Rawatan untuk skizofrenia

Neuroleptik adalah kelas utama ubat yang digunakan untuk merawat skizofrenia. Mereka dibahagikan kepada dua kategori utama: neuroleptik tipikal dan neuroleptik atipikal. Sifat farmakologi, termasuk kesan sampingan, bagi setiap kategori ubat ini dibincangkan di bawah.

Rawatan skizofrenia dengan neuroleptik biasa

Kebanyakan pesakit skizofrenia mendapati sukar untuk melaksanakan program pemulihan yang berkesan tanpa ubat antipsikotik. [ 1 ] Rawatan skizofrenia bermula pada tahun 1952 dengan penemuan sifat antipsikotik chlorpromazine (Delay dan Deniker, 1952). Selepas keberkesanan chlorpromazine ditunjukkan dalam ujian klinikal multicenter, double-blind, terkawal plasebo, ubat baru mula muncul untuk rawatan skizofrenia. Adalah amat penting untuk memulakan rawatan ubat dengan segera, terutamanya dalam tempoh lima tahun dari episod akut pertama, kerana ini adalah apabila kebanyakan perubahan berkaitan penyakit dalam otak berlaku. Ejen ini, yang tergolong dalam neuroleptik tipikal (tradisional), dibahagikan kepada lima kumpulan.

Neuroleptik tipikal berikut dibezakan:

• Fenotiazin
• Alifatik (cth, chlorpromazine)
• Piperazin (cth, lerphenazine, trifluoperaein, fluphenazine)
• Piperidin (cth, thioridazine)
• Bouguereauphenones (cth, haloperidol)
• Thioxanthenes (cth thiothixene)
• Dibenzoksazepin (cth, loxapine)
• Dihydroindolones (cth molindone)

Mekanisme tindakan

Kesan antipsikotik semua neuroleptik, kecuali clozapine, berkait rapat dengan keupayaan mereka untuk menyekat reseptor dopamin D2. Reseptor dopamine D2 disetempat di ganglia basal, nukleus accumbens, dan korteks hadapan, di mana ia memainkan peranan utama dalam mengawal aliran maklumat antara korteks serebrum dan talamus. [ 2 ], [ 3 ] Oleh itu, neuroleptik tipikal boleh membantu memulihkan homeostasis sistem ini. Diandaikan bahawa pada peringkat sel, neuroleptik tipikal bertindak dengan menyekat depolarisasi neuron dopaminergik nigrostriatal (kumpulan sel A9) dan mesolimbik (kumpulan sel A10). Walau bagaimanapun, kesan terapeutik muncul lebih awal daripada sekatan depolarisasi berlaku, yang berkaitan dengannya diandaikan bahawa kesan fisiologi ini boleh menghalang perkembangan toleransi terhadap neuroleptik. Keupayaan agen dopaminomimetik seperti amphetamine, methylphenidate, L-DOPA untuk menyebabkan psikosis paranoid serupa dengan manifestasi skizofrenia adalah hujah tambahan yang memihak kepada andaian peranan utama sistem dopaminergik dalam mekanisme tindakan neuroleptik. Walau bagaimanapun, memandangkan kekurangan hubungan antara metabolisme dopamin dan tindak balas terhadap neuroleptik, serta rintangan sebilangan pesakit terhadap neuroleptik biasa, dapat disimpulkan bahawa aktiviti dopaminergik hanyalah salah satu faktor yang mungkin terlibat dalam patogenesis skizofrenia. [ 4 ]

Untuk mengurangkan gejala positif skizofrenia, sekurang-kurangnya 60-65% daripada reseptor D2 mesti terlibat. [ 5 ] Neuroleptik biasa juga bertindak pada tahap yang berbeza-beza pada reseptor lain: serotonin (5-HT1C dan 5-HT2A), reseptor muskarinik, alfa dan beta-adrenergik, serta reseptor dopamin D1-, D3- dan D4. Clozapine dan neuroleptik generasi baru mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk beberapa reseptor ini daripada reseptor D2 dopamin.

Kesan sampingan neuroleptik biasa

Neuroleptik biasa menyebabkan pelbagai kesan sampingan. Neuroleptik berkeupayaan tinggi seperti fluphenazine dan haloperidol lebih berkemungkinan menyebabkan kesan ekstrapiramidal, manakala neuroleptik berkeupayaan rendah seperti chlorpromazine atau thioridazine lebih cenderung menyebabkan rasa mengantuk dan hipotensi ortostatik.[ 6 ]

Spektrum kesan sampingan untuk setiap ubat bergantung pada ciri-ciri tindakan farmakologinya. Oleh itu, neuroleptik dengan kesan antikolinergik yang lebih kuat lebih kerap menyebabkan gangguan penginapan, sembelit, mulut kering, dan pengekalan kencing. Kesan sedatif adalah lebih tipikal bagi ubat-ubatan dengan kesan antihistamin yang ketara, dan hipotensi ortostatik adalah tipikal bagi ubat-ubatan yang menyekat reseptor alpha1-adrenergik. Toleransi biasanya berkembang kepada kesan yang berkaitan dengan sekatan reseptor histamin dan alpha1-adrenergik. Sekatan penghantaran kolinergik, noradrenergik atau dopaminergik oleh neuroleptik boleh menyebabkan beberapa gangguan dalam sfera seksual, termasuk amenorea atau dismenorea, anorgasmia, gangguan pelinciran, galaktorea, bengkak dan kesakitan pada kelenjar susu, dan potensi menurun. Kesan sampingan dalam bidang seksual terutamanya dijelaskan oleh sifat penyekat kolinergik dan adrenergik ubat-ubatan ini, serta peningkatan dalam rembesan prolaktin akibat sekatan reseptor dopamin.

Kesan sampingan yang paling serius dikaitkan dengan pengaruh neuroleptik tipikal pada fungsi motor. Mereka adalah sebab yang paling biasa untuk pemberhentian dadah. Tiga kesan sampingan utama yang dikaitkan dengan pengaruh pada sfera motor termasuk gangguan ekstrapiramidal awal, diskinesia tardive dan sindrom malignan neuroleptik. [ 7 ]

Kesan sampingan utama

Sistem saraf pusat

• Pelanggaran termoregulasi
• Gangguan extrapyramidal
• Sindrom malignan neuroleptik
• Mengantuk
• Kejang epilepsi

Sistem kardiovaskular

• Perubahan ECG
• Hipotensi ortostatik
• Tachycardia
• Tachycardia "Pirouette".

Kulit

• Reaksi alahan
• Meningkatkan sensitiviti kulit kepada cahaya

Kelenjar endokrin

• Amenorea
• Galactorrhea
• Disfungsi seksual
• Pertambahan berat badan

Saluran gastrousus

• Jaundis kolestatik
• sembelit

Sistem darah

• Agranulositosis
• Leukopenia

Mata

• Gangguan penginapan
• Retinitis pigmentosa

Sistem kencing

• Pengekalan kencing

Sindrom extrapyramidal awal

Sindrom ekstrapiramidal awal termasuk parkinsonisme, dystonia, dan akathisia. [ 8 ] Gejala Parkinsonian (muka seperti topeng, akinesia, gegaran berehat, ketegaran) dipercayai dikaitkan dengan sekatan reseptor dopamin D2 dalam ganglia basal. Gejala-gejala ini berlaku sejurus selepas permulaan mengambil neuroleptik dan, jika tidak diperbetulkan, boleh berterusan untuk masa yang lama. Adalah penting untuk membezakannya daripada simptom negatif skizofrenia yang serupa secara luaran, seperti pengasingan emosi, kesan yang membosankan, dan sikap tidak peduli. Untuk membetulkan gejala parkinson, antikolinergik (contohnya, benzotropin atau trihexyphenidyl) ditetapkan, dos neuroleptik dikurangkan, atau digantikan dengan ubat generasi baru.

Tindak balas dystonic akut biasanya menunjukkan dirinya sebagai pengecutan secara tiba-tiba pada otot muka, leher, atau batang badan, seperti tortikolis, krisis okulogi, atau opisthotonos. Seperti parkinsonisme, tindak balas dystonic akut biasanya berlaku semasa hari pertama rawatan. Ia biasanya bertindak balas dengan baik kepada suntikan intramuskular diphenhydramine atau benzotropine. Dystonia lewat biasanya melibatkan otot leher dan, tidak seperti tindak balas dystonic akut, kurang bertindak balas terhadap antikolinergik.

