Patogenesis asma bronkial

Menurut konsep moden, asas morfologi asma bronkial adalah keradangan kronik dinding bronkial dengan peningkatan jumlah eosinofil yang diaktifkan, sel mast, T-limfosit dalam mukosa bronkial, penebalan membran bawah tanah dan perkembangan seterusnya fibrosis subepithelial. Akibat daripada perubahan keradangan ini, hiperreaktiviti bronkial dan sindrom bronko-obstruktif berkembang.

Perkembangan asma bronkial alahan (atopik, imunologi) disebabkan oleh tindak balas alahan jenis I (tindak balas alahan segera) mengikut Gell dan Coombs, di mana IgE dan IgG mengambil bahagian. Proses ini difasilitasi oleh kekurangan fungsi penekan T limfosit.

Dalam patogenesis asma bronkial alahan, 4 fasa dibezakan: imunologi, patokimia, patofisiologi dan refleks terkondisi.

Dalam fasa imunologi, di bawah pengaruh alergen, limfosit B merembeskan antibodi khusus, terutamanya tergolong dalam kelas IgE (antibodi reagin). Ini berlaku seperti berikut.

Alergen yang telah memasuki saluran pernafasan ditangkap oleh makrofaj, diproses (dipecah menjadi serpihan), terikat kepada glikoprotein kelas II kompleks histokompatibiliti utama (HLA) dan diangkut ke permukaan sel makrofaj. Peristiwa yang diterangkan dipanggil pemprosesan. Kemudian kompleks "molekul antigen + kelas II HLA" dibentangkan kepada limfosit T-helper (khusus alergen). Selepas ini, subpopulasi T-helpers (Th2) diaktifkan, yang menghasilkan beberapa sitokin yang terlibat dalam pelaksanaan tindak balas alahan jenis I:

• interleukin 4, 5, 6 merangsang percambahan dan pembezaan B-limfosit, menukar sintesis imunoglobulin dalam B-limfosit kepada IgE dan IgG4;
• interleukin-5 dan GM-SF (faktor perangsang makrofaj granulosit) - mengaktifkan eosinofil.

Pengaktifan subpopulasi Th2 dan pembebasan sitokin ini membawa kepada pengaktifan dan sintesis IgE dan IgG4 oleh limfosit B, pengaktifan dan pembezaan sel mast dan eosinofil.

IgE dan IgG4 yang terhasil ditetapkan pada permukaan sel sasaran alahan I (sel mast dan basofil) dan urutan II (eosinofil, neutrofil, makrofaj, trombosit) menggunakan reseptor Fc selular. Majoriti sel mast dan basofil terletak di lapisan submukosa. Apabila dirangsang oleh alergen, bilangannya meningkat 10 kali ganda.

Bersama-sama dengan pengaktifan Th2, fungsi subpopulasi limfosit T-helper - Th dihalang. Seperti yang diketahui, fungsi utama Th adalah perkembangan hipersensitiviti tertunda (jenis IV tindak balas alahan mengikut Gell dan Coombs). Limfosit Thl merembeskan interferon gamma, yang menghalang sintesis reagin (IgE) oleh limfosit B.

Peringkat imunokimia (patokimia) dicirikan oleh fakta bahawa apabila alergen memasuki badan pesakit semula, ia berinteraksi dengan antibodi reagin (terutamanya IgE) pada permukaan sel sasaran alahan. Ini mengakibatkan degranulasi sel mast dan basofil, pengaktifan eosinofil dengan pembebasan sejumlah besar mediator alahan dan keradangan, yang menyebabkan perkembangan peringkat patofisiologi patogenesis.

Tahap patofisiologi asma bronkial dicirikan oleh perkembangan bronkospasme, edema mukosa dan penyusupan dinding bronkial oleh unsur selular, keradangan, dan hipersekresi mukus. Semua manifestasi peringkat patofisiologi ini disebabkan oleh kesan mediator alahan dan keradangan yang dirembeskan oleh sel mast, basofil, eosinofil, trombosit, neutrofil, dan limfosit.

Semasa peringkat patofisiologi, dua fasa dibezakan: awal dan lewat.

Fasa awal atau tindak balas asma awal dicirikan oleh perkembangan bronkospasme, dyspnea ekspirasi yang diucapkan. Fasa ini bermula selepas 1-2 minit, mencapai maksimum selepas 15-20 minit dan berlangsung selama kira-kira 2 jam. Sel-sel utama yang terlibat dalam perkembangan tindak balas asma awal ialah sel mast dan basofil. Semasa degranulasi sel-sel ini, sejumlah besar bahan aktif biologi dilepaskan - mediator alahan dan keradangan.

Sel mast merembeskan histamin, leukotrienes (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandin D, dan pelbagai enzim proteolitik. Sebagai tambahan kepada mediator ini, sel mast juga merembeskan interleukin 3, 4, 5, 6, 7, 8, faktor kemotaktik neutrofil dan eosinofil, faktor pengaktifan platelet, faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj, dan faktor nekrosis tumor.

Degranulasi basofil disertai dengan pembebasan histamin, leukotriene LTD4, faktor kemotaktik eosinofil dan neutrofil, faktor pengaktif platelet, leukotrien B (menyebabkan kemotaksis neutrofil), heparin, dan kallikrein (memecah kininogen untuk membentuk bradikinin).

Mekanisme utama tindak balas asma awal adalah bronkospasme, yang disebabkan oleh pengaruh mediator histamin, bahan anafilaksis yang bertindak balas perlahan, terdiri daripada leukotrien C4, D4, E4, prostaglandin D„ bradikinin, dan faktor pengaktifan platelet.

