Rawatan glomerulonephritis

Rawatan glomerulonephritis menetapkan tugas-tugas berikut:

• untuk menilai betapa besarnya aktiviti dan kebarangkalian perkembangan jed dan sama ada mereka membenarkan risiko memohon kesan terapeutik tertentu;
• mencapai kemajuan kerosakan buah pinggang (pemulihan lengkap - ideal);
• menghentikan perkembangan jed atau sekurang-kurangnya memperlahankan kadar peningkatan kegagalan buah pinggang.

Rawatan ubat glomerulonefritis

Perkembangan terbalik kerosakan buah pinggang boleh dicapai terutamanya melalui pendekatan etiologi untuk rawatan, tetapi rawatan glomerulonephritis ini mungkin hanya dalam beberapa pesakit. Rawatan etologi adalah penggunaan antibiotik dalam nefritis post-streptococcal dan nefritis yang berkaitan dengan endokarditis infeksi subakut; ubat antivirus untuk glomerulonefritis yang berkaitan dengan virus; rawatan khusus nefritis syphilitic dan malarial, paratuberculous dengan pelepasan kompleks imun dan penyembuhan lengkap; penyingkiran tumor dalam paraneoplastik sindrom nefrotik; pemberhentian mengambil ubat yang sesuai yang menyebabkan nefritis ubat; pantang berterusan dalam nefritis alkohol, pengecualian faktor alah di nefritis atopik.

Pembalikan pada penghapusan tepat pada masanya faktor etiological adalah sangat sebenar, seperti yang dibuktikan oleh pemerhatian kami pesakit nefritis disebabkan oleh endokarditis berjangkit subakut, paraneoplastic jed paratuberkuloznym IgA-nefritis dan lain-lain.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Rawatan patogenetik glomerulonefritis

Membawa kepada regresi glomerulonephritis, berhenti atau melambatkan pergerakannya boleh rawatan pathogenetic glomerulonephritis, bertujuan untuk mereka atau patogenesis lain: proses imun, keradangan, pembekuan intravaskular. Tahap tertentu, terapi antihipertensi juga berlaku untuk terapi patogenetik, dan dalam beberapa kes juga terapi diuretik.

Kebanyakan dana terapi pathogenetic nefritis ( glucocorticoids, agen sitotoksik, termasuk terpilih, heparin, plasmapheresis) mempunyai pelbagai tindakan yang campur tangan dalam proses homeostatic sering menyebabkan komplikasi yang teruk, yang membolehkan untuk memanggil kaedah itu digunakan untuk pemakaian "aktif" atau "agresif" nefritis. Pelantikan rawatan aktif yang tertera di peringkat nefritis apabila peranan yang jelas proses radang imun atau pembekuan intravaskular dalam perkembangan penyakit.

Evaluasi kompleks terhadap manifestasi klinis dan gambaran morfologi penyakit adalah pendekatan optimum untuk menentukan derajat aktivitas proses dan keparahan nefrosclerosis.

Rawatan glomerulonefritis adalah seperti berikut:

• dengan glomerulonephritis aktiviti yang tinggi, terutamanya glomerulonefritis dengan sindrom nefrotik, terapi imunosupresif diperlukan. Hanya dengan kehadiran kontraindikasi kepada terapi aktif atau ketidakmungkinan melakukannya untuk apa-apa sebab adalah terhad kepada rawatan gejala, serta pelantikan pengencer ACE dan statin;
• dengan yang pertama menimbulkan sindrom nefrotik, terutama tanpa hematuria dan hipertensi, rawatan glomerulonephritis dengan glucocorticoids ditunjukkan. Pada relaps berikutnya, rawatan bermula dengan glucocorticoids (jika episod pertama rawatan dengan glucocorticoids berkesan), maka sitostatics atau cyclosporine ditetapkan;
• dengan bentuk progresif nefritis (dengan peningkatan pesat dalam tahap creatinine), dos besar glucocorticoids dan sitostatics ditetapkan di dalam dan / atau dalam bentuk denyutan;
• untuk nefritis laten dengan proteinuria> 1 g / hari ACE perencat ditunjukkan;
• tiada taktik seragam untuk bentuk hematuria (lihat "Rawatan IgA Nephropathy").

Pada masa ini, kumpulan ubat berikut digunakan untuk merawat nefritis: glucocorticoids, ubat sitotoksik, perencat ACE, antikoagulan, antiagregat, ubat menurunkan lipid; dalam beberapa keadaan, kaedah "imunosupresi" mekanikal - plasmapheresis - sangat penting.

Glukokortikoid dan rawatan glomerulonefritis

Glukokortikoid selama beberapa dekad kekal sebagai salah satu cara utama terapi patogenetik nefritis.

Mekanisme tindakan

Glucocorticoids mempunyai kedua-dua kesan anti-radang dan imunosupresif, mengganggu satu tangan, untuk fungsi sel-sel radang dan pembentukan faktor keradangan humoral, dan lain-lain - sebagai tindak balas imun, dengan lebih banyak dalam sel berbanding antibodi.