Akathisia dicirikan oleh perasaan gelisah dalaman dan keperluan untuk bergerak (cth, pacing) dan juga biasanya muncul pada awal rawatan. Walaupun akathisia boleh berkembang bersama-sama dengan gangguan ekstrapiramidal yang lain, ia sering muncul secara berasingan. [ 9 ] Akathisia adalah sukar untuk pesakit bertolak ansur dan mungkin menjadi punca tingkah laku agresif atau cubaan membunuh diri.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diskinesia tardive

Tardive dyskinesia (TD) dimanifestasikan oleh pergerakan sukarela yang boleh melibatkan mana-mana kumpulan otot, tetapi selalunya otot-otot lidah dan mulut. Dalam 8 tahun pertama rawatan dengan neuroleptik, TD berlaku pada kira-kira 3-5% pesakit. Telah ditetapkan bahawa 20-25% pesakit muda dan pertengahan umur yang dirawat dengan neuroleptik tipikal mengalami sekurang-kurangnya manifestasi ringan TD, dan kelazimannya lebih tinggi pada individu tua. Tardive dyskinesia biasanya merupakan komplikasi penggunaan jangka panjang neuroleptik tipikal, dan tempoh terapi adalah faktor risiko utama untuk perkembangannya. Walau bagaimanapun, kes telah diterangkan di mana manifestasi TD berlaku pada pesakit yang tidak dirawat untuk skizofrenia. [ 22 ] TD berkembang lebih kerap pada wanita tua dan pesakit dengan gangguan afektif. Diandaikan bahawa TD disebabkan oleh peningkatan bilangan reseptor dopamin dalam striatum, walaupun GABAergic dan sistem neurotransmitter lain mungkin juga terlibat dalam patogenesisnya. Keterukan PD berbeza-beza, tetapi dalam kebanyakan kes ia adalah ringan. Dalam kes yang teruk, PD boleh melumpuhkan pesakit dan selalunya tidak dapat dipulihkan. [ 23 ]

Walaupun beberapa ejen dan kaedah telah dicadangkan untuk rawatan PD, tiada terapi yang berkesan secara universal untuk PD. Adalah dicadangkan bahawa vitamin E mungkin mempunyai kesan sederhana dalam keadaan ini. Langkah paling berkesan untuk PD ialah pengurangan dos neuroleptik, tetapi ini tidak selalu mungkin. Oleh itu, PD sederhana atau teruk boleh menjadi petunjuk untuk beralih kepada clozapine atau neuroleptik atipikal lain. [ 24 ]

Sindrom malignan neuroleptik

Sindrom malignan neuroleptik (NMS) adalah komplikasi terapi neuroleptik yang mengancam nyawa yang jarang berlaku. Ia dicirikan oleh ketegaran otot, hipertermia, disfungsi autonomi, dan perubahan dalam status mental. NMS dicirikan oleh leukositosis dan peningkatan aktiviti serum creatine phosphokinase (CPK). [ 25 ] Keadaan ini boleh membawa kepada rhabdomyolysis dan kegagalan buah pinggang akut. Faktor risiko untuk NMS termasuk jangkitan, dehidrasi, keletihan fizikal, zaman kanak-kanak atau usia tua, dan perubahan pesat dalam dos neuroleptik. Insiden NMS ialah 0.2% hingga 3.2%. [ 26 ]

Patogenesis sindrom ini tidak jelas, tetapi diandaikan bahawa ia berkembang akibat sekatan berlebihan reseptor dopamin dan penurunan aktiviti sistem dopaminergik. NMS harus dibezakan daripada strok, katatonia demam dan hipertermia malignan. [ 27 ]

Sindrom malignan neuroleptik adalah kecemasan akut yang memerlukan kemasukan segera ke hospital dan terapi penggantian cecair. Mana-mana neuroleptik yang sedang diberikan kepada pesakit harus dihentikan. Agonis dopamin (cth, bromocriptine), amantadine, atau relaxant otot (cth, dantrolene) mungkin membantu dalam sesetengah kes, tetapi keberkesanannya belum dikaji secara sistematik. Penghidratan yang mencukupi dan terapi gejala adalah yang paling penting dalam rawatan NMS. Selepas penyelesaian episod NMS, neuroleptik tidak boleh disambung semula selama sekurang-kurangnya dua minggu. Selepas itu, neuroleptik berpotensi rendah atau ubat generasi baru yang kurang berkemungkinan menyebabkan kesan sampingan ekstrapiramidal mungkin ditetapkan. [ 28 ] Dos ubat yang baru ditetapkan perlu ditingkatkan secara beransur-ansur, dengan pemantauan tetap tanda-tanda vital, kiraan sel darah putih, dan paras CPK dalam darah.

Ketoksikan neuroleptik biasa

Neuroleptik biasa jarang menyebabkan komplikasi yang mengancam nyawa. Manifestasi overdosis ubat bergantung terutamanya pada kesan antiadrenergik dan antikolinergik mereka. Oleh kerana neuroleptik mempunyai kesan antiemetik yang kuat, lavage gastrik adalah dinasihatkan untuk mengeluarkan ubat dari badan, dan bukannya menetapkan emetik. Hipotensi arteri, sebagai peraturan, adalah akibat daripada sekatan reseptor alpha1-adrenergik, ia harus diperbetulkan dengan mentadbir dopamin dan norepinephrine. Dalam kes aritmia jantung, lidocaine ditunjukkan. Terlebih dos neuroleptik dengan kesan jangka panjang memerlukan pemantauan jantung selama beberapa hari. [ 29 ]

Rawatan skizofrenia dengan clozapine

Clozapine ialah dibenzodiazepine yang pertama kali disintesis pada tahun 1959. Ia muncul di pasaran farmaseutikal Eropah pada tahun 1960-an dan hampir serta-merta diiktiraf sebagai lebih berkesan daripada neuroleptik biasa. Tetapi pada tahun 1975, lapan pesakit meninggal dunia di Finland akibat komplikasi berjangkit yang disebabkan oleh agranulositosis yang disebabkan oleh clozapine.

Akibatnya, penggunaan clozapine adalah terhad dan ia hanya ditetapkan kepada pesakit individu yang mana ubat lain tidak berkesan. Kejayaan penggunaan clozapine dalam kategori pesakit ini mendorong kajian multicenter di Amerika Syarikat untuk menentukan sama ada clozapine lebih berkesan daripada neuroleptik biasa dalam pesakit yang tahan rawatan. Selepas menerima keputusan positif, clozapine telah diluluskan untuk digunakan di Amerika Syarikat oleh FDA (Pentadbiran Makanan dan Dadah) pada tahun 1990. Ubat ini telah diluluskan untuk digunakan dalam kes rintangan simptom positif terhadap neuroleptik biasa atau intoleransi terhadapnya. Clozapine adalah satu-satunya ubat yang kelebihannya berbanding neuroleptik tipikal dalam skizofrenia tahan rawatan telah terbukti dengan tegas. Di samping itu, ia mengurangkan manifestasi permusuhan dan pencerobohan, diskinesia tardive, dan mengurangkan risiko bunuh diri.

Mekanisme tindakan clozapine

Clozapine memodulasi aktiviti beberapa sistem neurotransmitter. Ia adalah antagonis kedua-dua reseptor dopamin D1 dan D2. Walau bagaimanapun, tidak seperti neuroleptik biasa, clozapine mempunyai pertalian tertinggi untuk reseptor EM, dan pertaliannya untuk reseptor D1 lebih tinggi daripada reseptor D2. Di samping itu, clozapine adalah penyekat reseptor serotonin yang kuat, pertaliannya untuk reseptor 5-HT2a adalah lebih tinggi daripada mana-mana jenis reseptor dopamin. Clozapine juga menyekat reseptor serotonin 5-HT2Ca, 5-HT6 dan 5-HT7, reseptor adrenergik alpha1 dan alpha2, reseptor kolinergik (kedua-dua nikotinik dan muskarinik), dan reseptor histamin (H1). [ 30 ]

Clozapine berbeza daripada neuroleptik biasa dalam beberapa sifat lain. Dalam haiwan makmal, clozapine tidak menyebabkan katalepsi, tidak menyekat stereotaip yang disebabkan oleh apomorphine atau amphetamine, dan tidak meningkatkan tahap prolaktin serum atau sensitiviti reseptor dopamin. Di samping itu, clozapine menyekat depolarisasi hanya neuron dopamin A10, yang konsisten dengan data yang diperoleh apabila menilai peningkatan yang disebabkan oleh clozapine dalam ekspresi protein c-fos. Clozapine meningkatkan ekspresi c-fos (penanda baharu aktiviti selular) dalam nukleus accumbens, striatum ventral, cingulate anterior, dan korteks prefrontal medial. Tidak seperti clozapine, haloperidol mengaktifkan ekspresi c-fos dalam struktur yang dipersarafi oleh neuron dopaminergik kepunyaan kumpulan A9, seperti striatum dorsal. Tetapi sehingga hari ini masih tidak jelas apakah sifat farmakologi clozapine berhutang kepada aktiviti antipsikotiknya yang tinggi.

Kesan sampingan Clozapine

Walaupun keberkesanannya yang tinggi, clozapine digunakan dengan berhati-hati kerana risiko beberapa kesan sampingan, walaupun dalam banyak cara ubat ini lebih selamat daripada antipsikotik lain. Berbanding dengan neuroleptik biasa, clozapine sangat jarang menyebabkan komplikasi ekstrapiramidal awal atau lewat. Parkinsonisme atau akathisia jarang berlaku dengan clozapine, dan kes tindak balas dystonic akut tidak dilaporkan sama sekali. Di samping itu, clozapine nampaknya tidak menyebabkan tardive dyskinesia; walaupun beberapa kes sedemikian telah dilaporkan, hubungannya dengan penggunaan clozapine masih tidak jelas. Selain itu, hubungan telah diperhatikan antara penggunaan ubat yang meluas dan penurunan dalam kejadian tardive dyskinesia. Clozapine juga telah terbukti berguna dalam rawatan dystonia tardive dan akathisia yang teruk. Oleh kerana risiko rendah sindrom malignan neuroleptik, clozapine harus dianggap sebagai ubat pilihan pada pesakit yang pernah mengalami komplikasi ini. [ 31 ]

Walau bagaimanapun, apabila menggunakan clozapine, beberapa kesan sampingan yang serius mungkin, yang paling berbahaya ialah agranulositosis, yang berlaku pada 0.25-1.0% pesakit. Selalunya, ia berkembang dalam 4-18 minggu pertama terapi, walaupun kes-kes kejadiannya lebih daripada setahun selepas permulaan rawatan telah diterangkan. Agranulositosis boleh berkembang dengan cepat atau beransur-ansur. Komplikasi ini lebih kerap berlaku pada wanita tua dan orang yang mengambil ubat lain yang boleh menyekat hematopoiesis. Mekanisme agranulositosis tidak diketahui, tetapi diandaikan bahawa ia berkembang akibat kesan toksik langsung, tindak balas imun, atau gabungan mekanisme toksik-imun. Terdapat data yang tidak disahkan mengenai kemungkinan sambungan antara haplotip HLA dan peningkatan risiko agranulositosis. [ 32 ] Selain itu, diandaikan bahawa metabolit clozapine norclozapine mempunyai kesan toksik pada sel sumsum tulang. Menurut cadangan yang dibangunkan oleh FDA, pemantauan mingguan tahap sel darah putih diperlukan semasa pentadbiran dadah. Risiko agranulositosis adalah paling besar dalam tempoh 6 bulan pertama rawatan, jadi cadangan ini mungkin perlu disemak untuk rawatan jangka panjang. Pesakit tidak boleh diberi ubat serentak yang menyekat fungsi sumsum tulang, seperti carbamazepine. Jika kiraan sel darah putih jatuh di bawah 2000/mm ³ (dan kiraan granulosit di bawah 1000/mm ³ ), clozapine hendaklah dihentikan serta-merta dan pesakit perlu dimasukkan ke hospital di wad pengasingan (untuk mengelakkan jangkitan). Semasa dimasukkan ke hospital, kiraan sel darah putih perlu diukur sekurang-kurangnya setiap hari. Filgastrim faktor perangsang koloni granulosit boleh digunakan untuk meningkatkan penjanaan semula granulosit. Pesakit yang mengalami agranulositosis tidak boleh diberikan clozapine lagi. Tiada data untuk mencadangkan peningkatan risiko agranulositosis akibat pengaruh ubat lain pada pesakit dengan komplikasi rawatan clozapine ini.