Reaksi asma lewat berkembang kira-kira selepas 4-6 jam, manifestasi maksimumnya berlaku selepas 6-8 jam, tempoh tindak balas adalah 8-12 jam. Manifestasi patofisiologi utama tindak balas asma lewat adalah keradangan, edema mukosa bronkial, hipersekresi mukus. Sel mast, eosinofil, neutrofil, makrofaj, platelet, T-limfosit, yang terkumpul dalam pokok bronkial di bawah pengaruh mediator dan sitokin yang dirembeskan oleh sel mast, mengambil bahagian dalam perkembangan tindak balas asma lewat. Mediator yang dirembeskan oleh sel-sel ini menyumbang kepada perkembangan perubahan keradangan dalam bronkus, kronik proses keradangan dan pembentukan perubahan morfologi yang tidak dapat dipulihkan semasa eksaserbasi berikutnya.

Sel utama dalam perkembangan tindak balas asma lewat ialah eosinofil. Ia menghasilkan sejumlah besar bahan aktif biologi:

• protein asas - mengaktifkan sel mast, merosakkan epitelium bronkial;
• protein kationik - mengaktifkan sel mast, merosakkan epitelium bronkial;
• protein eosinofil X - mempunyai kesan neurotoksik, menghalang budaya limfosit;
• faktor pengaktifan platelet - menyebabkan kekejangan bronkus dan saluran darah, pembengkakan mukosa bronkial, hipersekresi mukus, meningkatkan pengagregatan platelet dan mendorong pembebasan serotonin, mengaktifkan neutrofil dan sel mast, dan menyumbang kepada gangguan peredaran mikro;
• leukotriene C4 - menyebabkan kekejangan bronkus dan saluran darah, meningkatkan kebolehtelapan vaskular;
• prostaglandin D2 dan F2a - menyebabkan bronkospasme, peningkatan kebolehtelapan vaskular dan pengagregatan platelet;
• prostaglandin E2 - menyebabkan vasodilatasi, hipersekresi mukus, menghalang sel-sel keradangan;
• thromboxane A2 - menyebabkan kekejangan bronkus dan saluran darah, meningkatkan pengagregatan platelet;
• faktor kemotaktik - menyebabkan kemotaksis eosinofil;
• sitokin - faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj (mengaktifkan sel-sel radang, menggalakkan pembezaan granulosit); interleukin-3 (mengaktifkan sel radang dan pembezaan granulosit); interleukin-8 (mengaktifkan kemotaksis dan degranulasi fanulosit);
• enzim proteolitik (arilsulfatase, beta-glucuronidase - menyebabkan hidrolisis glikosaminoglikan dan asid glukuronik, kolagenase - menyebabkan hidrolisis kolagen);
• peroksidase - mengaktifkan sel mast.

Bahan aktif biologi yang dirembeskan oleh eosinofil menyumbang kepada perkembangan kekejangan bronkial, proses keradangan yang teruk di dalamnya, kerosakan pada epitelium bronkial, gangguan peredaran mikro, hipersekresi mukus, dan perkembangan hiperreaktiviti bronkial.

Makrofaj alveolar dan bronkial memainkan peranan utama dalam perkembangan reaksi asma awal dan lewat. Hasil daripada hubungan antara alergen dan reseptor Fc makrofaj, ia diaktifkan, yang membawa kepada pengeluaran mediator - faktor pengaktifan platelet, leukotrien B4 (dalam kuantiti yang kecil C4 dan D4), 5-HETE (asid 5-hydroxyeicosotetraenoic - produk lipoxygenase, pengoksidaan asid arakidosonik neutral), enzim arakidosonik asid. beta-glukuronidase, PgD 2.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, telah ditetapkan bahawa lekatan sel pada endothelium memainkan peranan utama dalam mekanisme menarik eosinofil dan sel-sel radang lain ke bronkus. Proses lekatan dikaitkan dengan kemunculan molekul lekatan (E-selectin dan intrasel ICAM-1) pada sel endothelial, dan reseptor yang sepadan untuk molekul pelekat pada eosinofil dan sel radang lain. Ekspresi molekul lekatan pada endothelium dipertingkatkan oleh tindakan sitokin - faktor nekrosis tumor (TFN-alpha) dan interleukin-4, yang dihasilkan oleh sel mast.

Kini diketahui bahawa epitelium bronkial itu sendiri memainkan peranan utama dalam perkembangan keradangan pada bronkus dan bronkospasme. Epitelium bronkial merembeskan sitokin proinflamasi yang menggalakkan kemasukan sel radang ke dalam bronkus dan mengaktifkan T-limfosit dan monosit yang terlibat dalam perkembangan keradangan imun. Di samping itu, epitelium bronkial (seperti endothelium) menghasilkan endothelium, yang mempunyai kesan bronko dan vasoconstrictor. Bersama-sama dengan ini, epitelium bronkial menghasilkan nitrogen oksida (NO), yang mempunyai kesan bronkodilator dan berfungsi mengimbangi tindakan pelbagai faktor bronkokonstriktor. Ini mungkin sebabnya jumlah NO meningkat dengan ketara dalam udara yang dihembus oleh pesakit dengan asma bronkial, yang berfungsi sebagai penanda biologi penyakit ini.

Dalam perkembangan asma bronkial alahan, peranan utama dimainkan oleh hiperproduksi kelas antibodi IgE (asma bronkial yang bergantung kepada IgE). Walau bagaimanapun, menurut VI Pytskiy dan AA Goryachkina (1987), 35% pesakit asma bronkial telah meningkatkan pengeluaran bukan sahaja IgE, tetapi juga IgG. (Asma bronkial yang bergantung kepada IgE-IgG4). Ia dicirikan oleh permulaan penyakit pada usia lanjut (lebih 40 tahun), serangan yang berpanjangan, dan keberkesanan langkah rawatan yang lebih rendah.