Mekanisme utama tindakan glukokortikoid, yang membawa kepada penindasan tindak balas keradangan dan tindak balas imun, adalah:

• pengedaran semula sel-sel radang dan sistem imun dari aliran darah ke organ-organ lain sistem imun, yang mengurangkan kemasukan mereka ke dalam fokus keradangan dan dengan itu menghalang perkembangan reaksi keradangan;
• perencatan pengeluaran banyak mediator terlibat dalam kegigihan dan tindak balas imun dan keradangan (cytokines, metabolit asid arakidonik, radikal oksigen aktif, enzim proteolitik, dll), serta kepekaan dikurangkan kepada ini mediator sel-sel radang dan imun (perencatan sintesis reseptor membran untuk sitokin, meningkatkan penghasilan antagonis reseptor, dan sebagainya).

Pengaruh tindak balas keradangan

Glucocorticoids mengganggu dalam semua peringkat tindak balas keradangan. Tahap aktiviti anti-inflamasi glucocorticoid berkaitan dengan kepekatan mereka di tapak keradangan, dan oleh itu bergantung pada dos dan laluan pentadbiran.

Glucocorticoids mengganggu melekat neutrofil manusia kepada endothelium kapilari, menghalang kemasukan makrofaj, memberi kesan kepada blok pelepasan fungsi mereka cytokines (IL-1, IL-6, TNF-alpha, dan lain-lain.) Dan menghalang pengeluaran makrofaj enzim proteolitik tertentu (collagenase, elastase, pengaktif plasminogen); manakala glucocorticoids menghalang antitumor dan aktiviti antimikrob makrofaj.

Di samping itu, apabila diberikan secara intravena pada dos yang tinggi, glukokortikoid mengubah struktur kimia membran basal glomeruli dengan penurunan proteinuria seterusnya.

Kesan terhadap tindak balas imun

Pada manusia, glucocorticoids menyebabkan lymphopenia fana, menghalang persembahan macrophage antigen kepada sel-sel T, pengaktifan T-limfosit (dengan mengurangkan pengeluaran IL-2) - penolong, penindas dan subset sitotoksik.

Berbeza dengan sel T, sel B kurang sensitif terhadap glukokortikoid. Kesan glucocorticoids kepada pengeluaran antibodi adalah dos bergantung: rendah tidak menjejaskan ia, boleh mengurangkan tahap yang tinggi immunoglobulin (disebabkan oleh aktiviti penindasan sel T-pembantu).

Apabila diberikan secara intravena dalam dos yang tinggi glucocorticoids mempunyai kesan yang lebih ketara pada sel-sel T: penindasan pengeluaran sitokin yang meningkatkan kebolehtelapan membran bawah tanah glomerular; pengurangan kebolehtelapan vaskular yang disebabkan oleh kompleks imun.

Dengan kedudukan klinikal adalah penting yang perlu diingat: untuk menyekat penghijrahan leukosit dalam laman radang dan tindak balas imun selular memerlukan dos yang lebih rendah glucocorticoids, dan bagi penindasan aktiviti fungsi leukosit dan imuniti humoral - dos yang lebih tinggi glukokortikoid.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Petunjuk untuk pelantikan glucocorticoids dalam nefritis

Tanda-tanda umum untuk pelantikan glucocorticoids dalam nefritis adalah:

• aktiviti buah pinggang yang ditandai;
• Kehadiran sindrom nefrotik tanpa hipertensi teruk dan hematuria (morfologi - perubahan glomerular minimum, nefritis mesangioproliferatif dan membran).

Rawatan kurang menjanjikan glomerulosclerosis fokus-segmen, glomerulonephritis mesangiocapillary dan glomerulosclerosis meresap dalam keputusan mana-mana glomerulonephritis penjelmaan.

Petunjuk tertentu untuk varian klinik-morfologi individu glomerulonephritis akan dipertimbangkan di bawah.

Kaedah (skim) terapi glukokortikoid dalam nefritis

Pelbagai kaedah (mod) permohonan glukokortikoid di glomerulonephritis. Untuk mencapai kepekatan berkesan glucocorticoids dalam bidang keradangan imun dan edema dalam tisu buah pinggang di mana aliran darah berkurangan, berkuat kuasa 2 cara pentadbiran glukokortikoid - panjang pentadbiran harian dos yang tinggi dan sederhana tinggi glukokortikoid (prednisolone) dari segi dalaman dan intravena dos ultrahigh (dipanggil denyutan) glucocorticoids (methylprednisolone atau prednisolone).