Kesan sampingan penting lain yang mungkin berlaku dengan clozapine termasuk mengantuk, hipersalivasi, dan penambahan berat badan, yang biasanya sudah meningkat pada masa clozapine ditetapkan kerana terapi antipsikotik sebelumnya. [ 33 ], [ 34 ] Kesan sampingan lain yang perlu dinyatakan termasuk takikardia, hipotensi ortostatik, dan sawan epilepsi. Risiko sawan umum dengan clozapine agak tinggi (sehingga 10%); ia juga boleh menyebabkan paroksism mioklonik dan atonik. Jeruk mioklonik sering mendahului perkembangan sawan umum. Kemungkinan perubahan electroencephalographic (EEG) dan sawan bergantung kepada dos. Risiko meningkat dengan ketara dengan dos clozapine melebihi 600 mg/hari. Perkembangan sawan bukanlah kontraindikasi untuk menggunakan clozapine selanjutnya, tetapi memerlukan pengurangan dos kepada separuh dos bebas sawan terakhir. Di samping itu, penggunaan ubat antiepileptik seperti asid valproik perlu dipertimbangkan. Carbamazepine tidak boleh digunakan kerana risiko agranulositosis.

Ketoksikan clozapine

Overdosis Clozapine boleh menyebabkan kemurungan kesedaran sehingga perkembangan koma, serta gejala yang berkaitan dengan tindakan cholinolytic (takikardia, delirium), sawan epilepsi, kemurungan pernafasan, gangguan extrapyramidal. Mengambil dos melebihi 2500 mg boleh mengakibatkan kematian.

Keberkesanan tinggi clozapine dengan risiko gangguan ekstrapiramidal yang rendah mendorong perkembangan ubat antipsikotik generasi baru. Ubat-ubatan ini dikurniakan satu atau lebih sifat farmakologi - ciri clozapine - untuk mendapatkan agen yang sama berkesan, dengan penggunaannya risiko gangguan ekstrapiramidal dan agranulositosis akan diminimumkan. Walaupun neuroleptik baru telah mengatasi clozapine dalam keselamatan, sehingga kini ia tidak mungkin untuk mencipta ubat yang akan berkesan seperti clozapine (Conley, 1997). Clozapine dan ubat generasi baru dipanggil atipikal, dengan mengambil kira keanehan tindakan farmakologi mereka dan jarang berlaku komplikasi ekstrapiramidal. [ 35 ]

Manifestasi Overdosis Clozapine

• Gangguan ekstrapiramidal yang teruk (termasuk distonia dan ketegaran otot yang teruk), mengantuk
• Mydriasis, penurunan refleks tendon dalam
• Takikardia (neuroleptik berpotensi rendah); hipotensi arteri (sekatan reseptor alfa-adrenergik jika tiada tindakan pada reseptor beta-adrenergik)
• EEP meresap gelombang amplitud rendah perlahan; sawan epilepsi (neuroleptik berpotensi rendah)
• pemanjangan QT; takikardia ventrikel atipikal (torsades de pointes) dengan blok konduksi sekunder atau fibrilasi ventrikel

Rawatan skizofrenia dengan risperidone

Risperidone telah digunakan sejak 1994. Risperidone ialah terbitan benzisoxazole dengan pertalian tinggi untuk reseptor 5-HT2a dan dopamin D2, dan ia menyekat reseptor serotonin pada tahap yang lebih besar daripada reseptor dopamin. Di samping itu, risperidone berkesan menyekat reseptor alpha1-adrenergik dan reseptor histamin H1, tetapi kurang aktif terhadap reseptor alpha2-adrenergik. Ubat ini tidak mempunyai kesan yang ketara pada reseptor dopamin D1 dan reseptor kolinergik. Seperti neuroleptik biasa, risperidone menyekat depolarisasi neuron dopamin kepunyaan kedua-dua kumpulan A9 dan A10, dan dalam dos yang tinggi menyebabkan katalepsi dan distonia otot dalam haiwan eksperimen. [ 36 ]

Sifat farmakologi risperidone ini dicerminkan dalam spektrum kesan sampingan. Risiko mengembangkan parkinsonisme adalah bergantung kepada dos - biasanya gejala parkinson menjadi ketara pada dos sekurang-kurangnya 10 mg/hari. Kes PD dan NMS telah dilaporkan dengan rawatan risperidone, tetapi risiko relatif PD dengan ubat ini (berbanding dengan neuroleptik biasa) tidak jelas. Kesan sampingan lain termasuk loya, muntah, pergolakan, kebimbangan, insomnia, mengantuk, peningkatan paras prolaktin serum, dan penambahan berat badan. Walau bagaimanapun, secara keseluruhan, risperidone boleh diterima dengan baik. [ 37 ]

Terlebih dos boleh menyebabkan rasa mengantuk, sawan epilepsi, pemanjangan selang QT dan pelebaran kompleks QRS, hipotensi arteri, dan gangguan ekstrapiramidal. Kes maut yang disebabkan oleh dos berlebihan risperidone telah diterangkan. [ 38 ]

Rawatan dengan olanzapine

Olanzapine telah digunakan untuk merawat skizofrenia sejak tahun 1996. Dari segi spektrum tindakan farmakologinya, ia sangat hampir dengan clozapine - olanzapine berkesan menyekat dopamin (kedua-dua D1 dan D2), serta serotonin (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) reseptor (reseptor H1M) (reseptor H1M) dan muskarinik (reseptor histamin) reseptor. Walau bagaimanapun, tidak seperti clozapine, ia mempunyai kesan yang agak lemah pada reseptor serotonin, serta pada reseptor alpha2-adrenergik dan reseptor kolinergik lain. Seperti clozapine, risperidone dan neuroleptik atipikal lain, olanzapine mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk reseptor 5-HT2A berbanding reseptor dopamin D2. Seperti clozapine, ia menyekat depolarisasi neuron dopaminergik kumpulan A10, tetapi bukan kumpulan A9. Katalepsi dan dystonia dalam haiwan eksperimen hanya disebabkan oleh dos ubat yang tinggi. [ 39 ]

Disebabkan oleh sifat farmakologinya, olanzapine, walaupun digunakan dalam dos yang tinggi, menyebabkan kesan sampingan ekstrapiramidal kurang kerap daripada neuroleptik biasa. Di samping itu, olanzapine hampir tidak mempunyai kesan ke atas tahap prolaktin dalam darah dan nampaknya tidak menyebabkan sebarang kesan sampingan daripada sistem kardiovaskular, termasuk takikardia. Walau bagaimanapun, olanzapine boleh menyebabkan rasa mengantuk, pening, mulut kering, sembelit, dan penambahan berat badan yang sederhana. [ 40 ]

Terlebih dos boleh mengakibatkan sedasi, kesan antikolinergik toksik (termasuk takikardia dan delirium), sawan epilepsi, hipotensi arteri dan gangguan ekstrapiramidal. Pada masa ini terdapat data yang tidak mencukupi untuk menilai risiko kematian akibat berlebihan. [ 41 ]

Rawatan dengan quetiapine

Quetiapine menyekat dengan lemah reseptor dopamin D1 dan D2, serta reseptor serotonin 5-HT2a dan 5-HT1c, tetapi pertaliannya untuk reseptor 5-HT2a lebih tinggi daripada reseptor dopamin D2. Di samping itu, ia dapat menyekat reseptor adrenergik alpha1 dan alpha2, tetapi tidak menunjukkan sifat antikolinergik. Quetiapine tidak membawa kepada pengaktifan c-fos dalam striatum dorsal dan, pada dos terapeutik, tidak menyebabkan katalepsi dan dystonia pada haiwan eksperimen. [ 42 ] Gangguan ekstrapiramidal yang ketara, termasuk akathisia, tidak berlaku dengan pentadbiran quetiapine. Walau bagaimanapun, ia boleh menyebabkan rasa mengantuk, sakit kepala, peningkatan sementara dalam transaminase hati, dan penambahan berat badan. Quetiapine tidak menyebabkan peningkatan tahap prolaktin plasma. [ 43 ], [ 44 ]

Rawatan dengan ziprasidone

Ziprasidone mempunyai profil unik tindakan farmakologi. Sebagai antagonis kuat reseptor 5-HT2a dan dopamin D2, ziprasidone juga merupakan perencat aktif pengambilan semula serotonin dan norepinephrine. Walaupun ziprasidone menyekat depolarisasi bukan sahaja A9 tetapi juga neuron dopaminergik A10, dalam haiwan eksperimen pada dos yang tinggi ia mampu menyebabkan hanya katalepsi. Tiada kesan sampingan ekstrapiramidal telah diperhatikan dengan pentadbiran ziprasidone. [ 45 ]

