Mikroangiopati trombotik: penyebab dan patogenesis

Penyebab mikroangiopati trombotik adalah pelbagai. Memperuntukkan bentuk berjangkit sindrom hemolitik-uremik dan tidak dikaitkan dengan jangkitan, sekali-sekala. Kebanyakan kes sindrom hemolitik-uremik berjangkit (90% kanak-kanak dan 50% di kalangan orang dewasa) adalah Prodromou usus - yang biasa dikaitkan dengan cirit-birit atau sindrom uremik hemolitik postdiareyny. Ejen penyebab paling biasa dalam borang ini sindrom hemolitik-uremik adalah E. coli, menghasilkan verotoxin (dikenali sebagai toksin masih dan shiga-seperti untuk persamaan struktur dan fungsi kepada toksin Shigella saya menaip juga menyebabkan sindrom uremik hemolitik). Hampir 90% daripada pesakit dengan cirit-birit + sindrom uremik hemolitik di negara-negara maju dari segi ekonomi terpencil E. Coli serotype 0157: H, bagaimanapun dikenali masih sekurang-kurangnya 10 serotype patogen yang berkaitan dengan pembangunan microangiopathy trombotik. Di negara-negara membangun, bersama-sama dengan yang coli E. patogen sering daripada Shigella Saya jenis.

Sindrom hemolytic-uremic pasca-cirit-birit adalah punca kegagalan buah pinggang akut yang paling biasa pada kanak-kanak. Kejadian cirit-birit + hemolitik-uremik sindrom adalah purata 1,5-2,1 kes bagi setiap 100 000 kanak-kanak setiap tahun dengan kekerapan maksimum pada kanak-kanak di bawah 5 tahun (6/100 000 setahun). Pada orang dewasa berumur 20-49 tahun, insiden dikurangkan kepada 1 / 100,000, mencapai minimum 0.5 / 100,000 pada orang yang berusia lebih dari 50 tahun. Sindrom uremik hemolitik Postdiareyny adalah meluas di seluruh dunia, pada waktu ia berkelip adalah endemik, mencatatkan yang paling biasa dalam penjagaan kanak-kanak dan kejururawatan rumah. Morbiditi dicirikan oleh turun naik bermusim, puncaknya jatuh pada musim panas. Simpanan semula jadi patogen cirit-birit + sindrom hemolitik-uremik adalah ternakan. Pencemaran bakteria makanan, terutamanya daging dan susu, serta air boleh menyebabkan kolitis berdarah, yang adalah rumit oleh sindrom uremik hemolitik dalam 10.5% kes. Kes yang paling kerap ialah kanak-kanak berusia 9 bulan hingga 4 tahun, dengan kebarangkalian lelaki dan perempuan yang sama.

10% daripada sindrom hemolitik-uremik pada kanak-kanak dan lebih daripada 50% di kalangan orang dewasa berlaku tanpa prodrome cirit-birit (yang dipanggil atipikal, tidak dikaitkan dengan cirit-birit, D-HUS). Walaupun ia boleh menjadi sifat berjangkit (membangun selepas menjalani jangkitan virus, jangkitan yang disebabkan oleh pneumokokus, menghasilkan neuraminidase, AIDS), biasanya ini bentuk sindrom hemolitik-uremik tidak dikaitkan dengan jangkitan dalam beberapa kes. Kebanyakan kes D-HUS adalah idiopatik, ada yang keturunan.

Trombosit thrombocytopenic purpura adalah kurang biasa daripada sindrom hemolitik-uremik (0.1-0.37 setiap 100 000), terutamanya di kalangan wanita dewasa. Insiden puncak jatuh pada dekad ke-3 hidup. Trombotik Thrombocytopenic Purpura boleh membangunkan de novo, tanpa apa-apa faktor sebelumnya (klasik atau idiopathic trombotik Thrombocytopenic Purpura), tetapi terdapat satu bentuk kekeluargaan penyakit. Dalam kebanyakan pesakit dengan bentuk ini, penyakit itu menjadi berulang kronik, dengan kerapuhan yang kerap.