Pengambilan harian dos tinggi prednisolone

Bergantung kepada keterukan glomerulonephritis prednisolone dalam dos yang tinggi [1-2 mg / kghsut) selama 1-2 bulan] boleh memberi segi dalaman 2-3 jam (bahagian utama pada waktu pagi), atau sekali pada waktu pagi. Dalam kes pertama, dengan pemberian prednisolon fraksional, kawalan yang lebih baik terhadap radang buah pinggang dapat dicapai, namun kesan sampingan yang lebih serta-merta lebih cenderung berkembang dan lebih jelas. Oleh itu, sesetengah penulis menyarankan pada peluang pertama (tanda-tanda peningkatan klinikal) untuk memindahkan pesakit dari satu pecahan ke kemasukan satu kali. Kemudian, apabila kesan positif dicapai, dos harian perlahan-lahan dikurangkan ke tahap sokongan yang paling rendah.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Mengambil dosis tinggi prednisolone setiap hari

Apabila mengambil glukokortikoid dalam sehari adalah kurang daripada pengambilan harian, fungsi sistem hipotalamus-pituitari-adrenal ditindas. Dalam kes ini, dos prednisolone, yang digunakan oleh pesakit setiap hari setiap pagi, adalah sama dengan dos harian harian pengambilan. Kaedah ini paling sering digunakan dalam amalan pediatrik, kurang kerap pada orang dewasa. Keberkesanan adalah dekat dengan skim konvensional, tetapi kesan sampingan kurang biasa, kanak-kanak tidak mempunyai keterlambatan pertumbuhan. Rejimen yang bertukar seperti ini terutamanya ditunjukkan untuk terapi penyelenggaraan.

Terapi pulse dengan methylprednisolone

Untuk mencapai pesat kepekatan yang sangat tinggi glucocorticoids dalam plasma darah nadi methylprednisolone intravena selama bertahun-tahun digunakan untuk rawatan buah pinggang krisis allograft penolakan. Bilangan komplikasi, sebagai peraturan, adalah kecil. Pendekatan yang sama digunakan untuk rawatan glomerulonephritis crescentic pesat progresif, dan lain-lain bentuk yang teruk glomerulonephritis, dan tanpa mengalir pembentukan semilunar (mis meresap glomerulonephritis proliferatif pada pesakit dengan systemic lupus erythematosus). Prosedur ini terdiri daripada titisan intravena selama 20-40 min 0.5-1.5 g methylprednisolone (atau prednisolone, agak kurang berkesan dalam keadaan ini) yang diulang 2 kali lagi pada hari-hari berikut untuk jumlah dos 3-4 g dadah . Dengan hampir 30 tahun pengalaman dalam pemakaian kaedah seperti pentadbiran glucocorticoids (sejak 1977), kami percaya ia adalah cara yang agak selamat untuk cepat mencapai kawalan keradangan teruk glomeruli. Kaedah ini dikontraindikasikan pada pesakit dengan hipertensi teruk, serta dengan myocarditis atau cardiomyopathy yang teruk.

Terapi sokongan

Selepas kursus rawatan berdos tinggi (biasanya dalam tempoh 2 bulan) mengurangkan dos (biasanya dalam tempoh yang sama, dan dalam penyakit sistemik lebih perlahan) untuk menyokong (10-20 mg / hari). Masa terapi penyelenggaraan ditentukan secara empirikal, biasanya 2 bulan, kadang-kadang (terutamanya di glomerulonephritis dikaitkan dengan penyakit sistemik) memerlukan terapi penyelenggaraan jangka panjang, walaupun untuk beberapa tahun, ketika mengambil ubat setiap hari menyebabkan kesan-kesan sampingan yang kurang daripada terapi glukokortikoid harian, termasuk apabila dos glucocorticoids untuk terapi ganti adalah 2-3 kali lebih tinggi daripada pengambilan harian. Dalam hal ini, yang terbaik terapi penyelenggaraan taktik dengan glucocorticoids dianggap mengurangkan dos harian tahap serendah mungkin dan kemudian bertukar kepada rejim seli menggunakan dos harian 2 kali ganda penerimaan.

Jika penindasan aktiviti glomerulonephritis atau mengekalkan fungsi buah pinggang yang normal memerlukan dos yang tinggi tidak boleh diterima glucocorticoids, jika terdapat kesan sampingan cepat terapi glukokortikoid, ia adalah preskripsi dinasihatkan kesan cytostatic. Ini membolehkan penggunaan glukokortikoid dosis yang lebih kecil dan dengan itu mengurangkan risiko kesan sampingan.

Kesan sampingan glucocorticoids

Kesan buruk glucocorticoids boleh berlaku dengan cepat (euforia, depresi, insomnia, selera makan meningkat, psikosis kortikosteroid, penyimpanan cecair, menurun toleransi glukosa), dan beberapa ketika selepas permulaan rawatan (obesiti, myopathy, striae, atrofi kulit, hirsutisme, katarak, terencat pertumbuhan , diabetes steroid, osteoporosis, nekrosis avascular dan tulang patah, jerawat dan jangkitan oportunis). Pertama hilang selepas pengeluaran terapi glukokortikoid, sedangkan yang kedua boleh disimpan untuk masa yang lama.

Penghapusan glucocorticoids secara tiba-tiba selepas sambutan yang panjang membawa kepada krisis adrenal yang mengancam nyawa. Tanda-tanda kedatangan krisis adrenal adalah kelesuan, demam, sakit otot, sakit kepala, berpeluh dan hypotension dengan kaki panas disebabkan oleh pengembangan salur periferi.