Terdapat beberapa antipsikotik baru yang sedang dalam pembangunan awal. Ubat generasi akan datang mungkin mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza (contohnya, ia mungkin agonis separa kawasan glisin kompleks reseptor NMDA) dan mungkin boleh menjejaskan pelbagai manifestasi skizofrenia, termasuk gejala negatif. [ 46 ], [ 47 ]

Rawatan episod psikotik pertama

Meta-analisis 2010 mendapati bahawa kadar kambuh adalah lebih rendah pada pesakit yang mengambil antipsikotik generasi kedua berbanding mereka yang mengambil antipsikotik generasi pertama. Pada pesakit yang mengalami episod psikotik pertama atau yang tidak dirawat selama lebih daripada 1 tahun, adalah dinasihatkan untuk memulakan terapi dengan antipsikotik generasi baru. Pada masa ini, ubat pilihan termasuk risperidone, quetiapine, dan sertindole. Kemas kini PORT (Kumpulan Kajian Hasil Pesakit) 2009 mengesyorkan antipsikotik generasi pertama pada dos yang setara dengan chlorpromazine 300-500 mg/hari untuk episod pertama dan dos permulaan antipsikotik generasi kedua bersamaan dengan separuh hujung bawah julat dos yang diperlukan untuk pesakit yang mempunyai sejarah berbilang episod. Sebagai pengecualian utama, diperhatikan bahawa dos quetiapine mungkin perlu ditingkatkan kepada 400-500 mg / hari. [ 48 ] Risperidone disyorkan untuk ditetapkan pada dos 1-4 mg sekali sehari (pada waktu tidur), dengan dos maksimum 6 mg/hari. Rawatan dengan olanzapine harus dimulakan pada dos 10 mg sekali sehari (pada waktu tidur), kemudian ditingkatkan kepada 20-25 mg/hari selama seminggu jika perlu. Sertindole pada mulanya ditetapkan pada dos 12 mg sekali sehari, kemudian ditingkatkan kepada 20-24 mg (semua dos diambil sekali sebelum tidur). Rawatan dengan quetiapine dimulakan pada dos 75 mg, kemudian ditingkatkan kepada 150-300 mg dua kali sehari (dos harian ialah 300-600 mg / hari). Berdasarkan hasil penyelidikan yang ada, olanzapine tidak disyorkan sebagai rawatan barisan pertama pada remaja yang didiagnosis dengan skizofrenia kerana risiko penambahan berat badan dan diabetes. [ 49 ]

Peringkat awal rawatan berlangsung selama tiga minggu. Sekiranya terdapat tindak balas yang baik terhadap rawatan dan tiada komplikasi, ubat diteruskan pada dos yang berkesan selama 6-12 bulan. [ 50 ] Pada ketika ini, keperluan untuk terapi antipsikotik selanjutnya harus dinilai. Pada masa ini, diagnosis boleh dijelaskan dalam kes yang baru muncul. Dalam skizofrenia kronik, terapi penyelenggaraan jangka panjang kemungkinan besar akan diperlukan.

Sekiranya pesakit sebelum ini telah ditetapkan neuroleptik biasa yang berkesan dan diterima dengan baik, maka ubat ini harus disambung semula. Daripada neuroleptik biasa, haloperidol (5-15 mg/hari) dan fluphenazine (4-15 mg/hari) paling kerap digunakan; dalam dos yang ditunjukkan, mereka biasanya tidak menyebabkan kesan sampingan yang serius. Pesakit yang sebelum ini dibantu oleh ubat-ubatan dengan kesan antipsikotik yang lebih lemah (contohnya, perphenazine atau chlorpromazine) boleh ditetapkan semula ubat yang sama. Disebabkan oleh risiko kesan sampingan ekstrapiramidal yang tinggi, neuroleptik tipikal pada masa ini tidak dianggap sebagai ubat pilihan pertama pada pesakit dengan skizofrenia yang baru didiagnosis. [ 51 ]

Algoritma rawatan tidak menyebut terapi electroconvulsive (ECT) dalam episod pertama. Walau bagaimanapun, ia boleh dianggap sebagai pilihan rawatan, terutamanya pada pesakit yang berisiko mencederakan diri sendiri atau orang lain. ECT digunakan lebih kerap pada pesakit dengan "psikosis episod pertama," yang merangkumi kemungkinan mania psikotik, berbanding pesakit dengan skizofrenia episod pertama.[ 52 ]

Rawatan pergolakan dan insomnia

Pesakit sering menjadi gelisah dan bermusuhan serta-merta selepas dimasukkan ke hospital. Pergolakan biasanya boleh dikurangkan dengan meletakkan pesakit dalam persekitaran yang tenang dan terkawal. Selain itu, lorazepam (0.5-2 mg), yang mempunyai kesan anxiolytic dan hipnosis, boleh ditetapkan untuk menenangkan pesakit. [ 53 ] Lorazepam biasanya digunakan untuk masa yang singkat, perlu untuk menormalkan tingkah laku pesakit. Kebanyakan pesakit bertindak balas dengan baik kepada persekitaran yang tenang dan terukur; lorazepam hanya diperlukan selama 1-2 hari. Jika benzodiazepin bertindak pendek dikontraindikasikan, neuroleptik digunakan dalam dos yang agak tinggi untuk menyekat pergolakan, seperti haloperidol (1-5 mg secara lisan atau 1-2 mg intramuskular) atau droperidol (1-2 mg intramuskular). Ubat-ubatan ini harus dianggap sebagai ubat rizab kerana kemungkinan mengalami gangguan ekstrapiramidal, termasuk dystonia. Droperidol harus diberikan hanya apabila keadaan wujud untuk pembetulan kecemasan kemungkinan disfungsi kardiovaskular, kerana ubat ini, walaupun jarang berlaku, boleh menyebabkan keruntuhan yang mengancam nyawa. Seperti lorazepam, ubat ini ditetapkan untuk tempoh terhad (1-2 hari pertama kemasukan ke hospital).

Komplikasi kedua episod psikotik akut yang sering memerlukan pembetulan ialah gangguan tidur. Ubat pilihan dalam kes ini juga benzodiazepin (contohnya lorazepam). Jika mereka dikontraindikasikan, maka diphenhydramine atau chloral hydrate boleh digunakan sebagai pil tidur. Penggunaan pil tidur juga harus dihadkan dalam masa, kerana normalisasi tidur biasanya berlaku dalam masa 1-2 minggu selepas bermulanya episod psikotik akut. [ 54 ], [ 55 ]

Rawatan gangguan extrapyramidal

Gangguan ekstrapiramidal adalah salah satu komplikasi terapi neuroleptik yang paling serius. Mereka boleh diwakili oleh gejala parkinsonisme, akathisia dan dystonia, yang muncul dengan cepat atau beransur-ansur. [ 56 ] Apabila menggunakan neuroleptik generasi baru, kebarangkalian untuk membangunkan parkinsonisme akibat dadah dikurangkan kepada minimum. Walau bagaimanapun, hanya clozapine, sebagai ubat antipsikotik yang berkesan, hampir tidak pernah menyebabkan parkinsonisme. Walau bagaimanapun, disebabkan oleh risiko agranulositosis, tidak disyorkan untuk menggunakannya sebagai ubat pilihan pertama. Neuroleptik atipikal lain (risperidon, olanzapine, sertindole dan quetiapine), walaupun ia menyebabkan gangguan ekstrapiramidal kurang kerap daripada neuroleptik biasa, masih boleh menyebabkan parkinsonisme, terutamanya dalam dos yang tinggi. Oleh itu, apabila menggunakan ubat-ubatan ini, adalah penting untuk tidak melebihi dos yang biasanya disyorkan dan sentiasa memantau keadaan pesakit.

Salah satu kelebihan neuroleptik atipikal yang paling penting ialah gejala Parkinsonisme akibat dadah boleh dihapuskan dengan mengurangkan dos ubat tanpa mengorbankan kesan antipsikotik. [ 57 ] Jika simptom Parkinsonisme yang semakin meningkat dengan ketara mengehadkan kehidupan pesakit, maka ubat antiparkinson yang bertindak pantas, seperti diphenhydramine atau benzotropine, harus ditetapkan untuk membetulkannya. Penggunaannya juga mengurangkan kemungkinan mengembangkan reaksi dystonic akut. Walau bagaimanapun, kaedah utama untuk membetulkan gejala Parkinsonisme dalam pesakit yang mengambil neuroleptik atipikal adalah untuk mengurangkan dos ubat, dan ubat antiparkinson hanya ditetapkan untuk masa yang terhad. [ 58 ]

Parkinsonisme yang berkembang semasa mengambil neuroleptik tipikal biasanya lebih ketara dan berterusan. Kaedah utama pembetulannya juga adalah pengurangan dos neuroleptik, yang dalam kebanyakan kes membawa kesan yang diingini. Ubat antiparkinson boleh berguna, tetapi, jika boleh, ia harus digunakan hanya dalam situasi akut. Jika parkinsonisme atau kesan sampingan ekstrapiramidal lain telah berkembang semasa mengambil neuroleptik biasa untuk masa yang lama dan tidak berkurangan apabila dosnya dikurangkan, maka neuroleptik atipikal harus diambil. [ 59 ] Jika parkinsonisme berterusan telah berkembang semasa mengambil neuroleptik atipikal, maka ubat lain dari kumpulan yang sama harus diambil. Jika langkah-langkah ini tidak berkesan, clozapine boleh ditetapkan.

