Neutropenia (agranulocytosis, granulositopenia)

Neutropenia (agranulocytosis, granulositopenia) adalah penurunan bilangan neutrophil darah (granulosit). Dalam neutropenia yang teruk, risiko dan keterukan jangkitan bakteria dan kulat meningkat. Gejala jangkitan mungkin tersirat, tetapi demam menampakkan diri dalam jangkitan yang paling serius. Diagnosis ditentukan dengan mengira bilangan leukosit, tetapi juga perlu untuk menentukan punca neutropenia. Kehadiran demam menunjukkan kehadiran jangkitan dan keperluan untuk pentadbiran empirikal antibiotik spektrum luas. Rawatan dengan faktor-faktor merangsang koloni granulocyte-macrophage atau faktor kolonik merangsang granulocyte berkesan dalam kebanyakan kes.

Neutrofil adalah faktor perlindungan utama terhadap jangkitan bakteria dan kulat. Dalam neutropenia, tindak balas keradangan badan terhadap jenis jangkitan ini tidak berkesan. Batas bawah neutrofil biasa (jumlah neutrofil tersegas dan rodi) pada orang-orang perlumbaan putih adalah 1500 / μl, sedikit lebih rendah pada orang-orang perlumbaan hitam (kira-kira 1200 / μl).

Keterukan neutropenia dikaitkan dengan risiko relatif untuk menghasilkan jangkitan dan diedarkan seperti berikut: ringan (1000-1500 / μl), sederhana (500-1000 / μl), dan teruk (<500 / μl). Dengan mengurangkan jumlah neutrofil kurang daripada 500 / μl, flora mikroba endogen (contohnya, rongga mulut atau saluran gastrousus) boleh menyebabkan perkembangan jangkitan. Sekiranya neitrophils berkurang kepada kurang daripada 200 / μl, mungkin tiada tindak balas keradangan. Neutropenia teruk yang teruk, terutamanya dalam kehadiran faktor-faktor yang bersamaan (contohnya, kanser), juga memberi kesan buruk kepada sistem imun, yang terdedah kepada perkembangan jangkitan maut sementara. Keutuhan kulit dan membran mukus, bekalan darah ke tisu dan status tenaga pesakit memberi kesan kepada risiko komplikasi berjangkit. Komplikasi berjangkit yang paling biasa pada pesakit dengan neutropenia dalam adalah keradangan tisu subkutaneus, abses hati, furunculosis dan septikemia. Kehadiran kateter di dalam kapal, tapak tusukan adalah faktor risiko tambahan untuk perkembangan jangkitan, di antaranya patogen yang paling kerap adalah staphylococci negatif-koagulase dan Staphylococcus aureus. Selalunya terdapat stomatitis, gingivitis, paraproctitis, kolitis, sinusitis, paronychia, otitis media. Pesakit dengan neutropenia berpanjangan selepas pemindahan tulang sumsum atau kemoterapi, serta menerima glukokortikoid dosis besar terdedah kepada perkembangan jangkitan kulat.

[1]

Punca Neutropenia

Neutropenia akut (dibentuk lebih daripada beberapa jam atau hari) boleh berkembang akibat penggunaan cepat, kemusnahan atau penurunan nilai pengeluaran nitrophils. Neutropenia kronik (bertahan selama berbulan-bulan dan tahun) biasanya disebabkan oleh pengurangan pengeluaran sel atau penyerapan yang berlebihan dalam limpa. Neutropenia boleh diklasifikasikan sebagai primer dengan adanya kekurangan dalaman sel mieloid dalam sumsum tulang atau sebagai sekunder (disebabkan pengaruh faktor luaran pada sel-sel mieloid sumsum tulang).

[2], [3]

Neutropenia disebabkan oleh kecacatan dalaman pematangan sumsum tulang sel mieloid atau prekursor mereka

Jenis neutropenia ini jarang berlaku. Neutropenia kitaran adalah penyakit granulocytopoietic kongenital yang jarang ditularkan secara autosomal. Ia dicirikan oleh turun naik secara berkala dalam bilangan nitrophils periferal. Secara purata, tempoh ayunan adalah 21 + 3 hari.