Ubat sitotik (sitotoksik) dan rawatan glomerulonefritis

[22], [23], [24], [25]

Ejen alkylating (cyclophosphamide dan chlorobutin)

Cyclophosphamide (DSC) dan hlorbutin sedang alkylating sebatian, yang apabila diambil secara lisan diserap di dalam usus dan kemudian berubah di dalam hati untuk metabolit aktif. Mekanisme utama tindakan metabolit ini - silang asid nukleik proses yang memberikan maklumat yang diperlukan untuk sintesis protein dan transkripsi pembahagian sel, masing-masing.

[26], [27]

Cyclophosphamide

Separuh hayat cyclophosphamide adalah 6 jam, dan ia memanjangkan dengan penerimaan serentak allopurinol. Dalam dos yang sangat tinggi, cyclophosphamide menghalang pembahagian semua sel dalam badan, dan secara klinikal adalah akibat yang paling penting untuk penekanan sum-sum tulang. Apabila diambil secara lisan dalam dos yang mengurangkan tahap sel-sel darah putih untuk 3000 sel-sel. / Ml (bilangan sel 1500 neutrofil. / L), tindak balas imun terhadap antigen baru (diselesaikan oleh kedua-dua sel T dan B) menghalang. Ini dos kesan cyclophosphamide kurang pada keradangan, boleh menghalang percambahan fibroblas dan dengan itu pembangunan fibrosis, tetapi kesan utamanya - penindasan sistem imun.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Mengambil cyclophosphamide di dalam

Cyclophosphamide diambil secara lisan biasanya pada dos 2-2.5 mg / (kilogram). Dalam penyakit yang teruk buah pinggang (glomerulonephritis, jenis pesat progresif) dalam Vaskulitis sistemik boleh mula dengan dos 3.5-4 mg / kghsut). Penurunan dijangka dalam bilangan leukosit dalam darah periferal kepada kira-kira 3500 sel-sel. / Ul (tetapi tidak kurang daripada 3000 sel-sel. / L), kandungan neutrophil adalah 1000-1500 Cl. / Ml. Jumlah sel darah putih berkurang dalam beberapa hari atau minggu. Dalam tempoh ini ia adalah sangat penting untuk mendorong immunosuppression sekurang-kurangnya setiap hari untuk memeriksa jumlah leukosit dalam darah periferal, supaya apabila mengurangkan bilangan pertuduhan di bawah paras dos yang dibenarkan boleh dikurangkan atau dihapuskan.

Sejak penstabilan tahap leukosit, kandungannya harus dipantau sekurang-kurangnya sekali setiap 2 minggu. Dari masa ke masa, dos cyclophosphamide, yang diperlukan untuk mengekalkan leukosit pada tahap yang betul, perlu dikurangkan. Jika pada masa yang sama dengan prednisolone cyclophosphamide (yang melindungi sumsum tulang penindasan), kemudian mengurangkan dos prednisone perlu dikurangkan dan dos cyclophosphamide.

Kesan sampingan rawatan cyclophosphamide

Kesan-kesan sampingan dalam rawatan cyclophosphamide mungkin jangka pendek, hilang selepas tamat rawatan (loya, muntah-muntah, cirit-birit, alopecia dan jangkitan membangun dalam tempoh leukopenia) dan jangka panjang (kegagalan gonad dengan kebarangkalian kemandulan berikutnya, apa yang ia adalah perlu untuk memberi amaran kepada pesakit, berdarah cystitis, teratogenik kesan, tumor dan jangkitan kronik). Apabila dos terkumpul 200 mg / kg berat kemungkinan kesan sampingan adalah rendah, tetapi ia meningkatkan dengan ketara pada dos terkumpul lebih tinggi daripada 700 mg / kg. Sehubungan ini, apabila menangani isu rawatan jangka panjang dengan pesakit cyclophosphamide (terutama lelaki muda) perlu memaklumkan kepada mereka tentang komplikasi yang mungkin. Pada sangat dos yang tinggi boleh membangunkan sindrom rembesan yang tidak sesuai ADH.

Terapi denyut intravena cyclophosphamide

Penyelidikan pasukan Nephrology, yang diketuai oleh J. Balow dan A. Steinberg (National Institutes of Health, Amerika Syarikat), di awal 80-an disyorkan untuk merawat pesakit lupus glomerulonephritis "terapi nadi" cyclophosphamide, yang dianggap pada masa ini, dan amat berkesan pada masa yang sama mempunyai kesan sampingan yang kurang daripada pengambilan cyclophosphamide konvensional. Kami menggunakan dos 0,5-2,0 g / m ² kawasan permukaan badan, menyebabkan penurunan darah putih maksimum kiraan sel 2000- 3000 sel-sel. / L, yang berlaku antara hari 8-12 m, maka leukosit dikembalikan kepada normal kira-kira 3 minit minggu. Denyutan digunakan setiap 3 bulan, tempoh rawatan adalah 2 tahun atau lebih. Telah didapati bahawa kekerapan komplikasi dari pundi kencing dalam mod ini (1 denyutan dalam 3 bulan) berkurangan. Ini mungkin disebabkan oleh hakikat bahawa tempoh sentuhan metabolit toksik cyclophosphamide dengan dinding pundi kencing dikurangkan kepada kira-kira 36 jam setiap 3 bulan dan jumlah dos dalam tempoh 3 bulan juga berkurangan. Jangkitan dengan kedua-dua berat dan kurang serius (mis, herpes zoster), terus berlaku, terutamanya semasa kejatuhan maksimum dalam kiraan leukocyte. Masalah serius masih amenorea, walaupun kekerapannya menurun sedikit (45% bukannya 71%, yang diamati dengan terapi lisan yang berpanjangan).