Rawatan akathisia

Akathisia boleh digabungkan dengan sindrom ekstrapiramidal yang lain. Akathisia disebabkan oleh kedua-dua neuroleptik atipikal dan tipikal. Komplikasi ini diperbetulkan dengan mengurangkan dos neuroleptik dan tambahan menetapkan penyekat beta. Dalam sesetengah kes, adalah perlu untuk menukar ubat kepada neuroleptik kelas lain. Clozapine boleh mengurangkan akathisia yang tahan terhadap kaedah rawatan lain.

• Syor (Tahap D) Untuk mengurangkan risiko mendapat akathisia akut, doktor harus mengelak daripada meningkatkan dos ubat antipsikotik dengan cepat.
• Pengesyoran (Tahap D) Pakar klinik harus mempertimbangkan pengurangan dos pada pesakit dengan akathisia berterusan yang menerima dos ubat antipsikotik yang stabil, memandangkan potensi risiko kemerosotan klinikal gangguan mental.
• Syor (Tahap D) Apabila mempertimbangkan risiko dan faedah menggunakan gabungan antipsikotik dalam pesakit, doktor harus mengambil kira peningkatan risiko akathisia dan kekurangan bukti untuk keberkesanan klinikal strategi ini.
• Syor: (Tahap D) Jika polifarmasi antipsikotik ditetapkan dan berterusan, akathisia yang signifikan secara klinikal diperhatikan, doktor harus cuba mencapai terapi mono-antipsikotik dengan meruncing dan menghentikan secara beransur-ansur salah satu antipsikotik atau bertukar kepada antipsikotik lain jika ini boleh dicapai tanpa kemerosotan klinikal ].[ 60

Rawatan penyelenggaraan skizofrenia

Kebanyakan garis panduan semasa untuk psikosis episod pertama mengesyorkan meneruskan ubat antipsikotik untuk tempoh masa selepas pengampunan episod pertama psikosis untuk mengelakkan berulang, contohnya Garis Panduan Klinikal Australia untuk Psikosis Awal menyatakan bahawa rawatan antipsikotik boleh diteruskan selama 12 bulan atau lebih, dan Institut Kebangsaan untuk Kesihatan dan Kecemerlangan Penjagaan garis panduan Psikosis Dewasa dan Rawatan dan Skizophren menyatakan bahawa pesakit mempunyai Psikosis Tinggi dan Rawatan Schizoph. risiko berulang jika mereka berhenti mengambil ubat mereka dalam 1-2 tahun akan datang." [ 61 ] Sebaik sahaja simptom telah diselesaikan dan pesakit telah stabil, terapi penyelenggaraan jangka panjang diberikan untuk mengelakkan gejala menjadi lebih teruk atau berulang. Rawatan pada peringkat ini biasanya disediakan secara pesakit luar, jadi adalah penting untuk meminimumkan kesan sampingan dan memastikan pematuhan kepada cadangan rawatan. Kualiti hidup dan keberkesanan kos adalah amat penting semasa fasa rawatan ini. Mencapai matlamat ini hanya mungkin dengan pemulihan psikososial yang berkesan digabungkan dengan farmakoterapi. [ 62 ]

Terapi antipsikotik jangka panjang telah lama diiktiraf sebagai pendekatan yang paling optimum untuk merawat kebanyakan pesakit dengan skizofrenia. Kajian terkawal menunjukkan bahawa eksaserbasi berlaku tiga kali lebih kerap dengan neuroleptik berbanding dengan plasebo. Dos tinggi neuroleptik (bersamaan dengan 600-1200 mg chlorpromazine) telah digunakan untuk terapi penyelenggaraan selama bertahun-tahun. Dengan latar belakang pendekatan ini, kekerapan kambuh dan kemasukan semula di hospital pada 1960-an-80-an menurun, tetapi kekal agak ketara. Percubaan telah dibuat untuk meningkatkan keberkesanan rawatan dengan menetapkan dos yang sangat tinggi. Walau bagaimanapun, kajian terkawal tidak menunjukkan kelebihan kepada taktik ini. Di samping itu, apabila menetapkan dos yang tinggi, kekerapan tardive dyskinesia meningkat, dan kesediaan pesakit untuk bekerjasama (pematuhan) menurun. [ 63 ]

Untuk meningkatkan pematuhan, formulasi depot bertindak panjang fluphenazine dan haloperidol telah diperkenalkan di mana bahan aktif terikat pada lipid decanoate. Formulasi diberikan secara intramuskular. Satu suntikan memberikan paras darah yang stabil bagi ubat selama 4 minggu. Dalam ujian klinikal, formulasi depot memberikan kadar pencegahan berulang yang lebih tinggi daripada agen oral (Davis et al., 1993). Akibatnya, ramai pakar percaya bahawa formulasi depot kurang digunakan di Amerika Syarikat. [ 64 ]

Telah ditetapkan bahawa jika dos neuroleptik melebihi nilai bersamaan dengan 375 mg chlorpromazine, keberkesanan terapi penyelenggaraan tidak meningkat. Pada masa yang sama, kira-kira separuh daripada pesakit, dos berkesan minimum adalah bersamaan dengan kira-kira 50-150 mg chlorpromazine. Menurut cadangan moden, dos penyelenggaraan standard harus bersamaan dengan 300-600 mg chlorpromazine.

Dalam dekad yang lalu, pelbagai kaedah telah diuji untuk mengubah nisbah keberkesanan risiko terapi penyelenggaraan ke arah yang lebih baik. Ternyata dengan pengurangan ketara dalam dos penyelenggaraan, adalah mungkin untuk mengurangkan risiko kesan sampingan, meningkatkan pematuhan, dan pada masa yang sama mengekalkan kesan terapeutik untuk kebanyakan parameter. Hasil kajian ini telah menjana minat yang meluas dan membawa kepada perubahan dalam amalan rawatan. Dengan penggunaan jangka panjang neuroleptik pada dos 10% daripada standard, kekerapan pemburukan meningkat, tetapi tahap penyesuaian sosial pesakit lebih tinggi, dan risiko kesan sampingan lebih rendah. Apabila menetapkan dos 20% daripada standard, kekerapan pemburukan juga lebih tinggi, tetapi mereka kurang ketara. Lebih-lebih lagi, keterukan ini boleh dirawat secara pesakit luar, di samping menetapkan pemberian ubat secara oral. Pada masa yang sama, manifestasi penyakit lain, termasuk gejala negatif, dikurangkan.

Keputusan yang sama diperoleh apabila pesakit tidak menerima rawatan penyelenggaraan dan terapi antipsikotik intensif hanya dimulakan pada gejala pertama kambuh. Walau bagaimanapun, skim ini ternyata lebih membebankan kedua-dua pesakit dan pakar psikiatri, dan hasilnya secara amnya tidak meyakinkan seperti terapi penyelenggaraan dos rendah. Satu kajian yang membandingkan secara langsung keberkesanan terapi penyelenggaraan standard dan dos rendah dengan terapi yang diberikan hanya pada permulaan simptom menunjukkan bahawa dengan penggunaan berterusan dos yang rendah, jumlah dos ubat (sepanjang tempoh kajian) adalah lebih rendah dan kekerapan berulang simptom psikotik adalah lebih rendah berbanding dengan rawatan eksaserbasi sahaja. Walau bagaimanapun, kedua-dua skim ini mengurangkan kesan antipsikotik pada pesakit dan keterukan gejala negatif berbanding dengan terapi penyelenggaraan dos standard. Walau bagaimanapun, menjelang akhir tempoh kajian dua tahun, kadar kambuh dalam kumpulan rawatan alternatif adalah lebih tinggi daripada pesakit yang menerima terapi penyelenggaraan dos standard, tetapi tidak terdapat perbezaan yang ketara dalam keterukan gejala psikotik.

Data yang diberikan membolehkan kami merumuskan cadangan berikut.

1. Bagi kebanyakan pesakit, terapi penyelenggaraan jangka panjang dengan dos neuroleptik yang berterusan adalah optimum.
2. Dos neuroleptik biasa harus jauh lebih rendah daripada yang digunakan sebelum ini (600-1000 mg chlorpromazine). Pada masa ini, adalah perkara biasa untuk menggunakan dos 200-400 mg, dan dalam kebanyakan pesakit, dos 150-300 mg (dalam bersamaan chlorpromazine) adalah berkesan.
3. Persediaan depot meningkatkan pematuhan pesakit yang bersetuju dengan jenis rawatan ini. Pengalaman terbaik dengan terapi penyelenggaraan dos rendah telah diperoleh menggunakan persediaan depot. Sekiranya pemerhatian biasa pesakit adalah mungkin, 12.5 mg fluphenazine decanoate diberikan sekali setiap 2-3 minggu, dan 25-50 mg haloperidol decanoate - sekali setiap 4 minggu, resperidone (consta), 25-75 mg - sekali setiap 2 minggu. Dos ini memberikan kesan yang diperlukan pada kebanyakan pesakit. Dalam kes pemburukan berkala psikosis, neuroleptik tambahan boleh ditetapkan secara lisan selama beberapa minggu.
4. Pada pesakit yang menolak penggunaan neuroleptik jangka panjang, serta dalam remisi jangka panjang selepas satu episod psikotik, terapi dijalankan hanya semasa eksaserbasi.
5. Kesan sampingan yang berterusan adalah petunjuk untuk pengurangan dos.
6. Kemunculan simptom pertama tardive dyskinesia adalah petunjuk untuk menghentikan terapi penyelenggaraan (dengan penyambungan semula pentadbiran neuroleptik hanya sekiranya berlaku pemburukan psikosis), pengurangan ketara dalam dos neuroleptik, atau penggantiannya dengan clozapine.

