atau kompleks imun dan mungkin membawa kepada penurunan ketumpatan kapilari dengan perkembangan iskemia, mikroinfarksi, dan kerosakan otot inflamasi yang berikutnya. Dalam dermatomyositis (tetapi tidak dalam polimiositis), perbezaan tempatan dalam aktiviti sitokin dikesan apabila mengkaji ekspresi transduser isyarat dan pengaktif transkripsi 1 (STAT 1). Kepekatan sebatian ini amat tinggi dalam gentian otot perifascikular atropik. Oleh kerana gamma interferon diketahui mengaktifkan STAT 1 secara in vitro, ada kemungkinan ia, bersama-sama dengan iskemia, menyebabkan perkembangan perubahan patologi dalam gentian otot perifascicular dalam dermatomyositis.

Dalam polymyositis, tidak seperti dermatomyositis, mekanisme imun humoral adalah kurang penting daripada yang selular, dan sasaran utama serangan imun ialah endomisium, bukan perimysium. Gentian otot yang tidak nekrotik dikelilingi dan disusupi oleh CD8 ⁺ limfosit sitotoksik, yang oligoklonalnya didedahkan melalui penaipan reseptor sel T. Limfosit B, CD ⁺ limfosit, dan makrofaj kurang biasa di kawasan endomisium yang terjejas. Data ini menunjukkan bahawa kerosakan gentian otot dalam polimiositis dimediasi oleh limfosit CD8 ⁺ sitotoksik, yang mengiktiraf peptida antigenik yang dikaitkan dengan molekul kompleks histokompatibiliti utama (MHC) I pada permukaan gentian otot. Salah satu mekanisme kerosakan serat otot oleh sel sitotoksik ialah pembebasan perforin mediator. Dalam kajian biopsi otot yang diperoleh daripada pesakit dengan dermatomyositis dan polymyositis, menggunakan PCR semikuantitatif, imunohistokimia dan mikroskop laser confocal, didapati bahawa dalam hampir 50% daripada CD8 ⁺ limfosit, vektor orientasi perforin diarahkan ke serat otot yang mana limfosit ini bersentuhan. Dalam dermatomyositis, perforin dalam sitoplasma sel T radang berorientasikan lebih huru-hara. Oleh itu, interaksi antara antigen pada permukaan gentian otot dan reseptor sel T boleh memulakan rembesan perforin, yang menyebabkan kerosakan gentian otot dalam polimiositis.

Satu lagi mekanisme kerosakan gentian otot yang mungkin melibatkan pengaktifan Fas, yang memulakan lata kematian sel yang diprogramkan (apoptosis). Proses ini dikaji dalam tiga pesakit dengan dermatomyositis, lima pesakit dengan polymyositis, empat pesakit dengan CF, dan tiga pesakit dengan Duchenne muscular dystrophy (DMD). Fas tidak dikesan dalam otot kawalan, tetapi dikesan dalam gentian otot dan sel radang dalam keempat-empat penyakit. Dalam polymyositis dan CF, Fas dikesan dalam peratusan gentian otot yang lebih tinggi daripada dermatomyositis dan DMD. Walau bagaimanapun, B12, yang melindungi sel daripada apoptosis, juga dikesan dalam peratusan gentian yang lebih tinggi dalam polimiositis dan myositis badan inklusi. Oleh itu, potensi sensitiviti kepada apoptosis yang disebabkan oleh Fas mungkin diimbangi oleh kesan perlindungan B12 yang dipertingkatkan. Perlu diingatkan bahawa pada masa ini tiada bukti bahawa lata apoptosis berkembang dalam gentian otot atau sel radang dalam polymyositis, dermatomyositis, atau myositis badan inklusi.

Nekrosis gentian otot juga berlaku dalam polimiositis, tetapi kurang ketara daripada kerosakan gentian bukan nekrotik. Makrofaj mungkin mendominasi di kawasan nekrotik, manakala limfosit CD8+ adalah kurang biasa. Oleh itu, proses imun humoral juga mungkin berlaku dalam polimiositis, dengan kerosakan gentian otot dimediasi oleh antibodi dan mungkin melengkapi dan bukannya limfosit T sitotoksik.

Antigen yang mencetuskan tindak balas imun dalam polimiositis masih tidak diketahui pada masa ini. Telah dicadangkan bahawa virus mungkin memainkan peranan yang memprovokasi, tetapi semua percubaan untuk mengasingkan antigen virus tertentu daripada otot dalam polimiositis telah gagal. Walau bagaimanapun, terdapat cadangan bahawa virus mungkin masih terlibat dalam memulakan tindak balas autoimun terhadap antigen otot dalam individu yang mudah terdedah. Badan kemasukan dalam myositis badan kemasukan pada mulanya dikenal pasti sebagai "struktur seperti myxovirus," tetapi tiada bukti lanjut tentang asal virus untuk kemasukan atau filamen dalam Mstrong telah ditemui. Walau bagaimanapun, dalam myositis badan inklusi, seperti dalam polimiositis, virus mungkin bertanggungjawab untuk memulakan tindak balas perumah yang membawa kepada kerosakan otot.

