Hipersensitiviti kepada ubat-ubatan: sebab, gejala, diagnosis, rawatan

Hipersensitiviti kepada ubat-ubatan adalah tindak balas pengantara imun. Gejala berkisar dari ringan hingga teruk dan termasuk ruam kulit, anafilaksis, dan penyakit serum. Diagnosis adalah klinikal; ujian kulit adalah bermaklumat. Rawatan melibatkan pemberhentian ubat, pemberian antihistamin (jika ditunjukkan), dan kadangkala desensitisasi.

Hipersensitiviti ubat mesti dibezakan daripada toksik dan kesan sampingan yang mungkin berlaku apabila mengambil ubat individu atau gabungannya.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogenesis

Sesetengah protein dan kebanyakan ubat polipeptida (cth, insulin, antibodi terapeutik) boleh secara langsung merangsang pengeluaran antibodi. Walau bagaimanapun, kebanyakan ubat bertindak sebagai hapten, yang mengikat secara kovalen kepada serum atau protein selular, termasuk yang terdiri daripada molekul kompleks histokompatibiliti utama (MHC). Pengikatan ini menjadikan protein ini imunogenik, merangsang pengeluaran antibodi antidrug, tindak balas sel T terhadap ubat, atau kedua-duanya. Haptens juga boleh mengikat terus kepada molekul kelas II MHC, secara langsung mengaktifkan sel T. Prohaptens menjadi hapten melalui tindak balas metabolik; contohnya, penisilin sendiri bukanlah antigen, tetapi produk degradasi utamanya, asid benzylpenicilloic, boleh bergabung dengan protein tisu untuk membentuk benzylpenicilloyl (BPO), penentu antigen utama. Sesetengah ubat mengikat secara langsung dan merangsang reseptor sel T (TCR); kepentingan klinikal pengikatan nonhapten kepada TCR masih perlu dipastikan.

Tidak jelas bagaimana pemekaan primer berlaku dan cara mekanisme imun semula jadi pada mulanya terlibat, tetapi apabila ubat telah merangsang tindak balas imun, kereaktifan silang kepada ubat di dalam dan di antara ubat kelas dilihat. Sebagai contoh, pesakit yang peka terhadap penisilin berkemungkinan besar bertindak balas terhadap penisilin semisintetik (cth, amoxicillin, carbenicillin, ticarcillin), dan kira-kira 10% daripada pesakit tersebut akan bertindak balas terhadap cephalosporin, yang mempunyai struktur beta-laktam yang serupa. Walau bagaimanapun, beberapa kereaktifan silang yang jelas (cth, antara antibiotik sulfonamida dan bukan antibiotik) lebih berkemungkinan disebabkan oleh kecenderungan kepada tindak balas alahan berbanding kereaktifan silang imun tertentu. Oleh itu, tidak setiap tindak balas yang jelas adalah alah; contohnya, amoksisilin menyebabkan ruam, tetapi ruam tidak dimediasi imun dan tidak menghalang penggunaan dadah pada masa hadapan.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gejala hipersensitiviti kepada dadah

Gejala dan tanda berbeza secara meluas bergantung kepada pesakit dan ubat, dan ubat yang sama boleh menyebabkan tindak balas yang berbeza pada pesakit yang berbeza. Manifestasi yang paling serius ialah anafilaksis; exanthema, urtikaria, dan demam adalah lebih biasa. Reaksi ubat yang berterusan jarang berlaku.

Terdapat sindrom klinikal tersendiri yang lain. Penyakit serum biasanya bermula 7 hingga 10 hari selepas pendedahan kepada ubat dan dicirikan oleh demam, arthralgia, dan ruam. Mekanisme pembangunan melibatkan pembentukan kompleks ubat-antibodi dan pengaktifan pelengkap. Sesetengah pesakit mengalami arthritis, edema, atau gejala gastrousus yang teruk. Gejala adalah terhad sendiri dan berlangsung dari 1 hingga 2 minggu. Antibiotik beta-laktam dan sulfonamida, dextran besi, dan karbamazepin adalah agen penyebab yang paling biasa.

