Ubat yang melindungi membran biologi daripada kerosakan

Faktor patogenetik yang menyebabkan kerosakan sel dalam kejutan dan iskemia adalah banyak. Sel pelbagai organ dan tisu tidak sama sensitif kepada faktor-faktor ini, dan dalam tisu yang sama (organ) kecederaan sering fokus dalam alam semula jadi, mencerminkan taburan gangguan peredaran mikro tempatan dan kesan tsitoagressivnyh pertukaran bahan dan gangguan sintesis ATP penarikan balik "sanga" dan perubahan pH, perubahan sukar untuk akaun yang lain. Akibat kompleks gangguan struktur dan fungsional (pada mulanya - boleh diterbalikkan), keadaan dibentuk yang telah disebut sebagai "sel kejutan".

Antara banyak faktor yang saling patogenesis "sel Shock" adalah metodologi berguna untuk memperuntukkan yang tiruan tahap tertentu yang meminjamkan diri mereka kepada kesan farmakologi positif dan membolehkan kita untuk merumuskan beberapa pendekatan pelengkap kepada kejutan farmakoterapi. Pendekatan ini telah dikaji secara eksperimen secara eksplisit, tetapi hanya sebahagiannya direalisasikan dalam amalan klinikal. Keperluan untuk pendekatan tambahan kerana yang penting dalam pencegahan sel-sel peralihan dalam "kejutan" tergolong langkah-langkah dan cara, gangguan sistem pembetulan dan aliran darah serantau, pernafasan dan oksigen darah, pembekuan darah, status asid-bes dan lain campur tangan terapeutik peringkat sistem. Mengambil kira keadaan ini, adalah mungkin untuk menentukan arah berikut yang diketahui dan menjanjikan, terutamanya tahap profilaksis farmakologi dan terapi gangguan kejutan:

Pembangunan dan kajian ubat-ubatan yang melindungi membran biologi dari kerosakan:

1. antioksidan (semulajadi dan sintetik);
2. inhibitor enzim proteolitik;
3. glukokortikoid dan persediaan kumpulan farmakologi yang lain.

Pembangunan dan kajian dadah yang meningkatkan potensi tenaga sel :

1. ubat antihipoksik (ubat antihipoksik);
2. substrat pengoksidaan dan sebatian makroergik.

Struktur yang berbeza dan membran sel kepentingan berfungsi (plasma, sitoplasma, mitokondria, microsomal, lysosomal penting dengan atau tegas terjerap kepada protein mereka) membentuk lebih 80% daripada berat sel kering. Mereka mencipta asas struktur untuk pelupusan yang teratur dan enzim operasi optimum dalam pernafasan pengangkutan rantaian elektron dan pemfosforilan oksidatif, penyesuaian dan sintesis reparative fungsi yang berbeza protein, dan nukleotida, enzim (ATP-ase berbeza) terlibat elektrolit pengangkutan meruap (ion Na, Ca, K , Cl, berair dan hidroksil, fosfat dan ion lain) dan beberapa metabolit. Aktiviti fungsi tertentu dari pelbagai jenis sel berkaitan rapat dengan membran sel.

Secara semulajadi, pelanggaran integriti dan keupayaan fungsi membran dalam kejutan dan hipoksia yang berlainan sifat membawa kepada gangguan yang teruk aktiviti dan daya maju sel, khususnya:

• kemerosotan selanjutnya status tenaga sel-sel akibat pemisahan pernafasan dan fosforilasi dan pengurangan pengeluaran ATP per unit yang digunakan 02;
• Pembangunan ketidakseimbangan elektrolit disebabkan oleh disfungsi membran ATP-ase (pelbagai pam ion) dan anjakan ion hilang melalui membran separa telap mengikut kecerunan ionik (ion beban sitoplasma Na, Ca, K ion kekurangan, dan lain-lain perubahan yang lebih halus dalam komposisi unsur kecil);
• gangguan fungsi radas biosynthetic dan pengurangan kapasiti pembaikan sel dalam tempoh selepas kejutan;
• kebolehtelapan membran lysosomal dengan akses kepada sitoplasma, organel yang terdapat di dalam proteolitik dan enzim hydrolytic lain yang diketahui untuk mengikat balik kepada proses autolisis sel-sel rosak dan peralihan kerosakan tidak dapat dipulihkan.