Kurang kerap, peranan utama dalam patogenesis asma bronkial alahan dimainkan oleh tindak balas alahan Shtip (jenis kompleks imun). Dalam kes ini, antibodi terbentuk, kepunyaan terutamanya kepada imunoglobulin kelas G dan M. Kemudian, kompleks antigen-antibodi terbentuk, kesan patofisiologi yang direalisasikan melalui pengaktifan pelengkap, pembebasan enzim dan mediator prageolitik lisosom daripada makrofaj, neutrofil, platelet, pengaktifan sistem kinin. Akibat daripada proses ini adalah bronkospasme dan perkembangan edema dan keradangan bronkus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Peranan nitrik oksida dalam perkembangan peringkat patofisiologi asma bronkial

Nitrik oksida (NO) ialah faktor kelonggaran endothelial dan dengan mengaktifkan guanylate cyclase dan mensintesis cGMP menyebabkan kelonggaran otot licin vaskular dan, akibatnya, pelebarannya. Nitrik oksida terbentuk daripada asid amino arginin di bawah pengaruh enzim NO synthetase (NOS). Terdapat dua isoform NO synthetase - constitutive (cNOS) dan inducible (iNOS). NOS Konstitutif (cNOS) terletak di dalam sitoplasma, bergantung kepada kalsium dan calmodulin, dan menggalakkan pembebasan sejumlah kecil NO untuk tempoh yang singkat.

Inducible NOS (iNOS) adalah bergantung kepada kalsium dan calmodulin, menggalakkan sintesis NO dalam jumlah besar untuk masa yang lama. Ia terbentuk dalam sel radang sebagai tindak balas kepada endotoksin dan sitokin.

Kini diketahui bahawa NO sintase hadir dalam neuron, sel endothelial, hepatosit, sel Kupffer, fibroblas, miosit licin, neutrofil, dan makrofaj.

Dalam paru-paru, NO disintesis di bawah pengaruh cNOS dalam sel endothelial arteri dan vena pulmonari, dalam neuron sistem saraf bukan kolinergik bukan adrenergik.

Di bawah pengaruh iNOS, NO disintesis oleh makrofaj, neutrofil, sel mast, sel otot endothelial dan licin, dan sel epitelium bronkial.

NO dalam sistem bronkopulmonari memainkan peranan positif berikut:

• menggalakkan vasodilasi dalam peredaran pulmonari, oleh itu, peningkatan pengeluaran NO menghalang perkembangan hipertensi pulmonari dalam penyakit pulmonari obstruktif kronik;
• peningkatan pengeluaran NO menggalakkan bronkodilasi dan meningkatkan fungsi epitelium bersilia bronkial; NO dianggap sebagai neurotransmitter saraf bronkodilator, menentang pengaruh saraf bronkokonstriktor;
• mengambil bahagian dalam pemusnahan mikroorganisma dan sel tumor;
• mengurangkan aktiviti sel radang, menghalang pengagregatan platelet, meningkatkan peredaran mikro.

Bersama-sama dengan ini, NO boleh memainkan peranan negatif dalam sistem bronkopulmonari.

INOS dinyatakan dalam saluran pernafasan sebagai tindak balas kepada sitokin radang, endotoksin, oksidan, perengsa pulmonari (ozon, asap rokok, dll.). Nitrik oksida yang dihasilkan di bawah pengaruh iNOS berinteraksi dengan produk pengurangan oksigen separa yang terkumpul di tapak keradangan - superoksida. Hasil daripada interaksi sedemikian, peroxynitrite mediator terbentuk, yang menyebabkan kerosakan pada sel, protein, lipid membran sel, merosakkan epitelium vaskular, meningkatkan pengagregatan platelet, merangsang proses keradangan dalam sistem bronkopulmonari.

Dalam asma bronkial, aktiviti iNOS meningkat, kandungan NO dalam epitelium bronkial meningkat, dan kepekatan NO dalam udara yang dihembus meningkat. Sintesis NO intensif di bawah pengaruh iNOS boleh memainkan peranan dalam pembentukan halangan bronkial pada pesakit dengan bentuk sederhana dan teruk asma bronkial.

Paras nitrik oksida yang tinggi dalam udara yang dihembus adalah penanda biologi asma bronkial.

Patogenesis asma bronkial yang bergantung kepada jangkitan

Dalam laporan "Asma bronkial. Strategi global. Rawatan dan pencegahan" (WHO, National Heart, Lung and Blood Institute, Amerika Syarikat), dalam Konsensus Rusia mengenai asma bronkial (1995), dalam program Rusia Kebangsaan "Asma bronkial pada kanak-kanak" (1997) jangkitan pernafasan dianggap sebagai faktor yang menyumbang kepada kejadian atau keterukan bronkial. Bersama-sama dengan ini, pakar terkemuka dalam bidang asma bronkial, Profesor GB Fedoseyev, mencadangkan untuk membezakan varian klinikal dan patogenetik penyakit yang berasingan - asma bronkial yang bergantung kepada jangkitan. Ini wajar, pertama sekali, dari sudut pandangan praktikal, kerana selalunya bukan sahaja manifestasi klinikal pertama atau eksaserbasi asma bronkial dikaitkan dengan pengaruh jangkitan, tetapi juga peningkatan ketara dalam keadaan pesakit berlaku selepas pendedahan kepada agen berjangkit.

