Sindrom myasthenic Lambert-Eaton: sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Sindrom myasthenic Lambert-Eaton dicirikan oleh kelemahan otot dan keletihan dengan tenaga, yang paling ketara pada bahagian bawah proksimal dan batang badan dan kadang-kadang disertai dengan myalgia. Penglibatan anggota atas dan otot ekstraokular dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton adalah kurang biasa berbanding dengan myasthenia gravis.

Pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton mungkin mengalami kesukaran tertentu untuk bangun dari posisi duduk atau baring. Walau bagaimanapun, ketegangan otot sukarela yang ringkas dan maksima meningkatkan fungsi otot buat sementara waktu. Walaupun kelemahan teruk otot pernafasan jarang berlaku dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton, mengiktiraf komplikasi ini, yang kadang-kadang merupakan manifestasi utama sindrom, boleh menyelamatkan nyawa. Kebanyakan pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton mengalami disfungsi autonomi, yang ditunjukkan oleh penurunan air liur, berpeluh, kehilangan tindak balas cahaya pupillary, hipotensi ortostatik, dan mati pucuk. Kebanyakan pesakit mengalami refleks tendon dalam yang lemah atau tiada, tetapi mereka mungkin kembali normal seketika selepas ketegangan otot maksima yang singkat, yang tendonnya dipukul apabila menimbulkan refleks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Apakah yang menyebabkan sindrom myasthenic Lambert-Eaton?

Sindrom myasthenic Lambert-Eaton berlaku lebih kerap pada lelaki berbanding wanita. Dalam kira-kira dua pertiga pesakit, terutamanya pada lelaki berumur lebih dari 40 tahun, sindrom myasthenic Lambert-Eaton berlaku dengan latar belakang neoplasma malignan. Kira-kira 80% daripada mereka didapati mempunyai kanser paru-paru sel kecil, manifestasi yang mungkin jelas pada masa diagnosis sindrom myasthenic Lambert-Eaton, tetapi kadang-kadang menjadi ketara hanya selepas beberapa tahun. Kurang kerap, sindrom myasthenic Lambert-Eaton berlaku tanpa kaitan dengan neoplasma malignan.

Patogenesis sindrom myasthenic Lambert-Eaton

Data eksperimen menunjukkan bahawa gangguan penghantaran neuromuskular dan kelemahan otot dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton dikaitkan dengan penurunan dalam pembebasan asetilkolin daripada hujung gentian motor. Diandaikan bahawa proses patologi dicetuskan oleh mekanisme autoimun, terutamanya antibodi terhadap saluran kalsium yang bergantung kepada potensi atau protein berkaitan yang mengubah morfologi membran, bilangan saluran kalsium, atau arus kalsium melalui saluran ini.

Peranan mekanisme imun dalam patogenesis sindrom myasthenic Lambert-Eaton pada mulanya dicadangkan oleh pemerhatian klinikal. Ini ditunjukkan oleh gabungan kerap sindrom myasthenic Lambert-Eaton dengan penyakit autoimun (pada pesakit tanpa neoplasma malignan) atau kepentingan mekanisme imun dalam patogenesis sindrom paraneoplastik (pada pesakit dengan neoplasma malignan). Bukti langsung pertama tentang kepentingan mekanisme imun diperoleh melalui pemindahan pasif ciri defisit fisiologi sindrom myasthenic Lambert-Eaton menggunakan IgG. Selepas suntikan IgG dari pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton ke dalam tikus, penurunan dalam pelepasan asetilkolin dari ujung saraf diperhatikan, sama seperti yang didedahkan dalam kajian biopsi otot intercostal pada pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Kesan patofisiologi pemindahan pasif juga diperhatikan apabila pembebasan asetilkolin diinduksi oleh rangsangan elektrik dan depolarisasi yang disebabkan oleh kalium. Oleh kerana tiada perubahan postsynaptic diperhatikan, kesannya dikaitkan dengan gangguan dalam fungsi terminal motor presinaptik.