Bersama-sama dengan sindrom hemolitik-uremik dan trombotik Thrombocytopenic Purpura mengeluarkan bentuk sekunder microangiopathy trombotik. Gejala, sama dalam morfologi dan ciri-ciri klinikal dengan HUS / TTP, boleh berkembang di dalam wanita semasa mengandung dan selepas bersalin, tekanan darah tinggi dan penyakit malignan sistemik - systemic lupus erythematosus dan sklerosis sistemik, AIDS. Pada akhir abad XX ini rupanya juga telah dikaitkan dengan sindrom Antiphospholipid. Pembangunan boleh microangiopathy trombotik pada pesakit dengan tumor malignan (dalam 50% daripada kes-kes di mana mendedahkan adenokarsinoma metastatik perut, sekurang-kurangnya - kanser kolon, kanser payudara, sel kanser paru-paru kecil), dalam penerima pemindahan sum-sum tulang, jantung, hati, dan buah pinggang. Baru-baru ini, lebih dan lebih kerap menggambarkan microangiopathy trombotik dalam penggunaan ubat-ubatan, senarai adalah berkembang secara berterusan. Paling kerap pembangunan HUS / TTP menyebabkan pil perancang, ubat antikanser (mitomycin, bleomycin, cisplatin), calcineurin inhibitors (cyclosporine, tacrolimus), ticlopidine, clopidogrel, interferon alfa, kuinina.

Patogenesis mikangiopati trombotik

Mikrobiopati trombotik adalah keadaan biasa untuk pelbagai penyakit dengan pelbagai mekanisme patogenetik. Walau bagaimanapun, tidak kira sama ada mikroangiopati thrombotik berkembang terutamanya atau sekunder, pautan pusat dalam patogenesis adalah kerosakan pada endotelium vaskular dalam organ sasaran, terutamanya dalam buah pinggang. Mekanisme pencetus aktivasi sel endothelial adalah berbeza: exo- dan endotoxins bakteria dalam bentuk tipikal sindrom hemolitik-uremik, kesan antibodi atau kompleks imun dalam penyakit sistemik, ubat-ubatan.

Patogenesis yang paling banyak dipelajari dari sindrom hemolytik-uremik pasca-diare. Dalam bentuk ini penyakit, agen penyebab yang dalam kebanyakan kes adalah E. Coli serotype 0157: H7, kerosakan microvessel endothelial dalam buah pinggang mendorong verotoxin. Verotoxin terdiri daripada subunit A mempunyai kesan sitotoksik, dan 5 subunit B, yang mengikat kepada reseptor glycolipid tertentu membran sel, membolehkan penembusan ke dalam sel A. Selepas subunit A internalisasi subunit menghalang sintesis protein, yang membawa kepada sel mati. Reseptor untuk verotoxin ditentukan membran endothelial mikrovaskular, termasuk kapilari glomerular, terutamanya di zaman kanak-kanak. Dengan usia, bilangannya berkurangan, yang menjelaskan kejadian utama hemolytic-uremic syndrome pada kanak-kanak. Apabila dimakan dengan makanan atau air yang tercemar verotoksinprodutsiruyuschie strain E. Coli mengikat kepada reseptor khusus mengenai mukosa kolon, menghasilkan exo- dan endotoksin, membiak dan menyebabkan kerosakan dan kematian sel, yang membawa kepada pembangunan kolitis, sering berdarah. Mendapatkan ke dalam peredaran sistemik, verotoxin menyebabkan kerosakan organ, dimanifestasikan dalam kebanyakan kes gejala klinikal sindrom hemolitik-uremik, sekurang-kurangnya - trombotik Thrombocytopenic Purpura.

Lipopolysaccharide bakteria (endotoksin) boleh bertindak secara sinergi dengan verotoxin, memburukkan lagi yang merosakkan sel-sel endothelial oleh induksi sintesis tempatan cytokines proinflammatory - tumor faktor nekrosis yang (TNF-a) interleykina1r (IL-ip). Sebaliknya, peningkatan dalam pengeluaran TNF-alpha meningkatkan kerosakan endothelial, merangsang pengaktifan neutrofil dalam bahagian yang rosak kapal, diikuti oleh pelepasan mediator toksik kepada dinding vaskular. Kesan sinergi verotoxin dan endotoksin bakteria terhadap buah pinggang tempatan sintesis keuntungan TNF, seperti yang ditunjukkan dalam percubaan, sebahagiannya menjelaskan keterukan penyakit buah pinggang dalam sindrom hemolitik-uremik biasa.

Satu elemen penting dalam patogenesis Thrombocytopenic Purpura trombotik kini menganggap kehadiran dalam darah super multimers faktor von Willebrand (f. V.), yang adalah keluaran besar-besaran dari sel-sel endothelial dalam microangiopathy trombotik dianggap sebagai satu mekanisme penting untuk pengagregatan platelet meningkat, kerana ini multimers lebih besar dengan lebih cekap daripada konvensional reseptor mengikat pada membran platelet, yang membawa kepada pembentukan thrombus pesat dalam microvasculature itu. Multimers lebih besar f. B. Ditentukan dalam peredaran pesakit dengan Thrombocytopenic Purpura trombotik dan hilang selepas pemulihan mungkin disebabkan oleh hakikat bahawa jumlah yang berlebihan mereka semasa penyakit akut melebihi kapasiti proteolysis. Kegigihan multimers mega f. B. Di Thrombocytopenic Purpura trombotik yang berkaitan dengan kekurangan proteases Bahawa Tuhanmu telah memerintahnya mereka. Kes-kes kekeluargaan penyakit ini adalah satu kecacatan yang diwarisi dan kekal, dengan memperoleh bentuk Thrombocytopenic Purpura trombotik - sementara kerana kehadiran antibodi yg melarang.