Mekanisme berikut terlibat dalam patogenesis varian asma bronkial yang bergantung kepada jangkitan:

1. hipersensitiviti jenis tertunda, peranan utama dalam pembangunan yang dimiliki oleh T-limfosit. Dengan hubungan berulang dengan alergen berjangkit, mereka menjadi hipersensitif dan membawa kepada pembebasan mediator yang bertindak perlahan: faktor kemotaktik neutrofil, eosinofil, limfotoksin, faktor pengagregatan platelet. Mediator tindakan tertunda menyebabkan pembebasan prostaglandin (PgD2, F2a, leukotrienes (LTC4, LTD4, LTK4), dsb. dalam sel sasaran (sel mast, basofil, makrofaj), yang mengakibatkan bronkospasme. Selain itu, infiltrat radang yang mengandungi neutrofil, limfosit, dan eosinosit yang tersusun di sekeliling sumber turas. mediator jenis segera (leukotrienes, gastamine), yang menyebabkan kekejangan bronkial dan keradangan Protein yang secara langsung merosakkan epitelium bersilia bronkus juga dilepaskan daripada butiran eosinofil, yang merumitkan pemindahan dahak;
2. tindak balas alahan jenis segera dengan pembentukan reagin IgE (serupa dengan asma atopik). Ia jarang berkembang, pada peringkat awal asma bronkial yang bergantung kepada jangkitan, terutamanya dengan asma kulat dan neisserial, serta dengan jangkitan syncytial pernafasan, jangkitan bakteria pneumokokal dan hemofilik;
3. tindak balas bukan imunologi - kerosakan pada kelenjar adrenal oleh toksin dan penurunan fungsi glukokortikoid, gangguan fungsi epitelium ciliated dan penurunan aktiviti reseptor beta2-adrenergik;
4. pengaktifan pelengkap melalui laluan alternatif dan klasik dengan pembebasan komponen C3 dan C5, yang menyebabkan pembebasan mediator lain oleh sel mast (dalam jangkitan pneumokokal);
5. pembebasan histamin dan mediator lain alahan dan keradangan daripada sel mast dan basofil di bawah pengaruh glikan peptida dan endotoksin banyak bakteria, serta oleh mekanisme pengantara lektin;
6. sintesis histamin oleh Haemophilus influenzae menggunakan histidine decarboxylase;
7. kerosakan pada epitelium bronkial dengan kehilangan rembesan faktor bronkodilator dan pengeluaran mediator proinflamasi: interleukin-8, faktor nekrosis tumor, dsb.

Patogenesis varian glukokortikoid asma bronkial

Kekurangan glukokortikoid mungkin salah satu sebab untuk perkembangan atau pemburukan asma bronkial. Hormon glukokortikoid mempunyai kesan berikut pada keadaan bronkus:

• meningkatkan bilangan dan sensitiviti reseptor beta-adrenergik kepada adrenalin dan, akibatnya, meningkatkan kesan bronkodilasinya;
• menghalang degranulasi sel mast dan basofil dan pembebasan histamin, leukotrien dan mediator lain alahan dan keradangan;
• adalah antagonis fisiologi bahan bronkokonstriktor, menghalang pengeluaran endothelin-1, yang mempunyai kesan bronkokonstriktor dan proinflamasi, dan juga menyebabkan perkembangan fibrosis subepithelial;
• mengurangkan sintesis reseptor di mana kesan bronkokonstriksi bahan P dijalankan;
• mengaktifkan pengeluaran endopeptidase neutral, yang memusnahkan bradikinin dan endothelin-1;
• menghalang ekspresi molekul lekatan (ICAM-1, E-selectin);
• mengurangkan pengeluaran sitokin proinflamasi (interleukin 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, faktor nekrosis tumor a) dan mengaktifkan sintesis sitokin yang mempunyai kesan anti-radang (interleukin 10);
• menghalang pembentukan metabolit asid arakidonik - prostaglandin bronkokonstriktor;
• memulihkan struktur epitelium bronkial yang rosak dan menyekat rembesan interleukin-8 sitokin radang dan faktor pertumbuhan (platelet, insulin-like, fibroblast-activating, dll.) oleh epitelium bronkial.

Oleh kerana sifat-sifat di atas, glukokortikoid menghalang perkembangan keradangan dalam bronkus, mengurangkan hiperreaktiviti mereka, dan mempunyai kesan antiallergik dan antiasma. Sebaliknya, kekurangan glukokortikoid mungkin dalam beberapa kes mendasari perkembangan asma bronkial.

Mekanisme pembentukan kekurangan glukokortikoid berikut dalam asma bronkial diketahui:

• gangguan sintesis kortisol dalam zon fascicular korteks adrenal di bawah pengaruh mabuk dan hipoksia yang berpanjangan;
• gangguan nisbah antara hormon glukokortikoid utama (penurunan dalam sintesis kortisol dan peningkatan kortikosteron, yang mempunyai sifat anti-radang yang kurang ketara berbanding kortisol);
• peningkatan pengikatan kortisol kepada transkortin plasma dan, dengan itu, penurunan dalam pecahan bebasnya yang aktif secara biologi;
• penurunan bilangan atau kepekaan reseptor membran kepada kortisol dalam bronkus, yang secara semula jadi mengurangkan kesan glukokortikoid pada bronkus (keadaan rintangan kortisol);
• pemekaan kepada hormon sistem hipotalamus-pituitari-adrenal dengan pengeluaran antibodi IgE kepada ACTH dan kortisol;
• peningkatan dalam ambang sensitiviti hipotalamus dan sel kelenjar pituitari kepada kesan pengawalseliaan (mengikut prinsip maklum balas) tahap kortisol dalam darah, yang, menurut VI Trofimov (1996), pada peringkat awal penyakit membawa kepada rangsangan sintesis glukokortikoid oleh korteks adrenal bronkial, dan dengan peningkatan kapasiti rizab korteks adrenal bronkial. fungsi glukokortikoid;
• penindasan fungsi glucocorticoid kelenjar adrenal akibat rawatan jangka panjang pesakit dengan ubat glucocorticoid.