Dalam tahun-tahun berikutnya, ini dan lebih dalam beberapa pusat telah ditawarkan kaedah baru penggunaan cyclophosphamide, khususnya peningkatan kadar nadi sehingga 1 kali sebulan di peringkat awal terapi dalam rawatan lupus, serta glomerulonephritis idiopathic kronik. Keberkesanan rawatan boleh dinilai tidak lebih awal daripada 6 bulan. Sekiranya terdapat tanda-tanda peningkatan, teruskan rawatan dengan glomerulonefritis selama 3 bulan lagi; pada masa akan datang - jika perlu untuk meneruskan rawatan, pecahan antara denyutan perlu ditingkatkan hingga 2-3 bulan. Risiko untuk mengembangkan kesan sampingan bergantung kepada jumlah dos ubat.

Apabila menjalankan terapi pulse dengan cyclophosphamide, syarat berikut mesti dipenuhi:

• untuk mengelakkan sum-sum tulang yang teruk menekan dos ubat harus sesuai dengan tahap GFR, kerana metabolit cyclophosphamide dikumuhkan oleh buah pinggang (penyediaan ditadbir secara intravena dalam 150-200 ml larutan natrium klorida isotonik selama 30-60 minit):
  • pada CF biasa, berat badan 15 mg / kg pesakit (atau kira-kira 0.6-0.75 g / m ² kawasan permukaan badan);
  • dengan CF kurang daripada 30 ml / min - 10 mg / kg (atau kira-kira 0.5 g / m ² ).
• kawalan ketat putih sel darah di hari ke-10 dan ke-14 selepas terapi nadi: Jatuh sel darah putih kiraan - 4000 sel / mm - meningkatkan dos seterusnya <2000 sel / mm mengurangkan dos seterusnya dengan 25%, dengan tahap leukocyte.>. Cyclophosphamide sebanyak 25% (sehingga 1 g / m ² );
• untuk mencegah loya dan muntah-muntah mengesyorkan serotonin antagonis reseptor: Reglan 10 mg 3 kali sehari, 4-8 mg ondansetron segi dalaman 3-4 kali setiap 4 h (secara alternatif - atau navoban Latrán); boleh digabungkan dengan dos tunggal 10 mg dexamethasone di dalam;
• untuk mengelakkan kesan toksik metabolit cyclophosphamide pada mukosa pundi kencing: kekerapan rangsangan kencing (penggunaan tinggi di dalam bendalir) dan menerima mesna menghubungkan pundi kencing metabolit toksik (4 kali setiap 3 jam, jumlah dos yang sepadan dengan 80% daripada dos cyclophosphamide).

Menggunakan matematik model dikenal pasti tanda-tanda ramalan, membolehkan pesakit untuk mengambil alih lebih awal kepekaan untuk dos ultra tinggi terapi cyclophosphamide, sekali gus mengelakkan immunosuppressants destinasi yang tidak wajar. Hasil analisis yang dilakukan pada 44 pesakit dengan glomerulonephritis, menunjukkan bahawa:

• rawatan glomerulonephritis dengan dosis ultra tinggi cyclophosphamide yang bertolak ansur dengan majoriti (89%) pesakit dengan glomerulonefritis kronik;
• pada akhir rawatan, kesan positif dicatatkan pada hampir 50% pesakit yang sebelum ini tahan terapi imunosupresif oral;
• hasil jangka panjang yang baik boleh dijangka pada pesakit dengan tahap kreatinin normal dan tempoh penyakit ini tidak lebih daripada 2 tahun. Ketepatan ramalan (terutamanya di tinggi tahap kreatinin had dan lebih daripada 2 tahun penyakit) meningkat semasa biopsi buah pinggang: kecekapan yang lebih tinggi boleh diandaikan dengan MN dan MPGN UH, lebih rendah - dengan glomerulosclerosis segmen fokus, dan sclerosing glomerulonephritis penjelmaan. Walau bagaimanapun penting aktiviti imunologi proses peringkat: apabila semua morfologi atas survival penjelmaan pada aktiviti indeks morfologi tinggi;
• untuk mencapai kesan yang (pada pesakit mungkin sensitif kepada cyclophosphamide) memerlukan rawatan jangka panjang glomerulonephritis (tidak kurang daripada 6.0 g cyclophosphamide selama 6 bulan atau lebih). Rawatan yang tidak mencukupi memburukkan lagi prognosis, terutamanya dengan tahap creatinine yang tinggi;
• tindak balas positif pesakit hingga akhir rawatan (pengampunan lengkap atau separa) - penunjuk prognosis jangka panjang yang baik;
• ketiadaan jawapan segera membuat ramalan yang baik tidak mungkin.