Cadangan ini boleh disemak selepas hasil kajian terapi penyelenggaraan dengan neuroleptik generasi baharu tersedia. Sudah ada maklumat mengenai keberkesanan clozapine yang lebih tinggi dalam mencegah pemburukan pada pesakit kronik yang tahan terhadap neuroleptik biasa. Risiko relatif kesan sampingan ekstrapiramidal membolehkan kita menjangkakan bahawa pesakit akan lebih mengikuti cadangan doktor, dan ini akan meningkatkan keberkesanan rawatan. Walau bagaimanapun, berkenaan dengan neuroleptik generasi baru, masih tidak jelas sama ada mengurangkan dos mereka membolehkan mengoptimumkan nisbah keberkesanan risiko. Sebaliknya, adalah penting untuk membandingkan keputusan terapi penyelenggaraan dengan neuroleptik atipikal dan dos rendah neuroleptik biasa. Rawatan dengan risperidone pada dos 4 mg/hari akan mempunyai kelebihan yang tidak diragui berbanding preskripsi haloperidol pada dos 15-20 mg/hari. Tetapi masih tidak jelas sama ada kelebihan ini akan dikekalkan jika perbandingan dibuat dengan haloperidol pada dos 4-6 mg/hari atau fluphenazine decanoate pada dos 12.5 mg sekali setiap tiga minggu. Pemilihan ubat sudah pasti juga melibatkan nisbah keberkesanan kos.

Rintangan rawatan dalam skizofrenia

Skizofrenia tahan rawatan, simptom positif yang berterusan walaupun ≥2 kajian dos yang mencukupi dan tempoh ubat antipsikotik dengan pematuhan yang didokumenkan, adalah masalah klinikal yang serius dengan manifestasi heterogen. Tindak balas rawatan separa atau tidak mencukupi adalah salah satu masalah paling sukar dalam farmakoterapi skizofrenia. Pada masa lalu, rintangan rawatan telah diatasi dengan mengubah dos ubat atau dengan menetapkan agen tambahan seperti litium, antikonvulsan, atau benzodiazepin. Dengan kemunculan clozapine, neuroleptik generasi baru telah digunakan secara meluas dalam rawatan pesakit tersebut. Ini disebabkan oleh fakta bahawa neuroleptik atipikal lebih berkesan atau menyebabkan kesan sampingan yang jauh lebih sedikit daripada ubat tradisional.

Rintangan rawatan difahami sebagai berterusan simptom psikotik (persepsi yang herot terhadap realiti dan tingkah laku tidak teratur) dan gangguan yang berkaitan, walaupun farmakoterapi yang mencukupi. [ 65 ]

Neuroleptik biasa

Neuroleptik biasa telah lama menjadi ubat pilihan untuk rawatan skizofrenia. Mereka dianggap setara dalam keberkesanan. Hanya satu daripada lebih 100 kajian perbandingan mendapati perbezaan dalam keberkesanan. Dalam kajian terkawal, kurang daripada 5% pesakit yang tahan terhadap salah satu neuroleptik biasa dapat mencapai kejayaan dengan menggantikannya dengan ubat tradisional yang lain. Pilihan ubat dipandu terutamanya oleh keinginan untuk mengurangkan risiko kesan sampingan dan dapat mengubah dos. Ejen berkeupayaan tinggi seperti haloperidol dan fluphenazine lebih berkemungkinan menyebabkan kesan sampingan ekstrapiramidal, tetapi kurang berkemungkinan menyebabkan rasa mengantuk dan hipotensi ortostatik berbanding agen berkeupayaan rendah seperti chlorpromazine dan thioridazine. Haloperidol dan fluphenazine adalah satu-satunya neuroleptik yang tersedia sebagai persediaan depot untuk pentadbiran parenteral. Mereka meningkatkan pematuhan dan kadangkala mencapai kesan yang lebih ketara. [ 66 ]

Pilihan neuroleptik untuk pesakit tertentu bergantung pada keberkesanan dan toleransi ubat-ubatan yang telah ditetapkan kepadanya sebelum ini. Sekiranya tiada peningkatan klinikal selepas tiga minggu rawatan, adalah perlu untuk memeriksa sama ada pesakit mengikuti rejimen rawatan yang ditetapkan dengan mengukur tahap ubat dalam darah. Sekiranya pesakit mengambil ubat dengan teliti, maka jika tiada peningkatan yang ketara selepas 4-8 minggu, perlu mempertimbangkan untuk menukar ubat.

Antipsikotik atipikal

Apabila neuroleptik tipikal tidak berkesan, neuroleptik atipikal menjadi ubat pilihan. Daripada kumpulan ini, empat ubat paling kerap digunakan: clozapine, risperidone, olanzapine, dan quetiapine. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Clozapine

Ia disyorkan untuk digunakan apabila neuroleptik biasa gagal mencapai kesan yang diingini, sama ada disebabkan oleh keberkesanan ubat yang rendah atau kesan sampingan yang teruk. Clozapine kekal sebagai satu-satunya ubat yang keupayaannya untuk mengatasi rintangan rawatan dalam skizofrenia, ditubuhkan mengikut kriteria yang ketat, dianggap terbukti.

Walaupun keberkesanan klinikal clozapine yang ketara, penggunaannya tidak meningkatkan penyesuaian sosial dan mengurangkan kos penjagaan pesakit pada semua pesakit, terutamanya pada tahun pertama terapi. Ini sebahagiannya boleh dijelaskan oleh fakta bahawa clozapine biasanya ditetapkan kepada pesakit yang sukar dirawat dan menghabiskan masa yang lama di hospital psikiatri. Di samping itu, ia digunakan oleh bilangan terhad pakar psikiatri yang biasa bekerja dengannya. Kajian lain menunjukkan bahawa rawatan jangka panjang dengan clozapine adalah kos efektif.

Strategi optimum untuk menggunakan clozapine adalah peningkatan secara beransur-ansur dalam dos. Kesannya boleh dijangkakan dengan dos 200-600 mg/hari. Hanya jika ubat diterima dengan baik, dos boleh ditingkatkan melebihi 600 mg/hari. Ia tidak disyorkan untuk meningkatkan dos clozapine jika jerk mioklonik muncul, yang mungkin berfungsi sebagai pertanda sawan epilepsi. Pada pesakit yang bertindak balas terhadap clozapine, peningkatan biasanya berlaku dalam masa 8 minggu selepas mencapai dos optimum.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidone

Risperidone berkesan menyekat gejala positif skizofrenia. Di samping itu, apabila ubat itu ditetapkan pada dos sehingga 6 mg / hari, risiko mengalami gangguan ekstrapiramidal tidak lebih tinggi daripada plasebo. Walau bagaimanapun, pada dos 10 mg / hari dan ke atas, ubat menyebabkan gangguan ekstrapiramidal, dan kesan sampingan ini bergantung kepada dos. Oleh itu, dos rendah dan tinggi risperidone boleh mempunyai kesan klinikal yang berbeza. Tiada bukti bahawa dos tinggi risperidone (8 mg / hari dan ke atas) adalah lebih berkesan, jadi bagi kebanyakan pesakit, dos 2 hingga 6 mg / hari dianggap optimum.

Walaupun terdapat bukti bahawa risperidone lebih berkesan daripada haloperidol, persoalannya tetap sama ada ia lebih baik daripada antipsikotik konvensional dalam skizofrenia tahan rawatan yang ditakrifkan mengikut kriteria yang jelas. Walaupun terdapat laporan kes risperidone yang meningkatkan pesakit yang tahan rawatan sebelum ini, kajian ini adalah terbuka atau retrospektif dan tidak dikawal.

Satu kajian sedemikian mendapati bahawa risperidone adalah berkesan seperti clozapine dalam merawat sakit kronik. Walau bagaimanapun, kajian itu tidak menstratifkan pesakit berdasarkan ketahanan mereka terhadap terapi, dan kajian itu tidak cukup besar untuk membandingkan keberkesanan kedua-dua ubat dengan betul.

Telah terbukti bahawa risperidone tidak berkesan dalam pesakit yang tahan clozapine. Walau bagaimanapun, terdapat laporan mengenai keupayaannya untuk meningkatkan kualiti hidup dan mengurangkan tempoh kemasukan ke hospital dalam pesakit yang tahan rawatan. Oleh kerana risperidone jauh lebih selamat daripada clozapine dan lebih baik diterima daripada antipsikotik biasa, risperidone disyorkan untuk pesakit yang tahan rawatan sebelum beralih kepada clozapine.

Olanzapine

Ia serupa dengan clozapine dalam tindakan farmakologinya dan berkesan dalam skizofrenia yang boleh menerima rawatan dengan neuroleptik. Ia menyebabkan gangguan ekstrapiramidal kurang kerap daripada neuroleptik biasa, dan akathisia berlaku dengan kekerapan yang sama semasa rawatan dengan ubat seperti plasebo. Dalam percubaan klinikal terbuka, olanzapine berkesan pada sesetengah pesakit yang sangat tahan terhadap terapi antipsikotik. Walau bagaimanapun, keputusan ini tidak dapat disahkan dalam kajian dua buta; hanya penurunan dalam kebimbangan dan kemurungan dicatatkan. Dalam dos yang paling berkesan (15-25 mg/hari), olanzapine adalah lebih baik diterima daripada chlorpromazine. Olanzapine boleh diresepkan kepada pesakit yang tahan terhadap neuroleptik biasa, tetapi tidak mungkin ia akan meningkatkan keadaan pesakit yang tahan terhadap risperidone dengan ketara.

Quetiapine

Ia mempunyai pertalian yang lebih tinggi untuk serotonin (5-HT1A) daripada reseptor dopamin. Ia adalah neuroleptik dengan aktiviti yang agak rendah. Ia mempunyai kesan terbesar pada dos 300-450 mg / hari, seperti clozapine. Ubat ini lebih selamat daripada neuroleptik biasa, dan kemungkinan mengalami gangguan ekstrapiramidal (termasuk akathisia) apabila menggunakannya tidak lebih tinggi daripada dengan plasebo.

Apabila merawat pesakit yang tahan terhadap terapi, perkara berikut harus diingat.