Kekurangan glukokortikoid menggalakkan perkembangan keradangan dalam bronkus, hiperreaktiviti dan bronkospasme mereka, yang membawa kepada pembentukan pergantungan kortikosteroid (asma bronkial yang bergantung kepada kortikosteroid). Perbezaan dibuat antara asma bronkial yang bergantung kepada kortikosteroid yang sensitif terhadap kortikosteroid dan kortikosteroid.

Dalam asma bronkial kortikosensitif, dos rendah glukokortikoid sistemik atau sedutan diperlukan untuk mencapai dan mengekalkan remisi. Dalam asma bronkial tahan kortiko, remisi dicapai dengan dos tinggi glukokortikoid sistemik. Asma tahan kortiko harus dipertimbangkan apabila, selepas kursus tujuh hari rawatan dengan prednisolon pada dos 20 mg/hari, FEV meningkat kurang daripada 15% berbanding nilai awal.

Patogenesis bentuk dysovarian asma bronkial

Kini diketahui ramai wanita mengalami kemerosotan mendadak asma bronkial (serangan sesak nafas berulang dan bertambah teruk) sebelum atau semasa haid, kadang-kadang pada hari-hari terakhir haid. Pengaruh progesteron dan estrogen pada nada bronkial dan keadaan patensi bronkial telah ditubuhkan:

• progesteron merangsang reseptor beta2-adrenergik bronkus dan sintesis prostaglandin E, yang menyebabkan kesan bronkodilasi;
• estrogen menghalang aktiviti acetylcholinesterase, dan dengan itu meningkatkan tahap acetylcholine, yang merangsang reseptor asetilkolin dalam bronkus dan menyebabkan bronkospasme;
• estrogen merangsang aktiviti sel goblet, mukosa bronkial dan menyebabkan hipertrofi mereka, yang membawa kepada hiperproduksi lendir dan kemerosotan patensi bronkial;
• estrogen meningkatkan pembebasan histamin dan bahan biologi lain daripada eosinofil dan basofil, yang menyebabkan bronkospasme;
• estrogen meningkatkan sintesis PgF2a, yang mempunyai kesan bronkokonstriktor;
• estrogen meningkatkan pengikatan kortisol dan progesteron kepada transcortin plasma, yang membawa kepada penurunan dalam pecahan bebas hormon ini dalam darah dan, akibatnya, penurunan dalam kesan bronkodilasinya;
• Estrogen mengurangkan aktiviti reseptor beta-adrenergik dalam bronkus.

Oleh itu, estrogen menggalakkan bronkokonstriksi, progesteron menggalakkan bronkodilasi.

Dalam varian patogenetik dysovarial asma bronkial, penurunan paras darah progesteron dalam fasa kedua kitaran haid dan peningkatan estrogen diperhatikan. Peralihan hormon yang ditunjukkan membawa kepada perkembangan hiperreaktiviti bronkial dan bronkospasme.

Patogenesis ketidakseimbangan adrenergik yang teruk

Ketidakseimbangan adrenergik adalah gangguan nisbah antara beta- dan alpha-adrenoreceptor bronkus dengan dominasi aktiviti alpha-adrenoreceptor, yang menyebabkan perkembangan bronkospasme. Dalam patogenesis ketidakseimbangan adrenergik, sekatan alpha-adrenoreceptors dan peningkatan sensitiviti alpha-adrenoreceptors adalah penting. Perkembangan ketidakseimbangan adrenergik boleh disebabkan oleh inferioritas kongenital beta2-adrenoreceptor dan sistem adenylate cyclase-3',5'-cAMP, gangguan mereka di bawah pengaruh jangkitan virus, pemekaan alahan, hipoksemia, perubahan dalam keseimbangan asid-bes (asidosis), penggunaan simpatomimetik yang berlebihan.

Patogenesis varian neuropsychic asma bronkial

Varian patogenetik neuropsikiatri asma bronkial boleh dibincangkan jika faktor neuropsikiatri adalah punca penyakit dan juga boleh dipercayai menyumbang kepada keterukan dan kroniknya. Tekanan psikoemosi menjejaskan nada bronkus melalui sistem saraf autonomi (mengenai peranan sistem saraf autonomi dalam pengawalan nada bronkial). Di bawah pengaruh tekanan psikoemosi, sensitiviti bronkus kepada histamin dan asetilkolin meningkat. Di samping itu, tekanan emosi menyebabkan hiperventilasi, rangsangan reseptor merengsa bronkus dengan nafas dalam secara tiba-tiba, batuk, ketawa, menangis, yang membawa kepada kekejangan refleks bronkus.

A. Yu. Lototsky (1996) mengenal pasti 4 jenis mekanisme neuropsychic patogenesis asma bronkial: seperti histeria, seperti neurasthenik, seperti psychasthenic, shunt.

Dalam varian histeria, perkembangan serangan asma bronkial adalah cara tertentu untuk menarik perhatian orang lain dan membebaskan diri daripada beberapa tuntutan, keadaan, dan keadaan yang pesakit anggap tidak menyenangkan dan membebankan dirinya.