Neutropenia kongenital yang teruk (Sindrom Kostmann) adalah penyakit yang jarang berlaku, secara sporadis ditunjukkan dan dicirikan oleh kematangan myeloid yang terganggu di sumsum tulang pada peringkat promyelocyte, yang mengakibatkan pengurangan bilangan nitrophil mutlak kurang daripada 200 / μl.

Neutropenia idiopatik kronik adalah sekumpulan penyakit jarang dan tidak dapat difahami yang melibatkan sel stem yang dilakukan dalam arah myeloid pembangunan; erythrocyte dan trombosit tidak terjejas. Limpa tidak diperbesarkan. Neutropenia jinak kronik adalah salah satu daripada subtipe neutropenia idiopatik kronik, di mana fungsi bawaan sistem kekebalan kekal tidak terganggu, walaupun bilangan nitrophil kurang daripada 200 / μl, jangkitan serius biasanya tidak berlaku, mungkin kerana bilangan nitrophil yang kadang-kadang dihasilkan sebagai tindak balas terhadap jangkitan.

Neutropenia juga boleh disebabkan oleh kegagalan sum-sum tulang dalam sindrom jarang (contohnya, disysatosis kongenital, jenis aku glikogenosis, sindrom Shwachman-Diamond, sindrom Chediak-Higashi). Neutropenia adalah ciri ciri myelodysplasia (di mana ia boleh disertai dengan perubahan megaloblastoid dalam sumsum tulang), anemia aplastik, dan boleh berlaku dengan dysgammaglobulinemia dan hemoglobinuria pada waktu malam yang paroki.

[4], [5], [6], [7]

Gejala agranulositosis

Neutropenia tidak muncul sehingga jangkitan bergabung. Demam selalunya merupakan satu-satunya tanda jangkitan. Gejala tempatan boleh berkembang, tetapi selalunya halus. Pada pesakit dengan neutropenia yang disebabkan oleh dadah, disebabkan oleh hipersensitiviti, demam, ruam, limfadenopati boleh dikesan.

Sesetengah pesakit dengan neutropenia kronik dan kiraan netrofil kurang daripada 200 / μL mungkin tidak mempunyai jangkitan serius. Pesakit dengan neutropenia siklik atau neutropenia kongenital yang kerap sering mempunyai ulserasi mulut, stomatitis, pharyngitis, dan pembesaran nodus limfa semasa tempoh neutropenia kronik yang teruk. Selalunya terdapat radang paru-paru dan septikemia.

[8], [9], [10]

Klasifikasi Neutropenia

Kategori klasifikasi	Etiologi
Neutropenia disebabkan oleh kekurangan dalaman pematangan sumsum tulang sel mieloid atau prekursor mereka	Anemia aplastik. Neuropropenia idiopatik kronik, termasuk neutropenia jinak. Neutropenia kitaran. Myelodysplasia. Neutropenia yang berkaitan dengan dysgammaglobulinemia. Hemoglobinuria malam paroxysmal. Neitropenia congenital yang teruk (Sindrom Kostmann). Neutropenia yang berkaitan dengan Sindrom. (contohnya, disysatosis kongenital, jenis 1B glycogenosis, Schwachman-Diamond syndrome)
Neutropenia sekunder	Alkohol. Neutropenia autoimun, termasuk neutropenia menengah kronik dalam AIDS. Penggantian sumsum tulang dalam kanser, myelofibrosis (contohnya, disebabkan granuloma), penyakit Gaucher. Kemoterapi atau radioterapi sitotoksik. Neutropen yang disebabkan oleh dadah. Vitamin B 12 atau kekurangan asid folik. Hypersplenism. Jangkitan. T-limfoproliferatif penyakit

Neutropenia menengah

Neuropenia sekunder boleh menyebabkan penggunaan ubat-ubatan tertentu, penyusupan sumsum tulang atau penggantian, jangkitan atau tindak balas imun.