Ini, jauh dari senarai lengkap pelanggaran yang mencukupi dengan jelas menunjukkan betapa pentingnya masalah perlindungan farmakologi membran biologi dalam kejutan. Walau bagaimanapun, perkembangan permasalahan permasalahan ini telah dilancarkan secara relatif baru-baru ini dan kejayaan praktikal setakat ini telah dapat dinilai sebagai sangat sederhana.

Faktor-faktor patogenesis kerosakan membran dalam iskemia dan kejutan, pembentukan dan tindakan agen-agen farmakologi mana yang berpotensi disasarkan, adalah berbeza. Oleh itu, ubat-ubatan yang mempunyai kesan perlindungan boleh dibahagikan kepada beberapa kumpulan.

[1], [2], [3], [4], [5]

Antioksidan

Pengoksidaan lipid (LPO) membran yang berbeza baru-baru ini meletakkan kepentingan utama dalam mekanisme kerosakan sel yang tidak dapat dipulihkan dengan nekrosis di zon sempadan aliran darah yang berkurangan dan tisu semasa reperfusion. LPO dilakukan bukan enzim, terutamanya kompleks besi yang melibatkan oksigen dan radikal bebas kimia agresif yang boleh dibentuk semasa kemerosotan metabolik. Dalam tisu utuh wujud sistem antioksidan cukup kuat yang terdiri daripada beberapa enzim (superoxide dismutase, catalase, peroxidase) dan redokssistem tinggi mengurangkan aktiviti memintas radikal bebas (glutathione, tokoferol, dan lain-lain). Cofactor dalam sistem antioksidan endogen yang agak kompleks adalah selenium. Antara kompleks faktor LPO dan sistem antioksidan badan terdapat keseimbangan dinamik.

Antioksidan farmakologi eksogen boleh bertindak bahan sintetik (BHT, derivatif 3-hydroxypyridine, natrium Selin et al.) Dan antioksidan semula jadi (tocopherols, sayur-sayuran kumpulan catechin vitamin F, glutathione dikurangkan dan lain-lain). Dadah kumpulan kedua mempunyai ketoksikan, keupayaan lebih rendah yang akan dimasukkan ke dalam tindak balas sistem antioksidan dalaman dan, nampaknya, walaupun penggunaan jangka panjang yang agak tidak mengurangkan aktiviti enzim antioksidan. Antioksidan sintetik yang bukan sahaja lebih toksik, tetapi juga secara beransur-ansur menghalang aktiviti enzim tisu antioksidan, menghadkan keupayaan perlindungan fisiologi. Oleh itu, mereka boleh digunakan hanya kursus pendek di ketinggian pengaktifan LPO.

Terdapat banyak penerbitan, uji kaji mengesahkan kesesuaian menekan pengoksidaan lipid dalam pemodelan iskemia miokardium akut diikuti oleh reperfusion, dalam septik, endotoxic, berdarah dan kejutan trauma. Oleh kerana penggunaan antioksidan semulajadi (sebagai tambahan kepada glutathione mengurangkan) dalam keadaan yang teruk, ia adalah secara teknikal mustahil kerana tak terlarut di dalam air, dalam eksperimen penulis yang berbeza biasa digunakan ubat-ubatan sintetik yang mempunyai juga potensi antioksidan yang lebih tinggi. Keputusan ini agak banyak eksperimen boleh dinilai secara positif: diperhatikan penurunan dalam saiz kawasan nekrosis iskemia miokardium kerana pemeliharaan kawasan sempadan, mengurangkan kekerapan aritmia yang teruk, dan dalam kejutan - lanjutan jangka hayat pada haiwan makmal, dan peningkatan dalam hidup tetap panjang. Oleh itu, hala tuju perlindungan farmakologi membran biologi daripada kerosakan dalam kes kejutan dan infark miokard (sebagai punca kejutan kardiogenik yang mungkin) perlu dipertimbangkan. Walaupun rasional teori baik untuk penggunaan antioksidan sebagai perangkap radikal hidroksil, pengalaman aplikasi klinikal mereka terlalu kecil dan keputusan adalah sebahagian besarnya bercanggah.