Chlorbutine

Berikan dos 0.1-0.2 mg / kght). Separuh hayat adalah 1 jam; ia dimetabolisme sepenuhnya. Chlorobutin bertindak lebih perlahan daripada cyclophosphamide, dan penindasan sumsum tulang yang dikaitkan berkembang dengan cepat dan lebih sering terbalik. Kesan sampingan termasuk gangguan gastrointestinal dan kekurangan gonad. Kesan sampingan yang lebih jarang adalah fibrosis pulmonari, sawan sawan, dermatitis dan kerosakan hati toksik. Tumor berkembang lebih kerap berbanding ketika dirawat dengan cyclophosphamide.

Pada lelaki muda, cyclophosphamide lebih disukai (kurang gonadotoksik daripada chlorbutin) pada dos <2 mg / (kilogram); pada wanita dan lelaki tua - chlorbutin (ovari kurang sensitif terhadap kesan toksik ubat alkylating) pada dos 0.15 mg / (kilogram).

[36], [37]

Antimetabolit dan rawatan glomerulonefritis

[38], [39], [40]

Azathioprine

Azathioprine, analog dalam asas purine hypoxanthine, adalah turunan dari 6-mercaptopurine. Metabolit azathioprine menghalang enzim-enzim yang diperlukan untuk sintesis DNA, jadi menyekat sebarang tindak balas imun yang memerlukan pembahagian sel. Azathioprine mengambil dos 1-3 mg / kg / kghsut), di mana dos diselaraskan untuk mengekalkan jumlah leukosit dalam darah tidak kurang daripada 5000 sel-sel. / Ml. Kesan sampingan utama adalah penindasan sum-sum tulang, terutamanya neuropati dengan perkembangan jangkitan. Komplikasi lain termasuk anemia, trombositopenia, hepatitis, dermatitis, Vesicular, alopecia, gangguan gastrousus dan peningkatan risiko tumor membangun, terutama kanser kulit dan limfoma.

Secara umum, berbanding dengan cyclophosphamide, azathioprine bertindak kurang aktif pada keradangan renal, tetapi menyebabkan komplikasi yang lebih serius. Pada pesakit yang mempunyai tanda-tanda kegagalan buah pinggang, azathioprine tidak disyorkan untuk diberikan bersama-sama dengan allopurinol, yang menghalang pengaktifannya.

[41], [42], [43], [44],

Imunosupresan selektif dan rawatan glomerulonefritis

Cyclosporine A

Cyclosporin A - polypeptide kitaran asal kulat - disintesis pada tahun 1980. Oleh kerana badan dihapuskan oleh hati melalui saluran hempedu. Kesan cyclosporin A kepada sambutan imun bukan sahaja disebabkan oleh aktiviti penindasan sel T-helper pada masa persembahan antigen, tetapi pengeluaran IL-2, percambahan sitotoksik T-sel, dan juga secara tidak langsung (melalui perencatan T-sel) pengaktifan sel-sel B. Mengenai tindak balas antibodi yang sudah maju, cyclosporine A tidak mempunyai kesan.

Pengalaman paling hebat dengan siklosporin A telah terkumpul dalam pemindahan buah pinggang. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, ia digunakan untuk merawat sindrom nefrotik steroid tahan, dengan untuk mengelakkan kesan yang nephrotoxic dos yang ditetapkan lebih rendah daripada pesakit dengan pemindahan buah pinggang. Menurut beberapa sumber, berbeza dengan pesakit dengan keberkesanan buah pinggang dipindahkan cyclosporine A pada pesakit dengan glomerulonephritis tidak dikaitkan dengan jelas kepada kepekatan dadah dalam plasma darah.

Cyclosporin A mungkin rawatan alternatif untuk pesakit dengan glomerulonefritis dengan sindrom nefrotik yang bergantung kepada steroid atau steroid. Terutamanya, ia adalah pesakit dengan perubahan yang minimum (lipoid nephrosis) dan fokus segmen glomerulosclerosis dalam patogenesis yang memainkan peranan lymphokines berlebihan ditindas dengan cyclosporin A.

Kekerapan hasil positif rawatan adalah pada perubahan minimum kira-kira 80%, dengan FSGS - 50%. Dalam kajian kami, rawatan glomerulonephritis, cyclosporine A diiringi pengampunan di 20 daripada 25 pesakit dengan sindrom nefrotik steroid yang bergantung dan steroidrezistentnym.

Sebelum rawatan, pastikan untuk menjalankan biopsi buah pinggang : sclerosis celahan, atrofi tubular dan luka-luka vaskular menghalang pelantikan cyclosporine A. Dalam pesakit yang lebih tua daripada 60 tahun, dadah meningkatkan risiko tumor membangun.