Neutropenia yang disebabkan oleh dadah adalah penyebab utama neutropenia, di mana pengeluaran neutrophil dapat berkurangan akibat ketoksikan, kezaliman, hipersensitiviti, atau peningkatan pemusnahan neutrofil dalam darah periferal melalui mekanisme imun. Dengan mekanisme neutropenia toksik, terdapat kesan yang bergantung kepada dos sebagai tindak balas mengambil ubat (contohnya, apabila menggunakan phenothiazines). Reaksi idiosyncrasy berlaku tidak dapat diduga dan mungkin dengan penggunaan pelbagai ubat, termasuk ubat alternatif, serta ekstrak dan toksin. Reaksi hipersensitiviti adalah peristiwa yang jarang terjadi, dan kadangkala berlaku ketika menggunakan anticonvulsants (misalnya, phenytoin, phenobarbital). Reaksi ini boleh berlangsung beberapa hari, bulan atau tahun. Selalunya, hepatitis, nefritis, radang paru-paru, atau anemia aplastik diiringi oleh neutropenia yang disebabkan oleh tindak balas hipersensitiviti. Neurotropia yang disebabkan oleh ubat imun berlaku apabila ubat-ubatan digunakan yang mempunyai sifat hapten dan merangsang pembentukan antibodi, dan biasanya berlangsung sekitar 1 minggu selepas berakhirnya ubat. Ubat seperti aminopyrin, propylthiouracil, penisilin atau antibiotik lain menyebabkan neutropen imun. Neitropia yang bergantung kepada dos yang teruk dijangka ditunjukkan selepas penggunaan ubat antikanker sitotoksik atau terapi radiasi, yang menghalang hematopoiesis sumsum tulang. Neutropenia akibat hematopoiesis yang tidak berkesan boleh berlaku dengan anemia megaloblastik yang disebabkan oleh kekurangan vitamin B ₁₂ dan asid folik. Anemia makrocytik dan kadang kala thrombocytopenia biasanya berkembang secara serentak.

Penyusupan sumsum tulang dalam leukemia, pelbagai myeloma, limfoma, atau metastasis tumor pepejal (contohnya, kanser payudara, kanser prostat) boleh mengganggu pengeluaran neutrophil. Myelofibrosis yang disebabkan oleh tumor boleh meningkatkan lagi neutropenia. Myelofibrosis juga boleh berlaku dalam jangkitan granulomatous, penyakit Gaucher dan terapi radiasi. Apa-apa punca hipersplenisme boleh membawa kepada neutropenia sederhana, trombositopenia dan anemia.

Jangkitan boleh menyebabkan neutropenia, merosakkan penghasilan neutrofil atau merangsang kemusnahan imun atau penggunaan neutrofil yang pesat. Sepsis adalah penyebab utama neutropenia. Neutropenia, yang berlaku dengan jangkitan virus kanak-kanak biasa, berkembang pada 1-2 hari pertama dan boleh berlangsung dari 3 hingga 8 hari. Neutropenia sementara boleh menyebabkan pengedaran virus atau endotoksin yang disebabkan oleh neutrofil dari peredaran ke kolam tempatan. Alkohol boleh menyumbang kepada pembangunan neutropenia dengan menghalang tindak balas neutrophil daripada sumsum tulang semasa jangkitan (contohnya, radang paru-paru pneumokokal).

Neutropenia menengah kronik sering menyertai HIV, kerana terdapat kerosakan pada pengeluaran dan peningkatan pemusnahan neutrofil oleh antibodi. Neutropenia autoimun boleh menjadi akut, kronik atau episodik. Antibodi dapat diarahkan terhadap neutrofil sendiri atau mereka yang berasal dari sumsum tulang. Kebanyakan pesakit dengan neutropenia autoimun mempunyai penyakit autoimun atau limfoproliferatif (contohnya SLE, Felty syndrome).

[11], [12], [13]

Diagnosis neutropenia

Neutropenia disyaki pada pesakit dengan jangkitan yang kerap, parah, atau tidak biasa, atau pada pesakit yang mempunyai faktor risiko untuk membina neutropenia (contohnya, menerima terapi sitotoksik atau radiasi). Diagnosis disahkan selepas melakukan kiraan darah lengkap.