Anemia hemolitik berlaku apabila kompleks antibodi-ubat-eritrosit terbentuk atau apabila ubat (cth, metildopa) mengubah membran sel merah, mendedahkan antigen yang mendorong pengeluaran autoantibodi. Sesetengah ubat menyebabkan kerosakan paru-paru. Nefritis tubulointerstitial ialah tindak balas alahan buah pinggang yang biasa; methicillin, antimikrobial, dan cimetidine adalah punca biasa. Hydralazine dan procainamide boleh menyebabkan sindrom seperti SLE. Sindrom ini agak jinak, menyelamatkan buah pinggang dan sistem saraf pusat; ujian antibodi antinuklear adalah positif. Penicillamine boleh menyebabkan SLE dan penyakit autoimun lain (cth, myasthenia gravis).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostik hipersensitiviti kepada dadah

Diagnosis dibuat apabila tindak balas terhadap ubat berkembang dalam masa yang singkat: dari beberapa minit hingga beberapa jam selepas mengambil ubat. Walau bagaimanapun, ramai pesakit melaporkan tindak balas lewat yang tidak pasti asalnya. Dalam sesetengah kes, apabila tidak mungkin untuk mencari pengganti yang setara (contohnya, penisilin dalam rawatan sifilis), adalah perlu untuk menjalankan ujian kulit.

Ujian kulit. Ujian kulit dalam kes hipersensitiviti jenis segera (IgE-mediated) membantu dalam mendiagnosis tindak balas terhadap antibiotik beta-laktam, serum asing (xenogeneic), beberapa vaksin dan hormon polipeptida. Walau bagaimanapun, hanya 10-20% pesakit yang bertindak balas terhadap penisilin biasanya mempunyai ujian kulit yang positif. Bagi kebanyakan ubat (termasuk cephalosporin), ujian tidak boleh dipercayai dan, kerana mereka hanya mendiagnosis alahan yang dimediasi IgE, mereka tidak meramalkan perkembangan ruam morbiliform, anemia hemolitik, atau nefritis.

Ujian kulit penisilin adalah perlu pada pesakit yang mempunyai sejarah hipersensitiviti segera yang akan dirawat dengan penisilin. BPO-polylysine conjugate dan penicillin G digunakan dengan histamin dan saline sebagai kawalan. Ujian cucuk digunakan terlebih dahulu. Sekiranya pesakit mempunyai sejarah tindak balas ganas yang teruk, reagen harus dicairkan 100 kali ganda untuk ujian awal. Jika ujian cucuk negatif, ujian intradermal boleh dilakukan. Jika ujian kulit positif, rawatan pesakit dengan penisilin boleh menyebabkan reaksi anafilaksis. Jika ujian negatif, tindak balas yang serius tidak mungkin tetapi tidak dikecualikan. Walaupun ujian kulit penisilin tidak menyebabkan hipersensitiviti de novo, pesakit diuji serta-merta sebelum memulakan terapi penisilin.

Dalam ujian kulit untuk serum xenogenik, pesakit tanpa sejarah atopi dan yang belum pernah menerima persediaan serum kuda terlebih dahulu diuji dengan ujian cucuk menggunakan pencairan 1:10; jika keputusan ujian negatif, 0.02 ml pencairan 1:1000 disuntik secara intradermal. Pada pesakit yang sensitif, gumpalan yang lebih besar daripada diameter 0.5 cm akan terbentuk dalam masa 15 minit. Semua pesakit yang mungkin pernah menerima persediaan serum, sama ada mereka telah bertindak balas atau tidak, dan dengan sejarah alahan yang disyaki diuji terlebih dahulu menggunakan pencairan 1:1000. Keputusan negatif mengecualikan kemungkinan anafilaksis tetapi tidak meramalkan kejadian penyakit serum pada masa hadapan.

Ujian lain. Ujian provokasi dadah menggunakan ubat yang boleh menyebabkan tindak balas hipersensitiviti dalam meningkatkan dos sehingga tindak balas berlaku. Ujian ini nampaknya selamat dan berkesan apabila dilakukan di bawah pengawasan. Ujian untuk ubat hematologi termasuk ujian antiglobulin langsung dan tidak langsung. Ujian untuk ubat yang menyebabkan jenis hipersensitiviti lain (cth, RAST, pelepasan histamin, degranulasi sel mast atau basofil, transformasi limfosit) tidak boleh dipercayai atau eksperimen.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnosis pembezaan

Hipersensitiviti ubat mesti dibezakan daripada toksik dan kesan sampingan yang mungkin berlaku apabila mengambil ubat individu atau gabungannya.

Rawatan hipersensitiviti kepada dadah

Rawatan terdiri daripada menghentikan ubat yang menyebabkan tindak balas; kebanyakan gejala dan aduan menjadi lebih jelas dalam masa beberapa hari selepas menghentikan ubat. Terapi sokongan untuk tindak balas akut terdiri daripada antihistamin untuk gatal-gatal, NSAID untuk arthralgia, glukokortikoid untuk tindak balas yang lebih teruk (cth, dermatitis exfoliative, bronkospasme), dan adrenalin untuk anafilaksis. Keadaan seperti demam dadah, ruam kulit tidak pruritik, dan tindak balas ringan daripada sistem organ lain tidak memerlukan rawatan (untuk rawatan tindak balas klinikal tertentu, lihat bab lain dalam penerbitan ini).