1. Rintangan terhadap terapi ditentukan oleh kehadiran gangguan psikotik yang berterusan atau manifestasi psikopatologi lain yang sukar dirawat.
2. Rintangan rawatan adalah spektrum keadaan, dan pesakit yang benar-benar tahan (refraktori) terhadap rawatan merupakan bahagian yang paling teruk dalam spektrum ini.
3. Clozapine adalah ubat antipsikotik yang paling berkesan dalam pesakit yang tahan rawatan.
4. Walaupun antipsikotik generasi baru lebih selamat daripada clozapine dan antipsikotik biasa, keberkesanannya dalam pesakit yang tahan rawatan belum ditentukan secara muktamad.

Rawatan skizofrenia dengan kaedah alternatif

Jika rawatan tradisional untuk skizofrenia tidak berjaya, ia perlu dirawat dengan terapi alternatif. Ini termasuk ubat tambahan, reserpine, dan terapi elektrokonvulsif (ECT). Oleh kerana keberkesanan kaedah ini tidak boleh dianggap terbukti, ia hanya boleh digunakan dalam situasi tertentu.

Persediaan litium

Penambahan litium membolehkan sesetengah pesakit skizofrenia mengatasi rintangan rawatan. Kursus percubaan selama 4 minggu sudah memadai untuk menilai keberkesanan litium. Walaupun litium lebih berkesan pada pesakit dengan gangguan afektif, penggunaannya juga menghasilkan keputusan positif dalam kategori pesakit lain. Menurut beberapa data, litium mengurangkan permusuhan dalam pesakit yang tahan dan mungkin berguna terutamanya dalam kes pergolakan. [ 82 ]

Walaupun kajian litium (sebagai pembantu) pada pesakit dengan skizofrenia tahan rawatan telah menunjukkan hasil yang positif, mereka dijalankan ke atas kumpulan kecil pesakit. Oleh itu, keberkesanan litium tidak boleh dianggap terbukti. Berhati-hati harus dilakukan apabila menggunakan litium dalam kombinasi dengan neuroleptik atau clozapine biasa kerana risiko delirium dan ensefalopati.

Antikonvulsan

Carbamazepine dan asid valproik berkesan dalam gangguan afektif bipolar dengan manifestasi psikotik. Walau bagaimanapun, mereka sering digunakan sebagai pembantu dalam skizofrenia. Beberapa kajian terkawal telah menunjukkan keberkesanan yang tidak diragukan carbamazepine sebagai pembantu pada pesakit skizofrenia, tetapi kajian ini termasuk sebilangan kecil pesakit. Perubahan positif secara amnya sederhana dan lebih mementingkan bidang seperti tingkah laku dan penyesuaian sosial. Carbamazepine tidak boleh berfungsi sebagai alternatif kepada neuroleptik, kerana ia tidak dapat mencegah kambuh skizofrenia.

Carbamazepine harus digunakan dengan berhati-hati kerana ia boleh menyebabkan kekeliruan, ataxia, dan agranulositosis. Di samping itu, carbamazepine boleh mengurangkan kepekatan haloperidol dalam darah kira-kira 50%. Oleh kerana risiko hepatitis toksik, berhati-hati juga harus dilakukan apabila menetapkan asid valproik.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepin

Terdapat beberapa laporan mengenai penggunaan benzodiazepin sebagai pembantu dalam skizofrenia tahan rawatan. Hasilnya bercampur-campur: beberapa kajian buta dua kali telah menunjukkan kesan positif benzodiazepin, sementara yang lain telah menunjukkan penggunaannya tidak berkesan. Oleh kerana kerengsaan dan kebimbangan adalah perkara biasa pada pesakit skizofrenia, tidak hairanlah benzodiazepin sering diresepkan kepada mereka. Walau bagaimanapun, berhati-hati harus diambil semasa menetapkan ubat-ubatan ini, kerana penggunaannya mungkin melibatkan rasa mengantuk yang berterusan, keletihan, ataksia, pergantungan dadah, dan penyingkiran tingkah laku. Di samping itu, benzodiazepin boleh meningkatkan kesan toksik clozapine. Anxiolytics dalam skizofrenia digunakan terutamanya untuk melegakan kegelisahan atau merawat gejala prodromal (gejala awal kambuh) pada pesakit yang enggan mengambil neuroleptik.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresan

Ramai pesakit skizofrenia mengalami kemurungan semasa episod akut dan sering hilang semangat semasa fasa kronik. Neuroleptik boleh memburukkan lagi gejala kemurungan. Pada masa lalu, antidepresan jarang digunakan dalam skizofrenia kerana bimbang ia boleh mencetuskan psikosis. Ini mungkin tidak mungkin. Secara amnya, antidepresan hanya berkesan sederhana pada kebanyakan pesakit skizofrenia dan tidak membalikkan penurunan moral. Walau bagaimanapun, pesakit yang mengalami kemurungan berterusan atau episod kemurungan yang berlaku secara berasingan daripada gangguan psikotik harus diberi antidepresan dalam dos berkesan yang paling rendah. Clozapine telah terbukti mempunyai kesan positif pada mood yang tertekan dan mengurangkan risiko bunuh diri.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Rawatan lain untuk skizofrenia

Walaupun beberapa kajian dalam beberapa tahun kebelakangan ini telah menunjukkan kesan berfaedah beta-blocker dan reserpine dalam skizofrenia tahan rawatan, tiada ujian terkawal bagi ubat-ubatan ini menggunakan kriteria diagnostik semasa. Oleh itu, terdapat sedikit bukti bahawa terapi jangka panjang dengan mana-mana ubat adalah berkesan.

Juga tiada ujian terkawal ECT dalam skizofrenia tahan rawatan. Sebelum pengenalan clozapine, beberapa kajian ECT menunjukkan bahawa ia boleh berkesan pada pesakit yang tahan dadah, walaupun kesannya lebih besar pada pesakit dengan sejarah penyakit yang lebih pendek. Dua kajian terbuka telah menunjukkan bahawa ECT mungkin mempunyai beberapa manfaat dalam pesakit yang tahan clozapine. Walau bagaimanapun, ketahanan kesan dan keberkesanan jangka panjang ECT belum dilaporkan.

Untuk meningkatkan keberkesanan terapi ubat antipsikotik, prinsip berikut harus diikuti.

1. Takrifan tepat sasaran terapeutik - gejala yang rawatan akan bertujuan untuk membetulkan. Neuroleptik lebih berkesan dalam merawat gejala positif skizofrenia, yang termasuk halusinasi, khayalan, gangguan pemikiran dan tingkah laku yang tidak sesuai. Ubat generasi baru juga boleh menjejaskan simptom negatif, seperti pengasingan sosial, penarikan diri dan kesan tumpul, terutamanya jika ia disebabkan oleh neuroleptik biasa. Clozapine amat berkesan dalam merawat pesakit yang bermusuhan dan agresif dengan psikosis. Pemilihan sasaran terapeutik membolehkan penilaian yang lebih tepat tentang keberkesanan ubat.
2. Keberkesanan neuroleptik hanya boleh dinilai selepas ia telah ditetapkan dalam dos optimum untuk tempoh masa yang cukup lama. Peraturan ini amat penting untuk diikuti sebelum memasukkan ubat tambahan dalam rejimen rawatan. Jika tidak, kesukaran yang tidak dapat diatasi kemudiannya mungkin timbul dalam memilih terapi yang optimum. Neuroleptik biasa sering ditetapkan dalam dos yang terlalu tinggi, yang memberi kesan negatif terhadap keberkesanan rawatan (walaupun dalam psikosis akut) disebabkan oleh kesan sampingan dan pematuhan pesakit yang rendah.
3. Perlu diingat bahawa punca rintangan yang jelas terhadap rawatan mungkin toleransi dadah yang lemah, ketidakpatuhan kepada rejimen rawatan (ketidakpatuhan). Sokongan sosial yang tidak mencukupi atau kekurangan bantuan psikososial boleh menimbulkan kemunculan rintangan terhadap rawatan. Oleh itu, sebelum mengiktiraf ubat tertentu sebagai tidak berkesan, faktor-faktor ini harus dikecualikan. Walaupun julat dos terapeutik untuk kebanyakan neuroleptik tidak ditetapkan dengan tepat, mengukur kepekatan ubat dalam darah boleh berguna, kerana ia membantu untuk memeriksa sama ada pesakit mengambil ubat secara teratur.
4. Adalah perlu untuk menilai dengan tepat keberkesanan monoterapi dengan ubat tertentu sebelum beralih kepada gabungan ubat. Doktor sering mencuba (kadang-kadang di bawah tekanan luaran) untuk memilih rawatan yang akan menghilangkan pesakit dengan cepat semua manifestasi psikopatologinya. Tetapi harus diingat bahawa keupayaan untuk meningkatkan keberkesanan terapi neuroleptik belum terbukti untuk mana-mana cara tambahan. Permusuhan, kerengsaan, insomnia, pengasingan boleh menjadi akibat psikosis dan boleh mundur hanya terhadap latar belakang terapi antipsikotik yang berjaya.
5. Pilihan ubat dibuat dengan mengambil kira risiko kesan sampingan extrapyramidal. Neuroleptik generasi baru berkesan dalam dos yang tidak menyebabkan komplikasi ekstrapiramidal pada kebanyakan pesakit. Ini membolehkan mengelakkan kesan sampingan yang berterusan yang menjadi punca keberkesanan rawatan yang rendah.
6. Adalah penting untuk mengekalkan sikap terapeutik yang positif. Setiap tahun pilihan ubat antipsikotik menjadi lebih luas. Adalah perlu untuk mengekalkan kepercayaan pesakit bahawa walaupun dengan penyakit mental yang paling teruk, rawatan yang berkesan akan dijumpai.
7. Ia adalah perlu untuk memberi perhatian maksimum kepada faktor sosio-psikologi, melindungi pesakit daripada tekanan, menggalakkan pemahaman yang mencukupi oleh pesakit dan keluarganya tentang sifat penyakit - ini dengan ketara meningkatkan keberkesanan rawatan.