Dalam varian neurasthenik, konflik dalaman terbentuk disebabkan oleh percanggahan antara keupayaan pesakit sebagai individu dan peningkatan permintaan terhadap dirinya (iaitu, sejenis cita-cita yang tidak dapat dicapai). Dalam kes ini, serangan asma bronkial menjadi sejenis justifikasi untuk kegagalan seseorang.

Varian psychasthenic dicirikan oleh fakta bahawa serangan asma bronkial berlaku apabila perlu membuat keputusan yang serius dan bertanggungjawab. Pesakit cemas dan tidak mampu membuat keputusan bebas. Perkembangan serangan asma dalam situasi ini seolah-olah melegakan pesakit dari situasi yang sangat sukar dan bertanggungjawab untuknya.

Varian shunt adalah tipikal untuk kanak-kanak dan membolehkan mereka mengelakkan konfrontasi dengan konflik dalam keluarga. Apabila ibu bapa bergaduh, perkembangan serangan asma pada kanak-kanak mengalihkan perhatian ibu bapa daripada menjelaskan hubungan, kerana ia mengalihkan perhatian mereka kepada penyakit anak, yang pada masa yang sama menerima perhatian dan penjagaan maksimum untuk dirinya sendiri.

Patogenesis varian holtergik

Varian kolinergik asma bronkial adalah bentuk penyakit yang berlaku akibat peningkatan nada saraf vagus terhadap latar belakang gangguan metabolik pengantara kolinergik - asetilkolin. Varian patogenetik ini diperhatikan dalam kira-kira 10% pesakit. Dalam kes ini, peningkatan dalam tahap acetylcholine dan penurunan dalam acetylcholinesterase - enzim yang menyahaktifkan asetilkolin - diperhatikan dalam darah pesakit; ini disertai dengan ketidakseimbangan sistem saraf autonomi dengan dominasi nada saraf vagus. Perlu diingatkan bahawa tahap asetilkolin yang tinggi dalam darah diperhatikan pada semua pesakit dengan asma bronkial semasa eksaserbasi, tetapi pada pesakit dengan varian kolinergik penyakit ini, asetilkolinemia lebih ketara, dan status vegetatif dan biokimia (termasuk tahap asetilkolin dalam darah) tidak menormalkan walaupun dalam fasa remisi.

Dalam varian kolinergik, faktor patogenetik penting berikut juga diperhatikan:

• peningkatan sensitiviti reseptor efektor saraf vagus dan reseptor kolinergik kepada mediator keradangan dan alahan dengan perkembangan hiperreaktiviti bronkial;
• pengujaan reseptor M1-kolinergik, yang meningkatkan penyebaran impuls di sepanjang arka refleks saraf vagus;
• penurunan kadar inaktivasi asetilkolin, pengumpulannya dalam darah dan tisu, dan terlalu teruja bahagian parasympatetik sistem saraf autonomi;
• penurunan aktiviti reseptor M2-kolinergik (biasanya mereka menghalang pembebasan asetilkolin dari cabang saraf vagus), yang menyumbang kepada bronkokonstriksi;
• peningkatan bilangan saraf kolinergik dalam bronkus;
• peningkatan aktiviti reseptor kolinergik dalam sel mast, sel mukosa dan serous kelenjar bronkial, yang disertai oleh hiperkrinia yang diucapkan - hipersecretion mukus bronkial.

Patogenesis asma bronkial "aspirin".

Asma bronkial "Aspirin" ialah varian klinikal dan patogenetik asma bronkial yang disebabkan oleh intoleransi terhadap asid acetylsalicylic (aspirin) dan ubat anti-radang bukan steroid yang lain. Insiden asma aspirin dalam kalangan pesakit asma bronkial adalah antara 9.7 hingga 30%.

Asas asma "aspirin" adalah gangguan metabolisme asid arakidonik di bawah pengaruh aspirin dan ubat anti-radang bukan steroid lain. Selepas pentadbirannya, leukotrien terbentuk daripada asid arakidonik membran sel akibat pengaktifan laluan 5-lipoksigenase, menyebabkan bronkospasme. Pada masa yang sama, laluan siklooksigenase metabolisme asid arakidonik ditindas, yang membawa kepada penurunan pembentukan PgE (mengembangkan bronkus) dan peningkatan PgF2 (mengecutkan bronkus). Asma "Aspirin" disebabkan oleh aspirin, ubat anti-radang bukan steroid (indomethacin, brufen, voltaren, dll.), Baralgin, ubat-ubatan lain yang mengandungi asid acetylsalicylic (theophedrine, citramon, asfen, askofen), serta produk yang mengandungi asid salisilik (timun, buah sitrus, tomato atau berry kuning pelbagai jenis).

Peranan utama platelet dalam perkembangan "asma aspirin" juga telah ditubuhkan. Pesakit dengan asma "aspirin" telah meningkatkan aktiviti platelet, yang diperburuk oleh kehadiran asid acetylsalicylic.

Pengaktifan platelet disertai dengan peningkatan pengagregatan mereka, peningkatan pelepasan serotonin dan tromboksan daripada mereka. Kedua-dua bahan ini menyebabkan perkembangan kekejangan bronkial. Di bawah pengaruh serotonin yang berlebihan, rembesan kelenjar bronkial dan edema mukosa bronkial meningkat, yang menyumbang kepada perkembangan halangan bronkial.

Kereaktifan bronkial yang diubah utama

Kereaktifan bronkial yang diubah utama ialah varian klinikal dan patogenetik asma bronkial yang tidak berkaitan dengan varian yang disebutkan di atas dan dicirikan oleh kemunculan serangan asma semasa melakukan senaman fizikal, penyedutan udara sejuk, perubahan cuaca dan daripada bau yang kuat.