Keutamaan adalah mengesahkan kehadiran jangkitan. Memandangkan jangkitan boleh mempunyai tanda-tanda halus, pemeriksaan yang sistematik terhadap kawasan paling kerap diperlukan: membran mukus saluran pencernaan (mulut, pharynx, anus), paru-paru, perut, uretra, kulit dan kuku, tapak venipuncture dan catheterization vaskular.

Dalam neutropenia akut, penilaian makmal pantas diperlukan. Pada pesakit dengan suhu febrile, budaya darah perlu dilakukan untuk kultur bakteria dan kulat sekurang-kurangnya 2 kali; dengan kehadiran kateter vena, darah untuk pembenihan diambil dari kateter dan secara berasingan dari vena periferal. Dengan kehadiran saliran kekal atau kronik, bahan juga diperlukan untuk penanaman mikrobiologi mycobacteria atipikal dan kulat. Bahan untuk pemeriksaan sitologi dan mikrobiologi diambil dari lesi kulit. Urinalisis, budaya air kencing, radiografi paru-paru dilakukan pada semua pesakit. Di hadapan cirit-birit, najis perlu diperiksa untuk enterobakteria patogen dan toksin Clostridium difficile.

Sekiranya ada gejala atau tanda-tanda sinusitis (contohnya, sakit kepala yang berpusat, sakit pada rahang atas atau gigi atas, bengkak di muka, pelepasan hidung), radiografi atau tomografi yang dikira mungkin berguna.

Langkah seterusnya adalah untuk menentukan punca neutropenia. Anamnesis sedang dikaji: apa ubat-ubatan atau ubat-ubatan lain, dan mungkin racun, diambil oleh pesakit. Pesakit diperiksa untuk splenomegaly atau tanda-tanda penyakit lain (misalnya, arthritis, limfadenopati).

Pengesanan antibodi antineutrophil menunjukkan kehadiran neutropen imun. Pesakit berisiko mengalami kekurangan vitamin B ₁₂ dan asid folik menentukan tahap darah mereka. Yang paling penting ialah kajian sumsum tulang, yang menentukan sama ada neutropenia disebabkan oleh penurunan dalam pengeluaran neutrophil atau bersifat sekunder dan disebabkan oleh peningkatan pemusnahan atau pengambilan sel (menubuhkan tahap pembentukan neutrofil yang normal atau tinggi). Pemeriksaan sumsum tulang juga boleh menunjukkan punca tertentu neutropenia (contohnya anemia aplastik, myelofibrosis, leukemia). Kajian sumsum tulang tambahan sedang dijalankan (contohnya analisis cytogenetic, pewarnaan khas dan cytometry aliran untuk diagnosis leukemia, penyakit onkologi dan jangkitan lain). Dengan kehadiran neutropenia kronik dari zaman kanak-kanak, episod berulang demam dan gingivitis kronik dalam sejarah, kiraan leukosit dengan formula leukosit 3 kali seminggu selama 6 minggu adalah perlu untuk menentukan kehadiran neutropenia kitaran. Pada masa yang sama bilangan platelet dan retikulosit ditentukan. Tahap eosinofil, retikulosit dan platelet sering berubah serentak dengan tahap neutrofil, manakala monosit dan limfosit mungkin mempunyai kitaran yang berbeza. Mengendalikan kajian lain untuk menentukan punca neutropenya bergantung kepada apa yang dijangkakan diagnosis. Diagnosis perbezaan antara neutropenia yang disebabkan oleh penggunaan antibiotik dan jangkitan tertentu boleh menjadi agak sukar. Tahap sel darah putih sebelum permulaan terapi antibiotik biasanya mencerminkan perubahan dalam darah yang disebabkan oleh jangkitan. Jika neutropenia berkembang semasa rawatan dengan ubat yang mampu mendorong neutropenia (contohnya, chloramphenicol), beralih kepada antibiotik alternatif sering membantu.

