Ubat yang meningkatkan potensi tenaga sel

Dalam bentuk mudah, keadaan tenaga sel (tisu) dapat dicirikan sebagai nisbah massa berkesan sistem ATP - ATP / ADP. Pada dasarnya, ia mencerminkan baki semasa antara penggunaan kuasa untuk mengekalkan daya maju dan sel fungsi dan pengeluaran ATP dalam substrat (glycolytic) dan oksidatif pemfosforilan. Play lalu, sudah tentu, peranan yang penting dan bergantung sepenuhnya kepada pemeliharaan struktur fungsi normal mitokondria (kebolehtelapan ion membran luar dan dalam, lokasi mereka caj pesanan dan operasi enzim pernafasan rantaian dan pemfosforilan ADP, dan lain-lain) Daripada oksigen dalam jumlah yang melebihi ambang menggunakan mitokondria, dari bekalan substrat pengoksidaan dan beberapa sebab lain yang dianggap dengan terperinci oleh biokimia. Gangguan dalam mekanisme pengeluaran tenaga dalam "sel kejutan" adalah samar-samar, seperti punca-punca yang menyebabkan mereka. Tidak dinafikan, peranan utama yang dimainkan oleh sifat kompleks hipoksia disebabkan oleh masalah pernafasan, peredaran darah dalam paru-paru, oksigen darah, gangguan sistemik, pengedaran serantau dan peredaran mikro, endotoxemia. Oleh itu, kawalan hipoksia di pelbagai peringkat peringkat pemulihan oksigen melalui terapi campuran pelbagai ubat kardiovaskular dan antithrombotic kekal sebagai satu cara utama untuk pencegahan dan rawatan. Penyebab utama gangguan bioenergetik kedua, terutamanya sekunder terhadap hipoksia - kerosakan terhadap struktur membran, khususnya mitokondria, telah dibincangkan di atas.

Pelanggaran terhadap homeostasis tenaga sel dan kerosakan pada struktur membrannya menetapkan tugas untuk ahli farmakologi untuk mengembangkan cara yang melindungi sel dalam kejutan dan menormalkan metabolisme tenaga. "Resusitasi di peringkat selular" dalam trauma dan kejutan adalah salah satu cara untuk menyelesaikan masalah mencegah keadaan tidak dapat dipulihkan. Dengan perkembangan arah ini, pelaksanaan idea-idea baru dan harapan untuk penyelesaian yang memuaskan mengenai masalah perlindungan farmakologi organisme dalam trauma dan kejutan dikaitkan. Antihypoxants pembangunan, ubat yang boleh mengurangkan atau menghapuskan kesan-kesan kekurangan oksigen boleh menjadi salah satu cara yang berkesan yang tersebut dan memainkan peranan penting dalam metabolisme "sel resusitasi" terkejut.

Bertambah baik status tenaga sel boleh dicapai sama ada dengan mengurangkan kos ATP untuk melaksanakan operasi tertentu (contohnya, dos yang tinggi barbiturat iskemia serebrum, beta-adrenolytics atau antagonis kalsium dalam iskemia miokardium) atau dengan mengoptimumkan penggunaan mitokondria oksigen berkurangan dan sel secara menyeluruh dan meningkatkan pengeluaran ATP semasa glikolisis, dan akhirnya, kerana untuk menambah dana ATP intrasel ditadbir secara luaran dengan sebatian bertenaga tinggi. Ubat-ubatan yang meningkatkan cara atau potensi tenaga lain sel boleh dibahagikan berhubung dengan pencegahan dan terapi kejutan dalam empat kumpulan:

1. antihypoxants kumpulan guatimine (mereka disatukan oleh kesamaan sifat perlindungan, mekanisme tindakan yang ditubuhkan atau dirumuskan);
2. sebatian tinggi tenaga eksogen;
3. substrat pengoksidaan, enzim dan koenzim ranta pernafasan;
4. persediaan kumpulan farmakologi lain.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Substrat pengoksidaan, enzim dan koenzim rantaian pernafasan