Sebagai peraturan, serangan asma bronkial, yang berlaku apabila menyedut udara sejuk, perengsa dan bahan berbau kuat, disebabkan oleh pengujaan reseptor perengsa yang sangat reaktif. Dalam perkembangan hiperreaktiviti bronkial, peningkatan dalam ruang interepithelial adalah sangat penting, yang memudahkan laluan pelbagai perengsa kimia dari udara melalui mereka, menyebabkan degranulasi sel mast, pembebasan histamin, leukotrien dan bahan bronkospastik lain daripada mereka.

Patogenesis asma yang disebabkan oleh senaman

Asma yang disebabkan oleh senaman ialah varian klinikal dan patogenetik asma bronkial yang dicirikan oleh berlakunya serangan asma di bawah pengaruh usaha fizikal submaksimal; dalam kes ini, tiada tanda-tanda alahan, jangkitan, atau disfungsi sistem endokrin dan saraf. VI Pytsky et al. (1999) menunjukkan bahawa adalah lebih tepat untuk bercakap bukan tentang asma yang disebabkan oleh senaman, tetapi tentang "bronkospasme selepas senaman", kerana varian halangan bronko ini jarang berlaku secara berasingan dan diperhatikan, sebagai peraturan, bukan semasa, tetapi selepas tamat aktiviti fizikal.

Faktor patogenetik utama asma yang disebabkan oleh senaman ialah:

• hiperventilasi semasa melakukan senaman fizikal; akibat daripada hiperventilasi, haba pernafasan dan kehilangan cecair berlaku, mukosa bronkial menyejuk, hiperosmolariti rembesan bronkial berkembang; kerengsaan mekanikal bronkus juga berlaku;
• kerengsaan reseptor saraf vagus dan peningkatan nadanya, perkembangan bronkokonstriksi;
• degranulasi sel mast dan basofil dengan pembebasan mediator (histamin, leukotrien, faktor kemotaktik dan lain-lain), menyebabkan kekejangan dan keradangan bronkus.

Bersama-sama dengan mekanisme bronkokonstriktor yang disebutkan di atas, mekanisme bronkodilasi juga berfungsi - pengaktifan sistem saraf simpatetik dan pembebasan adrenalin. Menurut S. Godfrey (1984), aktiviti fizikal mempunyai dua kesan bertentangan yang diarahkan pada otot licin bronkus: pelebaran bronkus akibat pengaktifan sistem saraf simpatetik dan hiperkatekolaminemia dan penyempitan bronkus akibat pembebasan mediator dari sel mast dan basofil. Semasa aktiviti fizikal, kesan bronkodilasi simpatik mendominasi. Walau bagaimanapun, kesan bronkodilasi adalah jangka pendek - 1-5 minit, dan tidak lama selepas tamat beban, tindakan mediator muncul di hadapan, dan bronkospasme berkembang. Penyahaktifan mediator berlaku kira-kira selepas 15-20 minit.

Apabila mediator dilepaskan, sel mast secara mendadak mengurangkan keupayaannya untuk melepaskannya lagi - refraktori sel mast bermula. Separuh hayat sel mast untuk mensintesis separuh jumlah mediator di dalamnya adalah kira-kira 45 minit, dan kehilangan refraktori sepenuhnya berlaku selepas 3-4 jam.

Patogenesis varian autoimun asma bronkial

Asma bronkial autoimun adalah satu bentuk penyakit yang berkembang akibat pemekaan kepada antigen sistem bronkopulmonari. Sebagai peraturan, varian ini adalah peringkat perkembangan lanjut dan keterukan perjalanan asma bronkial alahan dan bergantung kepada jangkitan. Reaksi autoimun ditambah kepada mekanisme patogenetik bentuk ini. Dalam asma bronkial autoimun, antibodi dikesan (antinuklear, antipulmonari, kepada otot licin bronkus, kepada reseptor beta-adrenergik otot bronkial). Pembentukan kompleks imun (autoantigen + autoantibody) dengan pengaktifan pelengkap membawa kepada kerosakan kompleks imun pada bronkus (tindak balas alahan jenis III mengikut Cell dan Coombs) dan sekatan beta-adrenergik.

Ia juga mungkin untuk membangunkan tindak balas alahan jenis IV - interaksi alergen (autoantigen) dan limfosit T yang sensitif merembeskan limfokin dengan perkembangan keradangan dan kekejangan bronkial.

Mekanisme bronkospasme

Otot bronkial diwakili oleh gentian otot licin. Myofibrils mengandungi badan protein aktin dan myosin; apabila mereka berinteraksi antara satu sama lain dan membentuk kompleks aktin+myosin, myofibrils bronkial mengecut - bronkospasme. Pembentukan kompleks aktin+myosin hanya mungkin dengan kehadiran ion kalsium. Sel-sel otot mengandungi apa yang dipanggil "pam kalsium", kerana ion Ca ⁺⁺ boleh bergerak dari myofibrils ke retikulum sarcoplasmic, yang membawa kepada pengembangan (relaksasi) bronkus. Kerja "pam kalsium" dikawal oleh kepekatan dua nukleotida intraselular yang bertindak secara antagonis:

• kitaran adenosin monofosfat (cAMP), yang merangsang aliran balik ion Ca ⁺⁺ dari myofibrils ke dalam retikulum sarcoplasmic dan sambungan dengannya, akibatnya aktiviti calmodulin dihalang, kompleks aktin+myosin tidak dapat dibentuk, dan kelonggaran bronkus berlaku;
• cyclic guanosine monophosphate (cGMP), yang menghalang kerja "pam kalsium" dan pengembalian ion Ca ⁺⁺ dari myofibrils ke retikulum sarcoplasmic, manakala aktiviti calmodulin meningkat, aliran Ca ⁺⁺ ke aktin dan myosin meningkat, kompleks aktin+myosin terbentuk, dan bronkus mengecut.