Berikutan pemindahan pasif LEMS dengan IgG, perubahan dalam kepekatan kalsium ekstraselular boleh meningkatkan pelepasan asetilkolin daripada terminal gentian motor ke paras normal. Ini menunjukkan bahawa IgG mengganggu aliran kalsium melalui saluran kalsium berpagar voltan tertentu dalam membran presinaptik. Oleh kerana saluran ini adalah sebahagian daripada zarah zon aktif, tidaklah menghairankan bahawa mikroskop elektron patah beku mendedahkan perubahan dalam morfologi zarah zon aktif dalam terminal gentian saraf daripada pesakit LEMS dan daripada tikus yang dipindahkan secara pasif dengan IgG. Ini mungkin memberikan bukti bahawa saluran kalsium berpagar voltan adalah sasaran serangan imun dalam LEMS. Kajian lanjut telah mengesahkan bahawa LEMS IgG mengurangkan bilangan zarah zon aktif dengan modulasi antigen. IgG khusus sindrom myasthenic Lambert-Eaton juga boleh mengganggu pelepasan mediator simpatetik atau parasimpatetik dengan menjejaskan fungsi satu atau lebih subjenis saluran kalsium berpagar voltan.

In vitro, antibodi khusus untuk sindrom myasthenic Lambert-Eaton ditunjukkan untuk menjejaskan fungsi saluran kalsium dalam sel kanser paru-paru sel kecil, mengesahkan hubungan antara kehadiran antibodi saluran kalsium dan sindrom myasthenic Lambert-Eaton yang disebabkan oleh kanser paru-paru sel kecil. Saluran kalsium yang bergantung kepada voltan yang mempengaruhi pelepasan asetilkolin oleh terminal presinaptik mamalia kebanyakannya daripada jenis P- dan Q. Oleh itu, walaupun IgG sindrom myasthenic Lambert-Eaton mampu bertindak balas dengan pelbagai jenis saluran kalsium dalam sel-sel kanser paru-paru sel kecil, kemerosotan pelepasan kalsium oleh terminal motor presinaptik dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton kemungkinan besar dijelaskan oleh interaksi mereka dengan saluran jenis P.

Menggunakan kaedah immunoprecipitation dengan ekstrak cerebellar manusia dan ligan saluran jenis P dan Q yang dilabelkan dengan isotop 1125 (omega-conotoxin MVIIC), antibodi kepada saluran kalsium berpagar voltan telah dikesan dalam 66 daripada 72 sampel serum yang diperoleh daripada pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton, manakala kes saluran22 untuk jenis N7 hanya dikesan. (33%). Oleh itu, antibodi kepada saluran kalsium berpagar voltan jenis P- dan Q dikesan dalam majoriti besar pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton dan, nampaknya, menengahi gangguan penghantaran neuromuskular. Walau bagaimanapun, keputusan yang diperolehi oleh imunopresipitasi dengan ekstrak berlabel juga boleh ditafsirkan sedemikian rupa sehingga sasaran tindak balas autoimun dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton adalah protein yang berkait rapat dan bukannya saluran kalsium itu sendiri. Untuk menolak andaian ini, adalah perlu untuk menunjukkan keupayaan antibodi untuk bertindak balas dengan komponen protein khusus saluran kalsium, yang telah dilakukan. Antibodi kepada satu atau kedua-dua peptida sintetik subunit alpha2 saluran kalsium jenis P dan Q telah dikesan dalam 13 daripada 30 pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Dalam kajian terhadap 30 sampel serum, 9 bertindak balas dengan satu epitop, 6 dengan yang lain, dan 2 dengan kedua-dua epitop. Oleh itu, bukti terkumpul bahawa saluran kalsium jenis P dan Q yang bergantung kepada voltan adalah sasaran utama serangan imun. Walau bagaimanapun, kajian lanjut diperlukan untuk mengenal pasti antibodi dan epitop yang berkaitan dengan perubahan patofisiologi dalam LEMS.