Etiologi autoimun myositis badan inklusi dianggap sebagai hipotesis yang dominan, memandangkan sifat keradangan miopati dan persamaan klinikal dengan polimiositis. Walau bagaimanapun, rintangan relatif terhadap terapi imunosupresif dan kehadiran beta-amyloid yang tidak dijangka, filamen berbelit-belit berpasangan, dan protein tau hiperfosforilasi dalam gentian otot menunjukkan bahawa patogenesis myositis badan inklusi mungkin serupa dengan penyakit Alzheimer dan metabolisme amiloid yang diubah mungkin menjadi faktor utama dalam patogenesis. Walau bagaimanapun, walaupun myositis badan inklusi adalah miopati yang paling biasa di kalangan orang tua, gabungan penyakit Alzheimer dan myositis badan inklusi jarang berlaku. Selain itu, myositis badan inklusi, gentian bukan nekrotik yang disusupi oleh sel T sitotoksik adalah beberapa kali lebih biasa daripada gentian dengan deposit amiloid kongofilik. Tambahan pula, perubahan otot dalam myositis badan inklusi tidak sepenuhnya spesifik - vesikel membran dan kemasukan filiform telah diterangkan dalam distrofi okulofarinks. Oleh itu, tindak balas autoimun nampaknya masih menjadi faktor permulaan yang lebih berkemungkinan membawa kepada kerosakan otot daripada gangguan khusus dalam metabolisme amiloid yang bertanggungjawab untuk kerosakan neuron dalam penyakit Alzheimer.

Etiologi autoimun juga disokong oleh laporan bahawa gentian bukan nekrotik yang menyatakan MHC-1 dan disusupi dengan limfosit CD8+ telah dikenal pasti dalam tujuh pesakit dengan CF. Alel DR3 telah dikenal pasti dalam kesemua tujuh pesakit. Satu lagi kajian menyatakan penggunaan yang lebih terhad bagi keluarga Va dan Vb reseptor sel T dalam otot berbanding dengan limfosit darah periferal, menunjukkan homing terpilih dan percambahan tempatan limfosit T dalam kawasan keradangan dalam myositis badan inklusi. Peningkatan insiden paraproteinemia (22.8%) juga dicatatkan pada pesakit dengan myositis badan inklusi. Walau bagaimanapun, banyak komponen plak amiloid yang bercirikan penyakit Alzheimer terdapat dalam gentian otot dalam myositis badan inklusi, yang tentunya memerlukan penjelasan. Pemindahan langsung gen protein prekursor beta-amyloid ke dalam kultur gentian otot manusia biasa boleh mengakibatkan kemunculan kongofilia, filamen beta-amyloid-positif dan kemasukan tubulofilamen nuklear, menunjukkan bahawa peningkatan ekspresi amiloid boleh mencetuskan lata patologi. Tambahan pula, telah ditunjukkan bahawa kebanyakan protein yang terkumpul dalam CF (termasuk beta-amyloid dan tau) terdapat di persimpangan neuromuskular manusia.

Hipotesis yang mengaitkan perkembangan myositis badan inklusi dengan proses autoimun dan gangguan metabolisme amiloid tidak saling eksklusif. Ada kemungkinan bahawa tindak balas autoimun memulakan proses patologi, yang kemudiannya dipertingkatkan oleh hiperekspresi amiloid. Rintangan kebanyakan pesakit dengan myositis badan inklusi terhadap terapi imunosupresif tidak mengecualikan hipotesis autoimun dan boleh dijelaskan oleh fakta bahawa tindak balas autoimun hanya mencetuskan lata patologi, termasuk gangguan metabolisme amiloid, dan kemudian ia meneruskan secara bebas daripada proses imunologi. Sebagai contoh, 75% gentian otot yang divakuolakan pada pesakit dengan myositis badan inklusi mengandungi inklusi yang diwarnakan untuk sintetase dan nitrotyrosine neuronal dan inducible nitric oxide synthetase. Ini menunjukkan kemungkinan peningkatan pengeluaran radikal bebas, yang boleh memainkan peranan tertentu dalam patogenesis, tetapi tahan terhadap terapi imunosupresif. Tekanan oksidatif boleh menyumbang kepada pembentukan pelbagai penghapusan dalam DNA mitokondria yang terdapat dalam myositis badan inklusi. Walaupun proses patologi diandaikan dicetuskan oleh tindak balas kepada antigen, sifat yang tidak diketahui bagi sel T sitotoksik yang mengaktifkan antigen dan kekurangan kejelasan mengenai isu pemendapan amiloid menunjukkan bahawa baik proses autoimun mahupun hipotesis overexpression amiloid sahaja dapat menjelaskan dengan memuaskan patogenesis myositis badan inklusi. Oleh itu, hipotesis ini tidak boleh menjadi asas untuk pilihan terapi yang rasional untuk penyakit ini.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]