Oleh itu, nada otot bronkial bergantung pada keadaan cAMP dan cGMP. Nisbah ini dikawal oleh neurotransmitter (neuromediator) sistem saraf autonomi, aktiviti reseptor yang sepadan pada membran sel otot licin bronkial dan enzim adenylate cyclase dan guanylate cyclase, yang masing-masing merangsang pembentukan cAMP dan cGMP.

Peranan sistem saraf autonomi dalam pengawalan nada bronkial dan perkembangan bronkospasme

Bahagian berikut dalam sistem saraf autonomi memainkan peranan utama dalam mengawal nada bronkial dan perkembangan bronkospasme:

• sistem saraf kolinergik (parasimpatetik);
• sistem saraf adrenergik (simpatetik);
• sistem saraf bukan kolinergik bukan adrenergik (NANC).

Peranan sistem saraf kolinergik (parasimpatetik).

Saraf vagus memainkan peranan utama dalam perkembangan bronkospasme. Acetylcholine neurotransmitter dilepaskan pada hujung saraf vagus, yang berinteraksi dengan reseptor kolinergik (muskarinik) yang sepadan, guanylate cyclase diaktifkan, dan otot licin mengecut, dan bronkospasme berkembang (mekanismenya diterangkan di atas). Bronkokonstriksi yang disebabkan oleh saraf vagus adalah yang paling penting untuk bronkus besar.

Peranan sistem saraf adrenergik (simpatetik).

Adalah diketahui bahawa pada manusia, serat saraf simpatik tidak terdapat dalam otot licin bronkus, seratnya terdapat di dalam saluran dan kelenjar bronkus. Neurotransmiter saraf adrenergik (simpatetik) ialah norepinephrine, terbentuk dalam sinaps adrenergik. Saraf adrenergik tidak secara langsung mengawal otot licin bronkus. Secara amnya diterima bahawa katekolamin yang beredar dalam darah - adrenomimetik (norepinephrine dan adrenalin yang terbentuk dalam kelenjar adrenal) memainkan peranan penting dalam pengawalan nada bronkial.

Mereka memberikan pengaruhnya pada bronkus melalui reseptor alfa dan beta-adrenergik.

Pengaktifan reseptor alfa-adrenergik menyebabkan kesan berikut:

• penguncupan otot licin bronkus;
• pengurangan hiperemia dan pembengkakan mukosa bronkial;
• penyempitan saluran darah.

Pengaktifan reseptor beta2-adrenergik membawa kepada:

• kelonggaran otot licin bronkial (melalui peningkatan aktiviti adenylate cyclase dan peningkatan pembentukan cAMP, seperti yang ditunjukkan di atas);
• peningkatan dalam pembersihan mukosiliari;
• pelebaran saluran darah.

Bersama-sama dengan peranan penting mediator adrenergik dalam pelebaran bronkial, sifat sistem saraf adrenergik untuk menghalang pembebasan presinaptik asetilkolin dan dengan itu menghalang pengecutan vagal (kolinergik) bronkus adalah sangat penting.

Peranan sistem saraf bukan adrenergik bukan kolinergik

Dalam bronkus, bersama-sama dengan sistem saraf kolinergik (parasimpatetik) dan adrenergik (simpatetik), terdapat sistem saraf bukan kolinergik bukan adrenergik (NANC), yang merupakan sebahagian daripada sistem saraf autonomi. Gentian saraf NANC melalui saraf vagus dan melepaskan sejumlah neurotransmitter yang mempengaruhi nada otot bronkial melalui pengaktifan reseptor yang sepadan.

Reseptor bronkus	Kesan pada otot licin bronkial
Reseptor regangan (diaktifkan melalui penyedutan dalam)	Bronkodilasi
Reseptor merengsa (terutamanya dalam bronkus besar)	Bronkokonstriksi
Reseptor kolinergik	Bronkokonstriksi
Reseptor beta2-adrenergik	Bronkodilasi
Reseptor alfa-adrenergik	Bronkokonstriksi
Reseptor H1-histamin	Bronkokonstriksi
Reseptor VIP	Bronkodilasi
Peptida-histidin-metionin-reseptor	Bronkodilasi
Neuropeptida P-reseptor	Bronkokonstriksi
Reseptor Neurokinin A	Bronkokonstriksi
Reseptor Neurokinin B	Bronkokonstriksi
Reseptor peptida seperti kalsitonin	Bronkokonstriksi
Reseptor leukotrien	Bronkokonstriksi
PgD2- dan PgF2a-reseptor	Bronkokonstriksi
Reseptor PgE	Bronkodilasi
Reseptor PAF (reseptor faktor pengaktifan platelet)	Bronkokonstriksi
Reseptor serotonergik	Bronkokonstriksi
Reseptor adenosin jenis I	Bronkokonstriksi
Reseptor adenosin jenis II	Bronkodilasi

Jadual menunjukkan bahawa mediator bronkodilasi yang paling penting dalam sistem NANH ialah polipeptida usus vasoaktif (VIP). Kesan bronkodilasi VIP dicapai dengan meningkatkan tahap cAMP. Murray (1997) dan Gross (1993) mengaitkan kepentingan yang paling penting kepada gangguan peraturan pada tahap sistem NANH dalam perkembangan sindrom halangan bronkial.