Seperti dalam penyakit autoimun lain, antibodi dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton mungkin ditujukan kepada beberapa protein. Oleh itu, pada pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton, antibodi kepada sinaptotagmin juga telah dikenal pasti, imunisasi yang boleh menyebabkan model sindrom myasthenic Lambert-Eaton pada tikus. Antibodi kepada sinaptotagmin telah dikenal pasti, bagaimanapun, hanya dalam sebahagian kecil pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Kajian lanjut diperlukan untuk menentukan sama ada antibodi kepada synaptotagmin memainkan sebarang peranan dalam patogenesis sindrom myasthenic Lambert-Eaton sekurang-kurangnya dalam bahagian kecil pesakit ini atau sama ada ini adalah manifestasi "tindih antigen" dengan pengeluaran antibodi kepada protein yang berkait rapat dengan saluran kalsium yang bergantung kepada voltan, yang tidak mempunyai kepentingan patogenetik.

Gejala sindrom myasthenic Lambert-Eaton

Varian idiopatik sindrom myasthenic Lambert-Eaton boleh berlaku pada sebarang umur, lebih kerap pada wanita, dan digabungkan dengan penyakit autoimun lain, termasuk patologi tiroid, diabetes mellitus juvana, dan myasthenia. Sindrom myasthenia Lambert-Eaton biasanya mudah dibezakan daripada myasthenia dengan pengedaran kelemahan otot. Pada masa yang sama, gejala sindrom myasthenic Lambert-Eaton boleh meniru polineuropati motor dan juga penyakit neuron motor. Kaedah penyelidikan tambahan sering diperlukan untuk mengesahkan diagnosis dan mengecualikan penyakit neuromuskular lain.

Diagnosis sindrom myasthenic Lambert-Eaton

EMG amat berguna dalam diagnosis sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Peningkatan jangka pendek dalam kekuatan otot selepas beban maksimum pada EMG sepadan dengan peningkatan dalam tindak balas M semasa usaha sukarela maksimum. Amplitud tindak balas M semasa rangsangan saraf dengan rangsangan supramaksimal tunggal biasanya dikurangkan, yang sepadan dengan pelepasan asetilkolin yang berkurangan, tidak mencukupi untuk menjana potensi tindakan dalam banyak sinaps neuromuskular. Walau bagaimanapun, selepas ketegangan otot sukarela maksimum, amplitud tindak balas M meningkat untuk tempoh 10-20 s, yang mencerminkan peningkatan dalam pembebasan asetilkolin. Dengan rangsangan pada frekuensi melebihi 10 Hz selama 5-10 s, peningkatan sementara dalam amplitud tindak balas M berlaku. Rangsangan pada frekuensi 2-3 Hz boleh menyebabkan penurunan dengan penurunan amplitud tindak balas M, manakala selepas beban, pemulihan dan peningkatan amplitud tindak balas M sebanyak 10-300% berlaku. Needle EMG merekodkan potensi unit motor jangka pendek amplitud rendah dan potensi polyphasic yang meningkat secara berubah-ubah. Dalam EMG gentian individu, selang interpotensi min boleh ditingkatkan walaupun dalam otot yang utuh secara klinikal, mencerminkan transmisi neuromuskular terjejas. Perubahan EMG selepas beban maksimum dan rangsangan membantu membezakan sindrom myasthenic Lambert-Eaton daripada polineuropati motor, penyakit neuron motor dan myasthenia.

Pemeriksaan biopsi otot dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton biasanya normal, tetapi perubahan tidak spesifik seperti atrofi gentian jenis 2 kadang-kadang dijumpai. Walaupun data yang ada menunjukkan peranan penting untuk gangguan dalam penghantaran neuromuskular, terutamanya pada tahap presinaptik, mikroskop elektron konvensional biasanya tidak mendedahkan perubahan. Hanya teknik mikroskop elektron patah beku lanjutan mendedahkan perubahan tertentu, tetapi teknik ini tidak digunakan secara rutin dalam makmal klinikal.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Rawatan sindrom myasthenic Lambert-Eaton

Dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton yang berlaku pada latar belakang neoplasma malignan, rawatan harus ditujukan terutamanya untuk memerangi tumor. Terapi tumor yang berjaya boleh membawa kepada regresi simptom dan MI. Dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton yang tidak dikaitkan dengan neoplasma malignan, rawatan harus ditujukan kepada proses imun dan meningkatkan pengambilan kalsium. Yang terakhir ini boleh dicapai dengan menyekat pembebasan kalium dari sel pada tahap terminal presinaptik. 3,4-diaminopyridine boleh digunakan untuk mencapai kesan fisiologi ini. Kompaun ini telah terbukti dapat mengurangkan keterukan manifestasi motor dan vegetatif sindrom myasthenic Lambert-Eaton. Dos berkesan 3,4-diaminopyridine berkisar antara 15 hingga 45 mg / hari. Mengambil ubat dalam dos melebihi 60 mg/hari dikaitkan dengan risiko mendapat sawan epilepsi. Apabila mengambil dos yang lebih rendah, kesan sampingan seperti paresthesia, peningkatan rembesan bronkial, cirit-birit dan berdebar-debar adalah mungkin. Ubat ini pada masa ini tidak digunakan dalam amalan klinikal yang meluas.

Peningkatan gejala dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton juga boleh dicapai dengan guanidine, tetapi ubat ini sangat toksik. Pada masa yang sama, telah dilaporkan bahawa gabungan dos rendah guanidine (di bawah 1000 mg/hari) dengan pyridostigmine adalah selamat dan boleh memberikan kesan simptomatik jangka panjang dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton.

Dalam jangka panjang, rawatan sindrom myasthenic Lambert-Eaton harus ditujukan untuk menghapuskan punca asas sekatan kemasukan kalsium ke dalam sel, iaitu, proses imun dan pengeluaran antibodi terhadap saluran kalsium yang bergantung kepada voltan pada terminal presinaptik. Dalam sindrom myasthenic Lambert-Eaton, kortikosteroid, plasmapheresis, dan imunoglobulin intravena telah terbukti berkesan. Walau bagaimanapun, pengalaman dengan ejen ini adalah terhad, dan tiada data saintifik yang berkaitan untuk membimbing pilihan rawatan yang rasional untuk pesakit tertentu. Dalam percubaan rawak, double-blind, terkawal plasebo, crossover 8 minggu dalam 9 pesakit, imunoglobulin intravena (2 g/kg selama 2 hari) menghasilkan peningkatan dalam masa 2-4 minggu, tetapi pada akhir 8 minggu, kesan terapeutik beransur-ansur hilang. Menariknya, peningkatan jangka pendek berlaku dengan latar belakang penurunan titer antibodi kepada saluran kalsium. Walau bagaimanapun, penurunan itu diperhatikan untuk tempoh yang singkat yang mungkin disebabkan oleh peneutralan langsung atau tidak langsung antibodi saluran kalsium oleh imunoglobulin, yang mungkin menjadi punca peningkatan klinikal. Walau bagaimanapun, tindakan tertunda antibodi anti-idiotip atau beberapa mekanisme lain tidak boleh dikecualikan. Dalam satu laporan, pemberian imunoglobulin intravena bulanan (2 g/kg selama 5 hari) menghasilkan peningkatan yang berterusan pada pesakit dengan sindrom myasthenic Lambert-Eaton yang berkembang tanpa adanya proses onkologi yang jelas. Seperti yang telah disebutkan, kesan sampingan imunoglobulin intravena agak sedikit. Penggunaan imunoglobulin dan plasmapheresis dihadkan terutamanya oleh kos yang tinggi dan tempoh kesan yang agak singkat, yang memerlukan prosedur ulangan yang tetap. Walau bagaimanapun, adalah mungkin bahawa penambahan kortikosteroid yang diberikan secara lisan kepada imunoglobulin intravena akan meningkatkan tindakannya dan membolehkan kesan klinikal dikekalkan tanpa menggunakan pentadbiran berulang yang kerap.