[6], [7], [8], [9], [10]

Inhibitor enzim proteolitik

Maksud penggunaan ubat dalam kumpulan ini (trasilol, contrycal, Halidorum et al.), Terdiri dalam menghalang tindakan autolytic merosakkan sekunder enzim proteolitik lysosomal yang dikeluarkan disebabkan oleh peningkatan kebolehtelapan membran sel lysosomes darah dan unsur-unsur tisu disebabkan oleh hipoksia, asidosis, yang melanggar integriti mereka dan di bawah pengaruh beberapa bahan aktif biologi yang terbentuk secara tempatan (autacoids). Output enzim proteolitik, seterusnya, mula untuk memusnahkan protein dan membran kompleks juga memudahkan terjemahan untuk "sel kejutan" dalam keadaan kerosakan tak berbalik.

Kesan positif perencat enzim proteolitik semasa kejutan genesis yang berbeza, infark miokard telah ditunjukkan oleh banyak penulis dalam pelbagai eksperimen. Ini memberi asas kepada aplikasi praktikal inhibitor proteolysis dalam kejutan dan infark miokard dengan hasil yang memuaskan. Tidak semestinya, masalahnya secara menyeluruh, ubat-ubatan ini adalah faktor tambahan bagi terapi kejutan.

Glukokortikoid dan persediaan kumpulan farmakologi lain

Glukokortikoid mempunyai kesan multifaset pada badan, dan keberkesanannya dalam kejutan septik dan anafilaksis tidak diragui hari ini. Bagi glucocorticoids permohonan kejutan makrodoz (methylprednisolone, dexamethasone, dll) infarksi miokardium dan iskemia serebrum, penilaian klinikal terlalu optimistik pertama telah digantikan dan dihalang nisbah walaupun persediaan utiliti penafian. Dari pelbagai tindakan glukokortikoid pada tubuh dalam bahagian ini, adalah dianjurkan untuk mengasingkan kesan perlindungan mereka pada membran biologi. Kesan ini sebahagian besarnya (atau) disebabkan oleh keupayaan glucocorticoids melalui radas genetik sel untuk mengaktifkan sintesis protein tertentu - lipokortinov menghalang tindakan lysosomal phospholipase. Mekanisme putative lain dari tindakan menstabilkan membran glucocorticoid belum mempunyai justifikasi cukup serius.

Phospholipase (A dan B) lysosomal menyerang komponen utama membran biologi (membran plasma dan organel) - phospholipid, menyebabkan kemusnahan mereka, perpecahan membran yang berbeza struktur dan fungsi. Perencatan phospholipase A juga menghalang pembebasan asid arakidonik dari membran dan penglibatannya dalam lata metabolik untuk membentuk leukotrienes, prostaglandin dan produk mereka menengah (thromboxanes, prostacyclin). Oleh itu, pada masa yang sama, fungsi pengantara kimia ini dalam proses alergi, keradangan dan trombotik dihalang.