Penyahpekaan. Penyahpekaan pantas mungkin diperlukan dalam kes sensitiviti yang ditetapkan dengan tepat dan apabila rawatan dengan ubat ini diperlukan jika tiada alternatif. Jika boleh, penyahpekaan sebaiknya dilakukan dengan kerjasama pakar alahan. Prosedur ini tidak dilakukan pada pesakit dengan sindrom Stevens-Johnson. Sebelum penyahpekaan, 0 ₂, adrenalin dan peralatan lain untuk resusitasi dalam kes anafilaksis hendaklah sentiasa ada.

Penyahpekaan adalah berdasarkan peningkatan beransur-ansur dalam dos alergen yang diberikan setiap 30 minit, bermula dengan dos minimum yang mendorong anafilaksis subklinikal, membawa pendedahan kepada dos terapeutik. Kesan prosedur ini adalah berdasarkan kehadiran berterusan ubat dalam serum darah dan pentadbirannya tidak boleh diganggu; penyahpekaan diikuti dengan dos terapeutik penuh. Reaksi hipersensitiviti biasanya diperhatikan 24-48 jam selepas pemberhentian pentadbiran dadah. Reaksi minimum (cth, gatal-gatal, ruam) sering diperhatikan semasa penyahpekaan.

Untuk penisilin, laluan oral atau intravena boleh digunakan; pentadbiran subkutaneus atau intramuskular tidak disyorkan. Jika ujian intradermal positif, 100 unit (atau mcg)/ml disuntik secara intravena dalam belon 50 ml (jumlah 5000 unit) dengan sangat perlahan untuk kali pertama. Jika tiada simptom berlaku, kadar pemberian ditingkatkan secara beransur-ansur sehingga belon kosong sepenuhnya dalam masa 20 hingga 30 minit. Prosedur itu kemudiannya diulang dengan kepekatan 1000 atau 10,000 unit/ml, diikuti dengan dos terapeutik penuh. Jika sebarang gejala alahan berkembang semasa prosedur, kadar pentadbiran harus dikurangkan dan pesakit diberi terapi ubat yang sesuai. Jika ujian cucuk untuk penisilin adalah positif atau jika pesakit mengalami reaksi alahan yang teruk, dos awal harus lebih rendah.

Untuk penyahpekaan per os, dos bermula dengan 100 unit (mcg); dos digandakan setiap 15 minit sehingga 400,000 unit (dos 13). Ubat ini kemudiannya diberikan secara parenteral, dan jika gejala alahan muncul, mereka dirawat dengan ubat antianaphylactic yang sesuai.

Untuk trimethoprim-sulfamethoxazole dan vancomycin, teknik yang sama digunakan seperti penisilin.

Untuk serum xenogeneik. Jika ujian kulit kepada serum xenogeneik adalah positif, risiko anafilaksis adalah sangat tinggi. Sekiranya rawatan dengan serum diperlukan, ia mesti didahului dengan penyahpekaan. Ujian kulit digunakan untuk menentukan dos permulaan yang sesuai untuk penyahpekaan, dan dos terendah yang diperoleh daripada siri pencairan (kepekatan yang tiada atau sangat sedikit tindak balas) dipilih. 0.1 ml larutan ini disuntik secara subkutan atau perlahan-lahan secara intravena; laluan intravena, walaupun tidak konvensional, memerlukan pengawasan perubatan sehingga kepekatan terapeutik dan kadar pentadbiran dicapai. Jika tiada tindak balas berlaku dalam masa 15 minit, dos digandakan selepas 15 minit untuk mencapai 1 ml serum yang tidak dicairkan. Dos ini diulang secara intramuskular, dan jika tiada tindak balas berlaku dalam masa 15 minit lagi, dos penuh diberikan. Jika tindak balas berlaku, rawatan mungkin masih boleh dilakukan; dos dikurangkan, antihistamin ditetapkan, seperti untuk urtikaria akut, dan kemudian dos meningkat sedikit.

Ramalan

Dari masa ke masa, hipersensitiviti berkurangan. IgE hadir dalam 90% pesakit dalam tempoh setahun tindak balas alahan, dan hanya dalam 20-30% selepas 10 tahun. Pada pesakit yang mempunyai sejarah anafilaksis, antibodi terhadap ubat bertahan lebih lama. Pesakit yang mengalami alahan dadah harus diingatkan untuk mengelak daripada mengambil ubat dan memakai gelang pengenalan atau "amaran"; rekod perubatan hendaklah sentiasa ditanda dengan sewajarnya.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]