Dos awal cyclosporine A sehari untuk orang dewasa ialah 2.5-5 mg / kg, untuk kanak-kanak - 6 mg / kg. Bergantung kepada morfologi glomerulonefritis, penurunan proteinuria biasanya diperhatikan dalam masa 1-3 bulan. Tahap cyclosporin A dalam darah tidak selalu dikaitkan dengan keberkesanan rawatan, tetapi ia berguna untuk mengawasi keaslian mengambil ubat kepada pesakit dan mengesan kemungkinan interaksi cyclosporin A dengan ubat lain. Kawalan mandatori fungsi ginjal: meningkatkan tahap kreatinin sebanyak 30% berhubung dengan permulaan memerlukan pengurangan dos siklosporin A sebanyak 30-50%.

Kesan sampingan yang paling serius adalah nefrotoxicity, yang bergantung kepada dos dan biasanya boleh diterbalikkan, dan perkembangan hipertensi, yang dikaitkan dengan kekejangan arterioles glomerular aferen.

Kesan sampingan yang lain adalah hipertrikosis, hipertrofi gingival (dengan azithromycin, dan mungkin metronidazole).

Nephrotoxicity cyclosporine apabila pentadbiran kronik secara klinikal ia sering sukar untuk menilai. Berterusan menerima cyclosporin untuk 12-38 bulan disertai dengan peningkatan yang ketara sebanyak fibrosis tubulo-celahan, dengan berat dalam biopsi berulang hubung kait dengan jumlah segmen glomerular sclerosis dalam biopsi pertama, tahap kreatinin dalam masa yang pertama biopsi, dan dos cyclosporin melebihi 5 , 5 mg / kg sehari. Nephrotoxicity mungkin secara klinikal diabaikan, kerana hubungan langsung antara tahap kerosakan struktur dan keadaan fungsi buah pinggang tidak. Untuk mengelakkan nephrotoxicity pengambilan perlu mencukupi cecair dan pengusiran sejauh mungkin, dadah nephrotoxic lain, terutama NSAID, seperti dalam pesakit dengan hypovolemia prostaglandin sekatan boleh secara mendadak menjejaskan aliran darah buah pinggang.

Selepas pemansuhan siklosporin A, sindrom nefrotik dan sindrom bukan rhythm yang bergantung kepada steroid boleh menjadi siklosporin yang bergantung kepada A. Walau bagaimanapun, pesakit dengan komplikasi terapi steroid bertolak ansur dengan cyclosporin.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Tacrolimus (FK-506) dan mikofenolat mofetil

Pada masa ini, percubaan dibuat untuk menggunakan imunosupresan baru dalam nefrologi - tacrolimus dan mycophenolate mofetil.

Tacrolimus (FK-506) - perencat calcineurin, oleh mekanisme tindakan adalah berhampiran dengan cyclosporin A, secara relatifnya secara selektif menekankan CD4 T-helpers; mungkin, agak menindas pelepasan sitokin; terdapat kemungkinan bahawa kesan penghambatan terhadap pengeluaran faktor kebolehtelapan vaskular tidak dikecualikan. Dalam eksperimen, pengenalan FK-506 menghalang perkembangan nefritis autoimun dalam tikus.

Tacrolimus mempunyai spektrum yang sama dengan banyak kesan sampingan yang cyclosporin A: akut dan kronik nephrotoxicity, ketoksikan saraf, darah tinggi, hiperlipidemia, peningkatan tahap kalium, dan asid urik.

Mycophenolate mofetil, asid mycophenolic derivatif - perencat inosine monophosphate dehidrogenase, habis nukleotida guanidine dalam sel-sel, terpilih menghalang percambahan T dan B-limfosit, pengeluaran antibodi dan pembentukan sitotoksik T limfosit. Tambahan pula, glycosylation menghalang molekul lekatan yang boleh menjejaskan kemasukan limfosit ke dalam luka-luka radang dalam pemindahan ditolak. Digunakan terutamanya dalam transplantology. Percambahan Menghalang dalam kultur tisu, sel-sel mesangial tikus dan pembangunan manusia tanpa nekrosis sel atau apoptosis.

Mycophenolate mofetil adalah beberapa kesan serius sampingan dari saluran gastrousus: loya, muntah-muntah, cirit-birit, - kerana yang adalah perlu untuk mengurangkan dos atau membatalkan rawatan glomerulonephritis. Leukopenia berkembang dengan frekuensi yang sama seperti pelantikan azathioprine. Risiko untuk membangunkan jangkitan oportunistik semakin meningkat.

Bentuk baru dadah (myfortic), hanya larut dalam usus, menyebabkan kesan sampingan yang lebih sedikit di bahagian saluran gastrointestinal dan membuka jalan untuk penggunaan yang lebih luas ubat ini.

