Patogenesis hepatitis B

Dalam patogenesis hepatitis B, beberapa rangkaian utama rantaian patogenetik boleh dibezakan:

• pengenalan jangkitan - patogen;
• penetapan pada hepatosit dan penembusan ke dalam sel;
• pendaraban virus dan "menolak" ke permukaan hepatosit, dan juga ke dalam darah;
• kemasukan tindak balas imunologi yang bertujuan untuk menghapuskan patogen;
• luka-luka imunokompleks organ dan sistem;
• pembentukan imuniti, pembebasan dari patogen, pemulihan.

Oleh kerana jangkitan dengan hepatitis B sentiasa berlaku secara parenteral, kita boleh mengandaikan bahawa masa jangkitan hampir sama dengan penembusan virus ke dalam darah. Percubaan beberapa penyelidik untuk mengasingkan fasa enteral dan fasa serantau hepatitis B tidak berasas. Terdapat lebih banyak sebab untuk mempercayai bahawa dengan aliran darah, virus itu segera memasuki hati.

Tropism hepatitis B virus dalam tisu hati di hadapan komposisi khas telah ditetapkan HBsAg reseptor - polipeptida yang mempunyai berat molekul 31 000 Ya (RZ1) yang mempunyai aktiviti mengikat albumin. Zon yang sama albumin terdapat pada membran hepatosit hati manusia dan simpanse daripada pada intipati dan ditentukan oleh tropisme HBV kepada hati manusia dan simpanse.

Dengan penembusan virus ke dalam hepatosit dikeluarkan DNA virus yang memasuki nukleus hepatosit dan bertindak sebagai template untuk sintesis asid nukleik, melancarkan satu siri tindak balas biologi berturut-turut, yang hasil menjadi pemasangan virus nucleocapsid. Nukleocapsid bermigrasi melalui membran nuklear ke dalam sitoplasma, di mana perhimpunan terakhir partikel Dane - jumlah virus hepatitis B - berlaku.

Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa apabila hepatosit dijangkiti, proses itu boleh pergi dua cara - replicative dan integratif. Dalam kes pertama, gambar hepatitis akut atau kronik berkembang, dan dalam kes kedua, membawa virus.

Penyebab yang menentukan kedua-dua jenis interaksi DNA virus dan hepatosit tidak betul-betul ditubuhkan. Kemungkinan besar, jenis tindak balas ditentukan secara genetik.

Hasil daripada interaksi menjadi struktur replicative pemasangan korovskogo antigen (dalam teras) dan pemasangan lengkap virus (dalam sitoplasma) diikuti dengan pembentangan virus lengkap atau antigen pada membran atau dalam struktur membran hepatosit.

Adalah dipercayai bahawa replikasi virus tidak membawa kepada kerosakan sel pada tahap hepatosit, kerana virus hepatitis B tidak mempunyai kesan sitopatik. Keadaan ini tidak boleh dianggap tertentu, kerana ia adalah berdasarkan kepada data eksperimen yang, walaupun tidak ada bukti kesan cytopathic hepatitis B virus, tetapi dihasilkan dalam kultur tisu, dan oleh itu tidak boleh diekstrapolasi sepenuhnya untuk hepatitis B virus pada manusia. Walau bagaimanapun, soal ketiadaan lesi hepatosit semasa fasa replikasi memerlukan kajian tambahan.

Walau bagaimanapun, tanpa mengira sifat interaksi virus dengan sel, hati selepas ini semestinya termasuk dalam proses immunopathological. Oleh itu kerosakan hepatocyte disebabkan oleh hakikat bahawa ungkapan antigen virus pada membran hepatosit dan pelepasan antigen virus dalam litar peredaran bebas dihidupkan berturut-turut selular dan tindakbalas humoral imun diarahkan akhirnya penyingkiran organisma virus YL. Proses ini dilakukan mengikut penuh dengan undang-undang umum tindak balas imun kepada jangkitan virus. Untuk menghapuskan patogen termasuk tindak balas selular sitotoksik diselesaikan oleh kelas yang berlainan sel effector: K-sel, sel-sel T, sel pembunuh semula jadi, makrofaj. Dalam perjalanan tindak balas ini adalah pemusnahan hepatosit dijangkiti, yang disertai oleh pelepasan antigen virus (HBcAg, NVeAg, HBsAg), mencetuskan sistem antibodi, di mana antibodi tertentu berkumpul dalam darah, terutama kepada lembu - anti-HBC dan e antigen - anti-HBE . Oleh itu, pelepasan sel hepatik oleh virus yang berlaku semasa kematiannya disebabkan oleh reaksi cytolysis selular.