Akibat luka endothelial, tanpa mengira punca, ia adalah kehilangan thromboresistance semula jadi, yang menyokong pelbagai bahan-bahan biologi aktif yang dihasilkan sel utuh endothelial (thrombomodulin, tisu plasminogen activator, prostacyclin, oksida nitrik). Tindakan mereka menghalang pengagregatan platelet dan pembentukan gumpalan fibrin. Endothelium diaktifkan, berbeza, menghasilkan neurotransmitter yang telah menandakan kesan procoagulant dan proagregantnym: Faktor von Willebrand, plasminogen pengaktif perencat, faktor tisu. Sebagai tindak balas kepada kerosakan kepada endothelium vaskular dengan mikroangiopati trombotik, sebagai tambahan kepada pembebasan yang berlebihan f. B., terdapat penurunan dalam pengeluaran prostacyclin dan oksida nitrat, yang merupakan agen antiplatelet yang kuat, yang turut menyumbang kepada pembentukan thrombus. Penguatan lanjut fungsi platelet dalam patogenesis trombotik microangiopathy link penting mempunyai pembekuan pelanggaran plasma dan fibrinolysis. Untuk ini menyebabkan peningkatan dalam ungkapan pada permukaan endothelial faktor tisu sel, diikuti oleh pengaktifan tempatan pembekuan berlaku di tapak kerosakan endothelial dengan pembentukan dipertingkatkan dan fibrin pemendapan. Pembentukan fibrin juga difasilitasi oleh pengurangan penghasilan faktor penghalang tisu, protein antikoagulan endogen yang termasuk dalam keluarga proteina serina. Selain itu, microangiopathy trombotik dicirikan oleh perencatan tempatan fibrinolysis di tempat kerosakan mikrovaskular kerana produk penguatan plasminogen activator inhibitor. Oleh itu, luka endothelial vaskular dengan microangiopathy trombotik membawa kepada ketidakseimbangan ketara antara mekanisme anti dan pro-koagulan dengan kelaziman yang kedua, bahawa bertetulang berakhir trombus di dalam microvasculature pelbagai organ, tetapi terutamanya buah pinggang dan CNS.

Patogenesis D-HUS kurang difahami. Kebanyakan kesnya dikaitkan dengan pendedahan kepada ubat-ubatan atau faktor-faktor lain yang membawa kepada kerosakan endothelial atau peningkatan trombosis mikrovaskular. Dalam bentuk penyakit keluarga, tahap rendah komponen komplemen C3 dikesan dalam plasma darah, yang merupakan akibat dari kekurangan faktor protein H yang mengawal cara alternatif aktivasi pelengkap. Penyebab kecacatan ini adalah mutasi dalam gen faktor H. Hasil daripada kehilangan kesan pengawalseliaan faktor H, pengaktifan pelengkap berterusan berlaku, menyebabkan kerosakan kepada endotelium dan microthrombogenesis.

Gejala utama HUS / TTP: trombositopenia, anemia hemolitik, kegagalan buah pinggang - berkaitan secara langsung dengan trombosis intrasopharyngeal. Thrombocytopenia adalah akibat daripada pengaktifan dengan penggunaan platelet berikutnya dalam endothelium vaskular bahagian-bahagian yang rosak, anemia hemolitik - kerosakan eritrosit apabila bersentuhan dengan thrombi mengisi microvasculature itu. Fungsi buah pinggang terjejas dikaitkan dengan luka iskemik mereka, disebabkan oleh penurunan perfusi disebabkan oleh penyumbatan trombotik dari saluran intrarenal.

Pathomorphology of microangiopathy thrombotic

Terlepas dari sebab dan mekanisme patogenetik yang mendasari, corak morfologi untuk semua bentuk mikroangiopati trombotik adalah sama. Vaskular buah pinggang patologi ciri microangiopathy trombotik, ciri-ciri kerosakan kepada endothelium dan trombosis vaskular arteriol berkaliber kecil luka utama dan ischaemia glomerular. Ciri-ciri morfologi utama adalah trombotik bengkak microangiopathy sel-sel endothelial dengan pasukan mereka dari membran ruangan bawah tanah, meluaskan ruang subendothelial dari pengumpulan bahan membran seperti yang baru ditubuhkan. Mikrobiopati trombotik adalah jenis khas lesi vaskular di mana trombosis dan nekrosis arteri buah pinggang dan arteriol tidak diiringi oleh penyusupan selular dinding vaskular.