[14],

Rawatan agranulositosis

Rawatan neutropenia akut

Jika jangkitan disyaki, rawatan perlu bermula dengan segera. Dalam kes-kes pengesanan demam atau hipotensi mencadangkan kehadiran jangkitan serius dan menetapkan dos antibiotik spektrum luas mengikut skema empirikal. Pemilihan antibiotik adalah berdasarkan kehadiran mikroorganisma yang paling besar, sensitiviti antimikrob dan keracunan potensi rejimen. Kerana risiko mengembangkan rintangan, vancomycin hanya digunakan dengan rintangan yang sepatutnya mikroorganisma gram positif kepada ubat lain. Apabila kateter vena kekal ia biasanya tidak dikeluarkan walaupun ia disyaki atau terbukti bakteremia, tetapi kemungkinan pengekstrakannya perlu dipertimbangkan dalam kehadiran activators seperti S. aureus, Bacillus, Corynebacterium, Candida sp atau budaya darah sentiasa positif walaupun terapi antibiotik yang mencukupi. Infeksi staphylococcal negatif koagulase biasanya dirawat dengan terapi antimikrobial.

Sekiranya terdapat budaya bakteria yang positif, terapi antibiotik dipilih mengikut ujian sensitiviti mikroorganisma. Jika pesakit mempunyai trend positif dalam masa 72 jam, terapi antibiotik diteruskan sekurang-kurangnya 7 hari, sehingga aduan dan simptom jangkitan hilang. Dengan neutropenia sementara (contohnya, selepas terapi myelosupresif), terapi antibiotik biasanya diteruskan sehingga jumlah neutrofil melebihi 500 μl; Walau bagaimanapun, pemberhentian terapi antimikrobial boleh dibincangkan dalam pesakit individu dengan neutropenia yang berterusan, terutamanya apabila menyelesaikan gejala dan tanda-tanda keradangan dan dengan hasil negatif budaya bakteria.

Di samping mengekalkan demam selama lebih daripada 72 jam walaupun antibiotik, ia diandaikan menyebabkan bukan bakteria suhu tinggi, jangkitan melihat mikroorganisma tahan, Superinfeksi dengan dua spesies bakteria, serum yang tidak mencukupi atau tahap tisu antibiotik atau jangkitan setempat, seperti bernanah. Pesakit dengan neutropenia dan demam yang berterusan perlu diperiksa setiap 2-4 hari dengan peperiksaan luaran, budaya bakteria dan sinar-X dada. Dengan peningkatan keadaan pesakit, kecuali demam, mod antibiotik awal boleh diteruskan. Apabila keadaan pesakit merosot, satu rejimen antibakteria alternatif dipertimbangkan.

Kehadiran jangkitan kulat adalah penyebab utama pemuliharaan demam dan kemerosotan pesakit. Terapi antijamur (contohnya, itraconazole, voriconazole, amphotericin, fluconazole) ditambah secara empirik, dengan kegigihan berterusan demam selepas 4 hari terapi antibiotik spektrum luas. Apabila demam berterusan selepas 3 minggu terapi empirik (termasuk 2 minggu terapi antikulat) dan ketika neutropenia diselesaikan, persoalan menghentikan semua ubat antibakteria dan merevisi penyebab demam.

Pentadbiran prophylactic antibiotik pada pesakit dengan neurotropia dan tanpa demam masih kontroversi. Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX) memastikan pencegahan disebabkan Pneumcystis jiroveci (ex P. Carinii) pneumonia pada pesakit yang mempunyai gangguan neitropeniei dan imuniti selular. Di samping itu, TMP-SMX menghalang perkembangan jangkitan bakteria pada pesakit yang dijangka akan mengalami neutropenia dalam lebih daripada 1 minggu. Kelemahan TMP-SMX adalah perkembangan kesan sampingan, potensi serangan myelosupresif, perkembangan bakteria tahan, kandidiasis lisan. Prophylaxis rutin antikulat tidak digalakkan untuk pesakit dalam tempoh neutropenia, tetapi untuk pesakit yang mempunyai risiko yang tinggi untuk jangkitan kulat (contohnya, selepas sumsum tulang pemindahan selepas dos yang tinggi glucocorticoids), ia boleh menjadi berguna.