Pemerhatian klinikal dengan glomerulonefritis masih sedikit. Oleh itu, F. Schweda et al. (1997) mencapai remisi dengan rawatan tacrolimus seorang wanita muda dengan perubahan glomeruli dan glukocorticoid yang rendah glukokortikoid dan siklosporin A selama 20 bulan tanpa kesan sampingan yang jelas. M. Choi et al. (1997) telah digunakan untuk terapi mycophenolate mofetil di 8 pesakit dengan steroid atau cyclosporin A yang bergantung kepada sindrom nefrotik (dengan asas morfologi yang berbeza) - keadaan bertambah baik pada 6 pesakit. Pengalaman paling besar diperolehi dalam ujian terkawal pada pesakit dengan meresap proliferatif lupus nefritis, yang telah digunakan sebagai mofetilamikofenolat hangat [Chan, 2000] atau menyokong [Contreras, 2004] terapi. Kesimpulan utama kajian ini: mofetil Mycophenolate berkesan sebagai cyclophosphamide, menyebabkan nefritis pengampunan, tetapi meningkatkan survival pesakit kerana komplikasi septik yang kurang.

Rawatan gabungan glomerulonefritis

Di antara rejimen rawatan gabungan, rejimen rawatan yang paling biasa adalah glukokortikoid dengan sitostatika dan regimen 4-komponen yang dipanggil.

Glukokortikoid dalam kombinasi dengan pelbagai sitostatika boleh diberikan secara lisan, dan juga secara parenteral. Oleh itu, sebagai contoh, yang dilakukan dengan terapi methylprednisolone nadi diikuti dengan pengambilan oral prednisone dan ubat sitotoksik, cyclophosphamide terapi nadi dan methylprednisolone. Memohon untuk menjadi gabungan skim terapi nadi: dalam 1 hari pertama dalam cyclophosphamide intravena 800-1200 mg dan 1000 mg methylprednisolone atau prednisolone dalam tempoh dua hari akan datang - hanya methylprednisolone atau prednisolone.

Satu skim penerimaan khusus dengan penggantian glucocorticoids dan sitostatics disarankan oleh S. Ponticelli et al. (1984). Dalam tempoh 3 hari pertama untuk rawatan 1 bulan methylprednisolone intravena (1000 mg) dalam 27 hari methylprednisolone dos oral harian seterusnya 0.4 mg / kg, iaitu 28 mg dengan berat badan 70 kg; Semasa rawatan ke-2, pesakit mengambil chlorobutin hanya pada dos yang sangat tinggi iaitu 0.2 mg / kgh. 14 mg dengan berat badan 70 kg. Kitaran 2-bulan ini diulang 3 kali; jumlah tempoh rawatan adalah 6 bulan.

[53], [54]

Terapi enam bulan dengan methylprednisolone dan chlorobutin ("PONTICELLI Scheme")

A. Bulan 1 st, 3 rd, ke-5

Methylprednisolone - 1000 mg secara intravena selama 3 hari dengan pengambilan prednisolone oleh mulut, 0.5 mg / kgh) - selama 27 hari.

B. Bulan ke-2, ke-4, ke-6

Chlorbutin - 0.2 mg Dkgsut) - dalam masa 30 hari

Cadangan:

Methylprednisolone intravena - satu dos boleh dikurangkan menjadi 500 mg setiap nadi pada pesakit dengan berat badan kurang daripada 50 kg.

Chlorbutin - dos perlu dikurangkan kepada 0.1 mg / kght) dengan kiraan sel darah putih kurang daripada 5000 sel / mm ³ dan sepenuhnya dihapuskan pada tahap kurang daripada 3000 sel / mm ³.

Pengubahsuaian yang mungkin

Chlorbutin ditunjukkan dalam dos 0.1 mg / kg sehari:

• pada lelaki muda untuk mencegah azoospermia;
• pada pesakit yang selepas 1 bulan menjalani rawatan leukopenia.

Pada tahun 1968 g. P.Kincaid-Smith mencadangkan untuk menggabungkan rawatan immunosuppressants pesat progresif glomerulonephritis (prednisone dan ejen sitotoksik) dengan anticoagulants (heparin, diikuti dengan warfarin penggantiannya) dan antiplatelet (dipyridamole 400 mg / hari). Kemudian, gabungan ini dipanggil skema 4 komponen. Skim yang sama juga digunakan, di mana chlorbutin digunakan dan bukannya cyclophosphamide. Tambahan pula, ada disediakan skim yang diubah suai untuk 8 minggu prednisolone 60 mg / hari, azathioprine 2 mg / kghsut) dipyridamole 10 mg / kghsut), heparin - pada dos yang menyebabkan masa thrombin yang dua kali ganda. Kemudian, pada tahun ini meneruskan rawatan dengan glomerulonephritis azathioprine dan dipyridamole dalam dos yang sama seperti heparin fenilinom diganti (pada dos yang menyebabkan dua kali ganda masa prothrombin itu). Skim yang sama disyorkan tanpa prednisolon.

Dalam sesetengah pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang yang perlahan, rawatan agresif dengan kortikosteroid dan / atau sitostatics dapat meningkatkan fungsi buah pinggang. Pada masa yang sama, pesakit dengan kekurangan buah pinggang lebih sensitif terhadap kesan sampingan imunosupresan. Dalam hal ini, rawatan glomerulonephritis harus digunakan hanya dengan peluang realistik untuk mendapatkan peningkatan.