Pengantara sistem saraf (neurotransmitter)

Neurotransmiter (neurotransmitter, neurotransmitter) ialah bahan yang disintesis dalam neuron, terkandung dalam penghujung presinaptik, dilepaskan ke dalam celah sinaptik sebagai tindak balas kepada impuls saraf dan bertindak pada kawasan khas sel pascasinaptik, menyebabkan perubahan dalam potensi membran dan metabolisme sel.

Sehingga pertengahan abad yang lalu, hanya amina dan asid amino dianggap sebagai mediator, tetapi penemuan sifat neuromediator dalam nukleotida purin, derivatif lipid dan neuropeptida dengan ketara mengembangkan kumpulan mediator. Pada penghujung abad yang lalu, telah ditunjukkan bahawa beberapa ROS juga mempunyai sifat yang serupa dengan mediator.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Struktur kimia mediator

Dari segi struktur kimia, mediator adalah kumpulan heterogen. Ia termasuk ester kolin (acetylcholine); sekumpulan monoamin, termasuk katekolamin (dopamin, norepinephrine, dan adrenalin); indoles (serotonin) dan imidazol (histamin); asid amino (glutamat dan aspartat) dan asas (GABA dan glisin); purin (adenosin, ATP) dan peptida (enkephalins, endorfin, bahan P). Kumpulan ini juga termasuk bahan yang tidak boleh diklasifikasikan sebagai neurotransmitter benar - steroid, eicosanoids, dan sebilangan ROS, terutamanya NO.

Untuk memutuskan sama ada sebatian adalah neurotransmitter, beberapa kriteria digunakan. Yang utama digariskan di bawah.

1. Bahan mesti terkumpul di hujung presinaptik dan dilepaskan sebagai tindak balas kepada impuls masuk. Rantau presinaptik mesti mengandungi sistem untuk mensintesis bahan ini, dan zon pascasinaptik mesti mengesan reseptor khusus untuk sebatian ini.
2. Apabila kawasan presinaptik dirangsang, perlu ada pelepasan yang bergantung kepada Ca (oleh eksositosis) sebatian ini ke dalam celah intersinaptik, berkadar dengan kekuatan rangsangan.
3. Identiti mandatori kesan neurotransmiter endogen dan pengantara putatif apabila digunakan pada sel sasaran dan kemungkinan menghalang farmakologi kesan pengantara putatif.
4. Kehadiran sistem untuk pengambilan semula mediator yang diduga ke dalam terminal presinaptik dan/atau ke dalam sel astroglial jiran. Mungkin terdapat kes apabila bukan pengantara itu sendiri yang diambil semula, tetapi hasil pembelahannya (contohnya, kolin selepas pembelahan asetilkolin oleh enzim acetylcholinesterase).

Pengaruh ubat pada pelbagai peringkat fungsi mediator dalam penghantaran sinaptik

Peringkat	Mengubah suai pengaruh	Hasil kesan
Sintesis mediator	Suplemen prekursor Sekatan pengambilan semula Sekatan enzim sintesis	↑ ↓ ↓
Pengumpulan	Perencatan pengambilan vesikel Perencatan pengikatan vesikel	↑↓ ↑↓
Perkumuhan (eksositosis)	Rangsangan autoreseptor perencatan Sekatan autoreseptor Gangguan mekanisme eksositosis	↓ ↑ ↓
Tindakan	Kesan agonis pada reseptor	↑
Pada reseptor	Sekatan reseptor postsynaptic	↓
Pemusnahan pengantara	Sekatan pengambilan semula oleh neuron dan/atau glia Perencatan kemusnahan dalam neuron	↑ ↑
	Perencatan kemusnahan dalam celah sinaptik	↑

Penggunaan pelbagai kaedah untuk menguji fungsi mediator, termasuk yang paling moden (imunohistokimia, DNA rekombinan, dll.), adalah rumit oleh ketersediaan terhad kebanyakan sinaps individu, serta oleh julat terhad cara untuk tindakan farmakologi yang disasarkan.