Pelepasan besar-besaran catecholamines terkejut disertai oleh penurunan dalam toleransi glukosa organisma, yang disebabkan bukan sahaja glycogenolysis, tetapi juga, terutama di peringkat awal kejutan, menurun kandungan insulin kerana rangsangan reseptor alpha sel B pankreas. Oleh itu, peraturan farmakologi metabolisme dalam sel semasa kejutan dan iskemia perlu menyediakan penghantaran yang lebih baik glukosa ke sel dan diperbadankan pada metabolisme tenaga. Sebagai contoh pendekatan terapeutik ini adalah kesan arah pada myocardium "penyelesaian repolyarizuyuschego" metabolisme (glukosa + insulin + kalium), menukar metabolisme miokardium dengan asid lemak pengoksidaan glukosa penuh semangat yang lebih baik. Gabungan ini berjaya digunakan untuk merawat kejutan dengan infark miokard dan dengan kekurangan kardiovaskular etiologi lain. Penggunaan "penyelesaian repolyarizuyuschego" Hati infarksi miokardium merangsang pengambilan glukosa, NEFA menghalang pengoksidaan menyumbang kalium priniknoveniyu dalam myocardiocytes, merangsang pemfosforilan oksidatif dan sintesis ATP. Kesan yang sama dengan kehadiran insulin, tetapi tidak glukosa, diberikan oleh guatimine.

Di bawah keadaan anaerobik, sebagai tambahan kepada glikolisis, sintesis ATP mungkin berlaku apabila reaksi dibalikkan dalam bahagian dicarboksilat kitaran asid trikarboksilat, dengan pembentukan succinate sebagai produk akhir. Lebih-lebih lagi, semasa pengurangan fumarate menjadi succinate, sebagai tambahan kepada ATP, NAD yang teroksidasi terbentuk, bagaimanapun, asidosis, pengumpulan succinate dan kekurangan hexose menghadkan reaksi ini. Percubaan untuk menggunakan hexoses fosforilasi seperti Coryi ether (glukosa-1-fosfat, fruktosa-1,6-diphosphat) di klinik terbukti tidak berjaya.

Salah satu sebab bagi kebuluran substrat dalam kejutan ialah kemunculan sejenis blok pada cara piruvat memasuki kitaran asid trikarboksilat. Oleh itu, salah satu cara untuk meningkatkan potensi tenaga sel boleh menjadi penggunaan substrat kitaran asid trikarboksilat dan, pertama sekali, succinate dan fumarate. Penggunaan succinate untuk pelbagai bentuk kebuluran oksigen secara teori diasaskan dengan baik oleh MN Kondrashova dan penulis bersama. (1973). Dalam kebuluran oksigen, sel terutamanya menggunakan asid succinic, kerana pengoksidaannya tidak dikaitkan dengan NAD +. Ini adalah kelebihan yang tidak dapat dirasai untuk mencukupi dalam substrat yang bergantung kepada NAD (contohnya, alpha-ketoglutarate). Tindak balas pengoksidaan dalam sel succinate ke fumarate adalah, sebagai "kemasukan lateral" ke dalam rantaian pernafasan dan tidak bergantung pada persaingan dengan substrat lain untuk NAD +. Pembentukan succinate juga boleh dilakukan dalam kitaran Robertson, metabolit pertengahan yang mana GABA, GHB dan amber separuh aldehida. Rangsangan pembentukan succinate juga dikaitkan dengan kesan antihypoxic natrium oxybutyrate. Penyertaan penyelesaian penggantian plasma antishock yang sungguh-sungguh dan fumarate dalam formulasi membuat kemungkinan besar meningkatkan kesan hemodinamik dan kesan terapeutik dengan kejutan berdarah dan membakar.

Melanggar pengangkutan elektron bagi kejutan rantaian pernafasan kuat menentukan keperluan untuk cara terpilih mempengaruhi proses redoks dalam sel. Adalah dipercayai bahawa penggunaan antigipoksantov hartanah elektronaktseptornymi dengan jenis semula jadi pembawa elektron cytochrome c atau pembawa sintetik, membolehkan, sedikit sebanyak mengimbangi kekurangan penerima elektron terakhir - sebahagiannya pulih oksigen dan oksidatif pemfosforilan. Dalam tujuan ini khusus mengejar: "pengeluaran" elektron dari perantaraan rantaian pernafasan dan pengoksidaan nukleotida piridina dalam cytosol; Amaran pengumpulan kepekatan tinggi lactate dan seterusnya mengelakkan glikolisis, mewujudkan syarat-syarat bagi tambahan selain glikolisis, tindak balas substrat pemfosforilan membekalkan ATP.

Persediaan yang boleh membentuk sistem redoks tiruan mesti memenuhi keperluan berikut:

1. mempunyai potensi redoks optimum;
2. mempunyai akses kesesuaian untuk interaksi dengan enzim pernafasan;
3. mempunyai keupayaan untuk menjalankan pemindahan tunggal dan dua elektron.

Ciri-ciri seperti itu terdapat dalam beberapa orthobenzoquinones dan 1,4-naphthoquinones.