Faktor pertumbuhan Myeloid [faktor-faktor penstabilan koloni granulocyte-macrophage (GM-CSF) dan faktor-faktor merangsang koloni granulocyte (G-CSF)] kini banyak digunakan untuk meningkatkan tahap neutrofil dan mencegah jangkitan pada pesakit yang mempunyai neutropenia teruk (contohnya, selepas pemindahan tulang sumsum dan kemoterapi intensif). Ini adalah ubat mahal. Walau bagaimanapun, jika risiko membina neutropenia febrile adalah> 30%, preskripsi faktor pertumbuhan ditunjukkan (dianggarkan apabila bilangan neutrofil adalah <500 / μl, kehadiran jangkitan semasa kursus kemoterapi terdahulu, kehadiran penyakit bersamaan atau> 75 tahun). Secara umumnya, kesan klinikal yang paling besar dicapai apabila menetapkan faktor pertumbuhan dalam masa 24 jam selepas selesai kemoterapi. Faktor pertumbuhan Myeloid ditunjukkan kepada pesakit dengan neurophenia, disebabkan oleh perkembangan idiosyncrasy pada ubat-ubatan, terutama jika kelewatan pemulihan dijangka. Dosis G-CSF adalah 5 μg / kg subcutaneously 1 kali sehari; untuk GM-CSF 250 μg / m ² subcutaneously 1 kali sehari.

Glukokortikoid, steroid anabolik dan vitamin tidak merangsang penghasilan neutrofil, tetapi boleh mempengaruhi pengedaran dan kemusnahan mereka. Jika anda mengesyaki perkembangan neutropenia akut sebagai tindak balas terhadap ubat atau toksin, semua alergen yang berpotensi dibatalkan.

Bilas dengan saline atau hidrogen peroksida setiap beberapa jam, pil sakit (benzocaine 15 mg selepas 3 atau 4 jam) atau bilas dengan chlorhexidine (penyelesaian 1%) 3 atau 4 kali sehari mengurangkan ketidakselesaan yang disebabkan oleh stomatitis atau ulser di mulut dan tekak. Candidiasis rongga mulut atau esophagus dirawat dengan nystatin (400 000-600 000 IU pengairan mulut atau pengingesan dengan esofagitis) atau penggunaan sistemik agen antikulat (contohnya, flukonazol). Semasa stomatitis atau esophagitis, diet yang lembut dan cair diperlukan untuk mengurangkan ketidakselesaan.

Rawatan neutropenia kronik

Pengeluaran neutrofil dengan neutropenia siklik kongi atau idiopatik boleh dipertingkatkan dengan menetapkan G-CSF pada dos 1 hingga 10 μg / kg sc setiap hari. Kesannya boleh disokong dengan menetapkan setiap hari atau setiap hari untuk G-CSF selama beberapa bulan atau tahun. Pesakit yang keradangan di mulut dan pharynx (walaupun tahap kecil), demam, jangkitan bakteria lain perlu menerima antibiotik yang sesuai. Pentadbiran jangka panjang G-CSF boleh digunakan pada pesakit lain yang mempunyai neutropenia kronik, termasuk penyakit myelodysplasia, HIV dan autoimun. Secara amnya, tahap neutrophil meningkat, walaupun keberkesanan klinikal tidak cukup jelas, terutamanya pada pesakit yang tidak mempunyai neutropenia yang teruk. Pada pesakit dengan neutropenia autoimun atau selepas pemindahan organ, pentadbiran cyclosporine boleh menjadi berkesan.

Dalam sesetengah pesakit dengan kemusnahan neutrofil yang meningkat disebabkan oleh penyakit autoimun, glukokortikoid (biasanya prednisolon pada dos 0.5-1.0 mg / kg secara lisan sekali sehari) meningkatkan tahap neutrophil darah. Peningkatan ini sering disokong oleh pelantikan G-CSF setiap hari.

Splenektomi meningkatkan tahap neutrofil pada sesetengah pesakit dengan splenomegali dan penyerapan neutrofil dalam limpa (contohnya, sindrom Felty, leukemia sel berbulu). Walau bagaimanapun, splenectomy tidak disyorkan untuk pesakit yang mempunyai neutropenia teruk (<500 / μl) dan proses keradangan yang serius, kerana prosedur ini membawa kepada perkembangan komplikasi berjangkit dengan mikroorganisma yang terkandung.