Percubaan untuk mentakrifkan konsep "pengantara" menghadapi beberapa kesukaran, sejak beberapa dekad kebelakangan ini senarai bahan yang melakukan fungsi isyarat yang sama dalam sistem saraf sebagai pengantara klasik, tetapi berbeza daripada mereka dalam sifat kimia, laluan sintesis, dan reseptor, telah berkembang dengan ketara. Pertama sekali, ini terpakai kepada sekumpulan besar neuropeptida, serta ROS, dan terutamanya kepada nitrik oksida (nitroksida, NO), yang mana sifat mediator telah diterangkan dengan baik. Tidak seperti mediator "klasik", neuropeptida, sebagai peraturan, bersaiz lebih besar, disintesis pada kadar yang rendah, terkumpul dalam kepekatan kecil dan mengikat kepada reseptor dengan pertalian spesifik yang rendah, di samping itu, mereka tidak mempunyai mekanisme untuk pengambilan semula oleh terminal presinaptik. Tempoh kesan neuropeptida dan mediator juga berbeza dengan ketara. Bagi nitroksida, walaupun penyertaannya dalam interaksi antara sel, menurut beberapa kriteria ia boleh diklasifikasikan bukan sebagai mediator, tetapi sebagai utusan sekunder.

Pada mulanya, dipercayai bahawa hujung saraf boleh mengandungi hanya satu pengantara. Pada masa ini, kemungkinan kehadiran beberapa mediator dalam terminal, dikeluarkan bersama sebagai tindak balas kepada impuls dan menjejaskan satu sel sasaran - pengantara yang mengiringi (wujud bersama) (pelawak, pemancar bersama) - telah ditunjukkan. Dalam kes ini, pengumpulan mediator yang berbeza berlaku di satu kawasan presinaptik, tetapi dalam vesikel yang berbeza. Contoh pelawak adalah mediator klasik dan neuropeptida, yang berbeza di tempat sintesis dan, sebagai peraturan, disetempatkan dalam satu penghujung. Pembebasan pelawak berlaku sebagai tindak balas kepada satu siri potensi pengujaan frekuensi tertentu.

Dalam neurokimia moden, sebagai tambahan kepada neurotransmitter, bahan yang memodulasi kesannya dibezakan - neuromodulator. Tindakan mereka bersifat tonik dan bertahan lebih lama daripada tindakan mediator. Bahan-bahan ini boleh mempunyai bukan sahaja neuron (sinaptik), tetapi juga asal glial dan tidak semestinya dimediasi oleh impuls saraf. Tidak seperti neurotransmitter, modulator bertindak bukan sahaja pada membran postsynaptic, tetapi juga pada bahagian lain neuron, termasuk intraselular.

Perbezaan dibuat antara modulasi pra dan pascasinaptik. Konsep "neuromodulator" lebih luas daripada konsep "neuromediator". Dalam sesetengah kes, pengantara juga boleh menjadi modulator. Sebagai contoh, norepinephrine yang dilepaskan daripada penghujung saraf simpatetik bertindak sebagai neuromediator pada reseptor a1, tetapi sebagai neuromodulator pada reseptor a2-adreno; dalam kes kedua, ia menjadi pengantara perencatan rembesan norepinephrine berikutnya.

Bahan yang melakukan fungsi mediator berbeza bukan sahaja dalam struktur kimia, tetapi juga dalam petak sel saraf di mana ia disintesis. Pengantara berat molekul rendah klasik disintesis dalam terminal akson dan dimasukkan ke dalam vesikel sinaptik kecil (diameter 50 nm) untuk penyimpanan dan pelepasan. NO juga disintesis dalam terminal, tetapi kerana ia tidak boleh dibungkus dalam vesikel, ia segera meresap dari hujung saraf dan menjejaskan sasaran. Neurotransmiter peptida disintesis di bahagian tengah neuron (pericaryon), dibungkus dalam vesikel besar dengan pusat padat (diameter 100-200 nm) dan diangkut oleh arus akson ke hujung saraf.

Asetilkolin dan katekolamin disintesis daripada prekursor yang beredar dalam darah, manakala pengantara asid amino dan peptida akhirnya terbentuk daripada glukosa. Seperti yang diketahui, neuron (seperti sel-sel lain badan haiwan dan manusia yang lebih tinggi) tidak boleh mensintesis triptofan. Oleh itu, langkah pertama yang membawa kepada permulaan sintesis serotonin adalah pengangkutan dipermudahkan tryptophan dari darah ke otak. Asid amino ini, seperti asid amino neutral lain (phenylalanine, leucine dan methionine), diangkut dari darah ke otak oleh pembawa khas yang tergolong dalam keluarga pembawa asid monokarboksilik. Oleh itu, salah satu faktor penting yang menentukan tahap serotonin dalam neuron serotonergik ialah jumlah relatif tryptophan dalam makanan berbanding dengan asid amino neutral yang lain. Sebagai contoh, sukarelawan yang diberi diet rendah protein selama satu hari dan kemudian diberi campuran asid amino yang tidak mengandungi triptofan menunjukkan tingkah laku agresif dan perubahan kitaran tidur-bangun yang dikaitkan dengan penurunan paras serotonin dalam otak.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]