Walau bagaimanapun, perlu ditekankan bahawa di bawah keadaan kekurangan tenaga, sintesis intensif intensif lipocortin boleh menjadi sukar dan mekanisme perencatan yang diantarkan oleh fosfolipase mungkin tidak boleh dipercayai. Ini membawa para penyelidik untuk mencari bahan-bahan sintetik yang mudah yang dapat menghalang pengaruh hidrolytik fosfolipase secara selektif. Kejayaan pertama dalam arah ini membolehkan kita untuk menilai secara prospek pendekatan sedemikian untuk melindungi "sel-sel kejutan" daripada kerosakan autolitik pada struktur membran.

Satu lagi faktor dalam kejutan merosakkan membran dan infarksi miokardium adalah bukan esterified asid lemak (NEFA) panjang (C12-C22) rantaian karbon yang ada di membran biologi kesan detergen. Dengan tekanan yang mengiringi patologi ini, terdapat keadaan yang sangat baik - penyingkiran katekolamin dan ACTH. Hormon-hormon tekanan dilakukan (catecholamines - via beta-AP), pengaktifan adenylate cyclase dalam adipocytes untuk memindahkan kepada lipases bentuk aktif membelah kedai lemak dan akses kepada sejumlah besar NEFA darah. Yang kedua tidak hanya mempunyai kesan merosakkan pada membran, tetapi juga secara bersaing menghalang penggunaan glukosa oleh sel. Ejen pelindung tekanan dan beta-adrenolitik (anaprilin atau propranolol, dll.) Mempunyai kesan perencangan yang paling ketara terhadap hasil NEFLC. Penggunaan beta-adrenoceptors adalah terhad kepada peringkat awal infark miokard, jika bagi mereka tiada kontraindikasi. Dalam kes ini, sumbangan mereka boleh menjadi signifikan, bagaimanapun, tegasan cara perlindungan lebih umum.

Satu lagi cara untuk mengurangkan NLC berlebihan adalah untuk meningkatkan penggunaannya oleh sel-sel dalam keseluruhan laluan oksidasi akhir dalam mitokondria. Salah satu peringkat yang mengehadkan penggunaan NEFIC ialah pengangkutannya melalui membran dalaman mitokondria. Proses ini dijalankan dengan bantuan pemindahan dan pembawa pengangkutan molekul rendah - karnitin. Sintesis carnitine adalah agak mudah dan penggunaannya dalam eksperimen dan klinikal di iskemia miokardium dan kejutan mengurangkan tahap NEFA dalam darah disebabkan oleh penggunaan lebih intensif mereka dalam tisu dan nekrosis menyumbang kepada pengurangan dalam saiz jantung, kursus yang lebih baik daripada kejutan.

Membran menstabilkan tindakan dan mempunyai kumpulan dadah dengan ciri-ciri antihypoxic yang meningkatkan dalam beberapa cara potensi tenaga di dalam sel. Kerana untuk mengekalkan separuh kebolehtelapan membran biologi dan pelbagai pengangkutan ATP-ase (pam ion) yang memerlukan aliran malar ATP penjimatan struktur membran fungsi tenaga, mengenakan permukaan mereka, keupayaan reseptor membran bertindak balas kepada neurotransmitter dan hormon, dan mitokondria - untuk menjalankan oksidatif pemfosforilan secara langsung berkaitan dengan potensi tenaga sel. Oleh itu, kesan tertentu antihypoxic ubat dalam kumpulan ini, serta sebatian eksogen tinggi sudah sememangnya menyumbang kepada membran penstabilan di bawah keadaan hipoksia mengiringi apa-apa jenis kejutan. Di samping itu, beberapa ubat-ubatan antihypoxic (Gutimine, amtizol, etamerzol dan lain-lain.) Yang wujud dalam aktiviti antihypoxic ketara lebih tinggi tokoferol - sejenis antioksidan standard. Tidak seperti ejen antihypoxic (antigipoksantov) yang mana sifat antioksidan adalah pilihan dan adalah tambahan yang berguna dengan aktiviti utama mereka, antioksidan biasa (BHT, oksimetatsin, tokoferol, dan lain-lain), kesan antihypoxic Sepenuhnya tanpa.