Antipsikotik atipikal mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza daripada ubat biasa, jadi doktor harus menggunakan maksimum ciri tindakan khusus kumpulan ubat yang berbeza apabila cuba membantu pesakit yang tahan terhadap terapi. Clozapine kini merupakan satu-satunya ubat yang boleh mengatasi rintangan terapeutik. Keberkesanan ubat generasi baru yang lain dalam rawatan skizofrenia yang tahan terhadap terapi harus ditentukan dalam kajian dua buta yang direka dengan baik dengan kriteria pemilihan pesakit yang ketat.

Menghapuskan gejala negatif skizofrenia

Walaupun kebanyakan kes rintangan rawatan menumpukan pada kegigihan simptom positif, terdapat peningkatan pengiktirafan tentang kepentingan masalah yang berkaitan dengan gejala negatif yang berterusan. Clozapine dan antipsikotik generasi baru yang lain (risperidone, olanzapine, quetiapine) telah terbukti lebih berkesan dalam mengurangkan gejala negatif daripada antipsikotik konvensional dalam kajian buta dua kali. Walau bagaimanapun, masih tidak jelas sama ada ubat-ubatan ini bertindak secara langsung pada gejala negatif utama skizofrenia atau sama ada kesan ini disebabkan oleh pengurangan gejala lain.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Rawatan keadaan komorbid

Kemurungan

Ramai pesakit skizofrenia yang dirawat dengan antipsikotik tipikal mengalami gejala kemurungan yang berterusan selepas pemburukan. Dalam kes ini, adalah perlu untuk cuba mengenal pasti kesan sampingan extrapyramidal pada pesakit, menilai keterukan gejala negatif dan keberkesanan rawatan. Jika penyebab mood tertekan ini dikecualikan, maka "kemurungan postpsychotic" didiagnosis dan antidepresan ditetapkan. Ubat pilihan dalam kes ini adalah perencat pengambilan semula serotonin terpilih (SSRI), kerana, tidak seperti antidepresan trisiklik, ia tidak mempunyai tindakan kolinolitik, yang boleh merumitkan pemulihan dan penjagaan pesakit. Di samping itu, dengan lebihan dos SSRI, risiko hasil yang membawa maut adalah lebih rendah daripada antidepresan tradisional.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Ketagihan

Ramai pesakit dengan skizofrenia jangka panjang atau psikosis seperti skizofrenia mengalami ketagihan dadah. Pesakit ini perlu diiktiraf dan dirawat dengan segera. Program 12 langkah berkesan untuk kebanyakan mereka. Adalah penting untuk menggabungkannya dengan ubat antipsikotik yang membantu mengekalkan remisi pada pesakit. Memandangkan penyalahgunaan dadah meningkatkan risiko mengembangkan tardive dyskinesia, pesakit ini harus diberikan neuroleptik atipikal apabila mungkin.

[ 111 ], [ 112 ]

Polidipsia psikogenik

Pesakit psikosis kronik selalunya mengalami polydipsia psikogenik. Gangguan ini nampaknya timbul secara kedua kerana disfungsi mekanisme penahan dahaga otak dan selalunya tahan terhadap terapi tingkah laku. Polidipsia psikogenik adalah komplikasi yang berpotensi berbahaya, kerana ia boleh menyebabkan disfungsi buah pinggang dan jantung. Dalam kes ini, ubat pilihan adalah neuroleptik dengan tindakan antikolinergik yang minimum, seperti risperidone atau sertindole. Jika ini tidak berkesan, clozapine mungkin ditetapkan, yang mungkin berguna dalam polidipsia psikogenik kronik, mengurangkan gejala psikotik di satu pihak dan penggunaan air di pihak yang lain.

Kegagalan pesakit mematuhi arahan doktor (patient non-compliance)

Pesakit yang menghidap skizofrenia dan psikosis seperti skizofrenia untuk jangka masa yang lama mungkin mengalami kesukaran mengikut arahan doktor. Oleh kerana ramai daripada mereka tidak dapat menilai keadaan mereka dengan secukupnya, mereka sering berhenti mengikut arahan doktor dari semasa ke semasa. Sebab-sebab ketidakpatuhan terhadap pesanan mungkin kesan sampingan dan ketiadaan kesan rawatan yang jelas untuk pesakit. Sekiranya terdapat syak wasangka bahawa pesakit telah berhenti mengikuti rejimen rawatan, adalah perlu untuk menjalani pemeriksaan menyeluruh untuk mengesan walaupun manifestasi minimum gangguan ekstrapiramidal dan akathisia. Selalunya gejala-gejala ini, hampir tidak dapat dilihat semasa peperiksaan, boleh sangat mengganggu pesakit. Terapi aktif mereka dengan ketara meningkatkan pematuhan. Untuk mengelakkan perkembangan gangguan ekstrapiramidal, pelarasan berhati-hati dos neuroleptik mungkin diperlukan, membolehkan untuk mengekalkan kesan antipsikotik, tetapi meminimumkan kesan sampingan. Antara ubat generasi baru, risiko komplikasi ekstrapiramidal yang paling rendah, sebagai tambahan kepada clozapine, adalah ciri sertindole dan quetiapine. Olanzapine dan risperidone boleh menyebabkan gangguan ekstrapiramidal (walaupun pada tahap yang lebih rendah daripada neuroleptik biasa), yang memerlukan pemantauan berkala terhadap keadaan pesakit. Khususnya, kemungkinan mengalami komplikasi ekstrapiramidal apabila menggunakan risperidone menjadi ketara jika dosnya melebihi 8 mg/hari.

Sekiranya pesakit tidak mengikuti cadangan walaupun tiada kesan sampingan, disyorkan untuk menetapkan ubat depot. Pada masa ini, dua ubat tersebut digunakan - haloperidol decanoate dan fluphenazine decanoate. Haloperidol decanoate ditetapkan pada dos 25-100 mg intramuskular sekali setiap 4 minggu. Walaupun rawatan kadangkala dimulakan dengan dos yang lebih tinggi, ubat ini boleh diterima dengan lebih baik jika dosnya tidak melebihi 100 mg. Fluphenazine decanoate ditetapkan pada dos 25-50 mg intramuskular sekali setiap 3-4 minggu. Apabila menggunakan ubat depot, adalah perlu untuk memeriksa pesakit dengan teliti untuk gangguan ekstrapiramidal dan cuba mencari dos berkesan minimum (Schooler, 1996).

Kesan sampingan yang berterusan

Jika pesakit mengalami bradykinesia yang berterusan atau ketegaran otot, dos neuroleptik mungkin terlalu tinggi dan harus dikurangkan. Sekiranya gejala berterusan selepas dos dikurangkan, ubat yang diambil oleh pesakit harus diganti dengan neuroleptik kelas yang berbeza. Sekiranya pesakit dirawat dengan neuroleptik biasa, disyorkan untuk beralih kepada salah satu ubat atipikal. Bradykinesia dan ketegaran otot mungkin mengalami kemunduran dalam beberapa bulan selepas menghentikan neuroleptik biasa, kerana ubat itu terus dikeluarkan secara perlahan dari "depot". Oleh itu, adalah penting untuk menjelaskan kepada pesakit bahawa selepas beralih kepada ubat baru, peningkatan boleh dijangka hanya selepas beberapa minggu.

Begitu juga, jika akathisia berterusan, percubaan harus dibuat untuk mengurangkan dos neuroleptik yang diambil, tetapi pertama, untuk mengetahui sama ada ia melebihi dos berkesan minimum. Jika akathisia berterusan, menambah propranolol atau penyekat beta lain boleh membantu. Kadang-kadang masuk akal untuk beralih kepada ubat antipsikotik dari kelas yang berbeza, termasuk dari satu neuroleptik atipikal kepada yang lain. Sekiranya akathisia tidak dapat diperbetulkan dengan cara ini, maka adalah dinasihatkan untuk menetapkan clozapine.

Pesakit yang mengambil neuroleptik sering mengalami masalah dalam bidang seksual, contohnya, mereka mengalami kekurangan pelinciran atau mati pucuk. Wanita mungkin mengalami amenorea atau dysmenorrhea; lelaki, serta wanita, mungkin mengalami galactorrhea, sakit dan pembengkakan kelenjar susu. Penurunan ereksi dan pelinciran terjejas, hubungan seksual yang menyakitkan juga boleh dijelaskan dengan mengambil ubat dengan aktiviti kolinolitik yang jelas - komplikasi ini boleh ditangani dengan mengurangkan dos atau menetapkan ubat dengan aktiviti kolinolitik yang minimum. Dadah dengan sifat menyekat adrenergik yang jelas juga boleh menyebabkan gangguan dalam bidang seksual. Oleh itu, gangguan ejakulasi telah dilaporkan terhadap latar belakang rawatan dengan thioridazine; mungkin, perkara yang sama boleh disebabkan oleh neuroleptik lain. Dalam kes sedemikian, pengurangan dos ubat juga ditunjukkan, dan jika langkah ini tidak berkesan, perubahan ubat. Bengkak dan kelembutan kelenjar susu, ketidakteraturan haid mungkin dikaitkan dengan peningkatan tahap prolaktin, yang disebabkan oleh pengambilan neuroleptik yang menghalang reseptor dopamin dengan berkesan. Komplikasi sedemikian diperhatikan dengan penggunaan neuroleptik biasa, terutamanya ubat berpotensi tinggi, dan dengan penggunaan risperidone. Walaupun dalam kes ini pengurangan dos ubat boleh membantu, selalunya perlu untuk beralih kepada ubat kelas yang berbeza.