Oleh itu, seorang wakil orto-benzoquinones anilo-methyl-orto-benzoquinone mampu bertindak balas dengan kedua-dua dana piridina nukleotida mitokondria dan NAD luaran dan NADH. Dalam persediaan ini ia mendedahkan kehadiran keupayaan untuk memindahkan elektron kepada koenzim Q atau metadionreduktazy bukan sahaja kepada cytochrome C, tetapi juga secara langsung nA oksigen. Keupayaan untuk menjalankan benzoquinones pengoksidaan extramitochondrial daripada NADH dihasilkan semasa glikolipa, menghalang pengumpulan kepekatan tinggi lactate dan seterusnya mengelakkan glikolisis mereka. Ciri-ciri positif pembawa elektron tiruan adalah keupayaan mereka untuk menghalang pengeluaran lactate, yang lebih ketara daripada di persediaan gutiminovoy kumpulan sel-sel dan peningkatan pH. Bersama-sama dengan ini, derivatif ortobenzohinonov mampu komunikasi antara kompleks rantaian pernafasan berfungsi, termasuk memasangkan barangan apabila melakukan ini "fungsi ulang-alik", begitu juga ubiquinone.

Ubiquinone atau Koenzim Q ialah quinone larut lemak, struktur yang berkaitan dengan membran dalaman mitokondria, melaksanakan fungsi pengumpulan dalam sel, mengumpul setara pulih bukan sahaja dari NADH dehidrogenase, tetapi juga kepada beberapa dehydrogenases flavinzavisimyh lain. Penggunaan ubiquinone dalaman dalam percubaan semasa iskemia miokardium akut mengurangkan saiz infarct zon myocardium menurun lactate darah dan aktiviti kinase creatine dalam serum dan lakgatdegidrogenazy. Ubiquinone "lembut" di zon susutan CK iskemia miokardium saham dan LDH dan fosfokreltina kandungan dalam miokardium. Kesan ubiquinone positif dalam kes-kes iskemia hati.

Antihypoxants kumpulan guatimine

Mekanisme tindakan antihipoksik persiapan kumpulan ini adalah polyvalent dan pada tahap molekul tidak benar-benar dijelaskan. Dalam banyak kajian eksperimen dan kajian klinikal yang lebih kecil, bukti keberkesanan ubat yang agak tinggi adalah sifat fenomenologi. Dalam kumpulan ini, kesan perlindungan guatimine dan amtisol adalah lebih baik daripada yang lain dalam kejutan, iskemia miokardium dan otak, buah pinggang, hati, hipoksia janin intrauterin. Gutimin dan analognya mengurangkan permintaan oksigen tisu, dan pengurangan ini mudah terbalik dan dicapai akibat daripada penggunaan oksigen yang ekonomik, dan bukan penurunan aktiviti fungsi organ.

Apabila kejutan yang dikenali untuk mengumpul produk glikolisis (terutamanya lactate) dalam kombinasi dengan defisit substrat pengoksidaan dan meningkatkan keamatan pengurangan piridina menghadkan glikolisis yang menghalang aktiviti dehidrogenase laktat. Dalam keadaan ini ia adalah mungkin untuk mencapai pemindahan laluan glikolisis alaktatny atau mobilisasi gluconeogenesis, kitaran Krebs atau beralih kepada pengoksidaan pyruvate bukannya asid lemak. Penggunaan guatimine dan analognya membolehkan kita merealisasikan, pada dasarnya, pendekatan farmakologi yang pertama. Dadah dalam kumpulan ini meningkat pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel di bawah keadaan hipoksia, mengaktifkan glikolisis di dalam otak, jantung, hati dan usus kecil. Pada masa yang sama, mereka mengurangkan pengumpulan laktat dalam organ dan kedalaman asidosis metabolik. Dalam keadaan bekalan hati dan buah pinggang yang mencukupi dengan oksigen, ubat-ubatan kumpulan guimim merangsang glukoneogenesis, menghalang lipolisis yang disebabkan oleh catecholamines dan ACTH.

Gutimine dan analognya stabil membran biologi di samping mengekalkan keupayaan elektrik dan rintangan osmotik, mengurangkan hasil sel-sel beberapa enzim (LDH, CPK, transferases, phosphatases, cathepsin). Salah satu manifestasi utama kumpulan gutimine tindakan antigipoksantov perlindungan pada struktur membran adalah untuk mengekalkan integriti struktur dan aktiviti fungsi mitokondria dalam kekurangan oksigen. Gutimine kaltsiytransportnoy mencegah gangguan fungsi membran mitokondria, seterusnya menyumbang kepada antara muka penyelenggaraan, dan pemfosforilan.