Gambar histologi sindrom hemolytik-uremik bergantung kepada bentuk dan usia pesakit. Terdapat 2 jenis patologi utama yang boleh diseberang. D + HUS pada kanak-kanak di bawah 2 tahun dicirikan terutamanya oleh lesi glomerular. Pada fasa awal penyakit ini, trombi mendominasi dalam kapilari glomerular tanpa atau dengan kerosakan minimum pada arteriol. Selepas beberapa bulan, dalam kebanyakan glomeruli, perubahan ini hampir hilang, tetapi beberapa glomeruli terbakar. Dalam kes-kes yang paling klinikal, nekrosis kortikal fokus dicatatkan. Nekrosis kortikal, yang digambarkan pada tahun 1955 oleh S. Gasser, kini sangat jarang berlaku.

Pada kanak-kanak yang lebih tua, orang dewasa dan sindrom hemolitik-uremik atipikal membangun terutamanya menaip luka arteriolar dengan laman web yang paling biasa proses microangiopathic dalam arteriol afferent. Dalam luka-luka akut arteriol ditanda bengkak dan sel-sel percambahan miointimalnyh, yang membawa kepada penyempitan atau penghapusan lumen. Nekrosis segmental dinding vaskular atau trombosis arteriol dengan pemendapan di tempat-tempat kerosakan fibrin adalah mungkin. Proses kronik dicirikan oleh pengumpulan dalam dinding vaskular serat kolagen, dan regangan hiperplasia sel miointimalnyh memperoleh susunan sepusat asal menyerupai "bawang-kulit", yang menyebabkan keadaan macet fibrotik lumen kapal. Perubahan ini membawa kepada keruntuhan menengah glomerular iskemia gelung kapilari glomerular dimanifestasikan penarikan balik, penebalan dan kedutan dinding kapilari. Dengan penghapusan lengkap lumen arterius, nekrosis glomerular berkembang. Kerosakan iskemik yang teruk kepada glomeruli boleh menyebabkan nekrosis kortikal focal. Tanda-tanda morfologi iskemia glomerular, biasanya digabungkan pada pesakit dengan sindrom uremik hemolitik atipikal dengan trombosis kapilari glomerular. Dalam jenis lesi arteriiolar, perubahan juga berlaku dalam arteri arteri dan interlobar.

Trombotik Thrombocytopenic Purpura harkterizuetsya kekalahan microvasculature bukan sahaja buah pinggang tetapi juga otak, jantung, pankreas, kelenjar adrenal. Perubahan morfologi dalam ginjal dengan purpura thrombotik thrombocytopenic adalah serupa dengan yang terdapat dalam jenis lesi arterius dalam sindrom hemolitik-uremik.

Dalam semua bentuk microangiopathy trombotik, luka glomerular adalah fokus dalam alam semula jadi, dengan itu, secara amnya hanya memberi kesan kepada segmen tertentu dalam glomeruli. Ciri-ciri penting microangiopathy trombotik adalah penebalan turbofan dan membran bawah tanah glomerular yang boleh meniru lukisan glomerulonephritis mesangiocapillary. Mezangiolizis dan aneurysmal pengembangan kapilari dan arteriol daripada glomeruli yang dinyatakan dalam biopsi buah pinggang daripada bilangan kecil pesakit dengan microangiopathy trombotik. Pemeriksaan immunohistochemical untuk semua jenis microangiopathy trombotik mengenal pasti deposit fibrin dalam kapilari dan arteriol daripada glomeruli, dengan trombotik Thrombocytopenic Purpura deposit IgG dapat dikesan, apabila sindrom hemolitik-uremik - IgM dan C3 sepanjang dinding kapilari. Selepas menjalani bentuk akut microangiopathy trombotik boleh membangunkan glomerulosclerosis segmen fokus, yang biasanya dikesan pada pesakit dengan tekanan darah tinggi yang berterusan lama.

Klasifikasi mikroangiopati trombotik

I. Borang utama:

• Sindrom hemolitik-uremik
  • Tipikal
  • atipikal
  • Keturunan
• Thrombotic thrombocytopenic purpura
  • Sharp
  • Kronik berulang
  • Keturunan

II. Bentuk sekunder yang berkaitan dengan: kehamilan dan bersalin (pre-eklampsia-eklampsia, sindrom HELLP)

• hipertensi malignan
• penyakit sistemik (sistemik lupus erythematosus, sistemik scleroderma)
• sindrom antiphospholipid
• tumor malignan
• pemindahan organ dan tisu
• Jangkitan HIV
• terapi dadah
• penyakit dan keadaan lain (pancreatitis, glomerulonephritis,
• pintasan aortokoronari, injap jantung tiruan)

[1], [2], [3], [4]