[7], [8], [9]

Sebatian tenaga tinggi luar

Banyak percubaan telah dibuat untuk menggunakan pentadbiran parenteral ATP untuk mengawal selia proses metabolik dalam sel semasa kejutan dan iskemia. Pengiraan sumbangan tenaga berat bagi ATP eksogen kepada tenaga sel adalah rendah, kerana apabila ubat disuntik ke dalam katil vaskular, ia dihidrolisis dengan cepat. Kemasukan ATP dalam liposomes dibenarkan memanjangkan kesan dadah dan meningkatkan aktiviti antihipoksiknya.

Sebilangan besar kajian ditumpukan kepada penggunaan ATP-M5S12 kompleks dengan pelbagai bentuk akut sel "krisiza tenaga": dalam kejutan berdarah dan kebakaran yang teruk, sepsis, peritonitis, kejutan endotoxic dan kerosakan hati iskemia. Terbukti bahawa apabila satu kejutan dan iskemia pelbagai organ (jantung, hati, buah pinggang) ATP-M ^ C ^ menormalkan homeostasis tenaga dan fungsi sel, pelanggaran korrigiruya metabolisme dengan merangsang proses sintesis ATP dalaman, tetapi maklumat tentang aplikasi klinikal no. Mekanisme tindakan ATP-M5C12 pada paras sel tidak jelas sepenuhnya. Adalah diketahui bahawa dalam sitoplasma, yang dicirikan oleh kandungan yang tinggi ion Mg2 +, ATP dan ADP hadir terutamanya dalam bentuk kompleks dengan magnesium - M5-ATF2 MgADF ~ DAN ~. Dalam banyak tindak balas enzim di mana ATP terlibat sebagai penderma kumpulan fosfat, bentuk aktif ATP adalah tepat kompleks dengan magnesium - M5ATF2 ~. Oleh itu, boleh diandaikan bahawa kompleks eksogen ATP-M5C12 dapat mencapai sel.

Satu lagi wakil fosfat bertenaga tinggi, phosphocreatine (neoton), berjaya digunakan untuk tujuan terapeutik dalam iskemia miokardium. Kesan perlindungan phosphocreatine dengan miokardium iskemia miokardium kerana pengumpulan, kegigihan kolam adeninnukleotidnogo dan kestabilan membran sel. Adalah dipercayai bahawa kurang ketara merosakkan sarcolemma daripada cardiomyocytes dan hidrolisis kurang ketara nukleotida adenina dalam miokardium iskemia selepas pentadbiran phosphocreatine terikat, nampaknya dengan aktiviti perencatan dan phosphatase 5 nucleotidase. Kesan yang sama dengan iskemia miokardium disebabkan oleh fosfocreatine.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Persediaan kumpulan farmakologi lain

Kepada kumpulan ubat ini termasuk natrium oushibutyrate dan piracetam.

Sodium hydroxybutyrate (gamma-hydroxybutyric asid, GHB) mempunyai aktiviti antihypoxic dilafazkan dan meningkatkan daya tahan organisma, termasuk tisu otak, jantung dan retina hipoksia, dan memberikan kesan anti-kejutan apabila trauma yang teruk dan kehilangan darah. Spektrum kesannya terhadap metabolisme sel sangat luas.

Kesan pengawalseliaan GHB pada metabolisme selular dilakukan dengan mengaktifkan pernafasan mitokondria yang terkawal dan meningkatkan kadar fosforilasi. Dalam kes ini, ubat ini dapat mengaktifkan cytochrome oxidase, melindungi ATP tambahan mitokondria dari ATP-ase hidrolisis, menghalang pengumpulan dalam tisu laktat. Mekanisme kesan antihipoksik GHB tidak terhad kepada rangsangan metabolisme oksidatif. GHB dan produk pengurangan - semialdehyde succinic - menghalang pembangunan hipoksia nitrogen gangguan metabolisme ciri, mencegah pengumpulan dalam tisu otak hati dan ammonia, alanine, dan meningkatkan kepekatan glutamat.

Pyracetam (nootropil) adalah bentuk siklik GABA, namun sifat farmakologinya tidak berkaitan dengan kesan pada reseptor GABA. Ubat ini merangsang proses redoks di otak dan meningkatkan daya tahannya terhadap hipoksia. Pengalaman menggunakan ubat dalam eksperimen dan di klinik dengan iskemia serebrum menunjukkan bahawa kesan terbaik diperhatikan dengan aplikasi awalnya yang digabungkan dengan perencat protease (trasilol atau gadox).