Pada masa yang sama, antibodi spesifik yang terkumpul di dalam darah mengikat antigen virus, membentuk kompleks imun phagocytosed oleh makrofag dan dirembes oleh buah pinggang. Oleh itu terdapat boleh pelbagai luka immunocomplex sebagai glomerulonephritis, arteritis, arthralgia, ruam kulit, dan lain-lain. Sejak penyertaan antibodi tertentu adalah organisma dibersihkan dari patogen dan tidak pulih sepenuhnya.

Selaras dengan patogenesis konsep tersebut di atas dalam hepatitis B semua varian klinikal manifold penyakit diambil untuk menjelaskan ciri-ciri interaksi virus dan sel-sel imun subkontraktor, dalam erti kata lain, kuasa tindak balas imun kehadiran antigen virus. Mengikut idea moden, kekuatan tindak balas imun ditentukan secara genetik dan dikaitkan dengan antigen histokompatibiliti lokus HLA kelas pertama.

Adalah dipercayai bahawa di bawah syarat-syarat tindak balas imun yang mencukupi untuk antigen klinikal membangunkan hepatitis akut dengan kursus kitaran dan pulih sepenuhnya. Dengan pengurangan tindak balas imun terhadap antigen dinyatakan oleh virus cytolysis imun-pengantara sedikit, sehingga tidak ada penghapusan berkesan sel-sel hati yang dijangkiti, yang membawa kepada manifestasi klinikal hambar dengan kegigihan berpanjangan virus dan boleh membangunkan hepatitis kronik. Dalam kes ini, sebaliknya, dalam hal ditentukan secara genetik respons imun yang kuat dan besar-besaran jangkitan (pemindahan darah) menyebabkan zon kemusnahan menyeluruh sel-sel hati, yang sesuai dengan bentuk klinikal teruk dan malignan penyakit.

Skim patogenesis hepatitis B yang dipersembahkan adalah ketara untuk keharmoniannya, tetapi terdapat beberapa detik yang tidak dapat dipertikaikan dan sedikit diteliti di dalamnya.

Jika kita mengikuti konsep hepatitis B sebagai penyakit imunopatologi, kita boleh mengharapkan peningkatan dalam reaksi sitotoksis selular dengan peningkatan keterukan penyakit. Walau bagaimanapun, dalam bentuk yang teruk petunjuk imuniti selular banyak mengurangkan, termasuk pelbagai nota jatuh berbanding dengan mereka pada kanak-kanak yang sihat, dan penunjuk K yang bergantung kepada cytotoxicity selular. Apabila satu bentuk malignan semasa pembangunan nekrosis hati besar-besaran dan koma hepatik terutamanya ditanda ketidakupayaan lengkap untuk letupan transformasi limfosit bawah fitogemattlyutinina pengaruh, Staphylococcus endotoksin dan HBsAg. Tambahan pula, tidak ada kemampuan leukosit berhijrah mengikut perencatan reaksi leukocyte penghijrahan (RTML), dan mendedahkan peningkatan dramatik membran limfosit kebolehtelapan daripada kajian mereka dengan siasatan tetracycline pendarfluor.

Oleh itu, jika penunjuk pendarfluor limfosit manusia yang sihat adalah 9,9 ± 2%, dan dengan yang biasa hepatitis B dengan kursus benign mereka meningkat kepada 22.3 ± 2.7%, maka jumlah borang malignan fluorescing limfosit mencapai purata 63,5 ± 5.8%. Sejak peningkatan dalam kebolehtelapan membran sel jelas dinilai dalam kesusasteraan sebagai petunjuk yang boleh dipercayai kecacatan berfungsi, ia boleh disimpulkan bahawa hepatitis B, terutama dalam bentuk malignan, kerosakan kasar berlaku limfosit. Ini juga dibuktikan dengan indeks aktiviti sitotoksik sel K. Dalam penyakit cytotoxicity 1-2 minggu teruk adalah 15,5 ± 8.8%, manakala bagi satu bentuk malignan minggu 1 - 6,0 ± 2,6, pada 2 - 22.0 ± 6.3% pada norma adalah 44.8 ± 2.6%.

Data yang dibentangkan jelas menunjukkan gangguan ketara dalam imuniti selular pada pesakit dengan hepatitis teruk B. Ia juga jelas bahawa perubahan ini berlaku kali kedua, menyebabkan kekalahan sel immunocompetent oleh metabolit toksik dan mungkin beredar kompleks imun.

Kajian telah menunjukkan bahawa di kalangan pesakit dengan hepatitis yang teruk, terutama dalam hal suatu nekrosis hati besar-besaran, serum darah adalah titer jatuh HVsAg dan NVeAg dan pada masa yang sama mula dikesan di titers tinggi antibodi untuk antigen permukaan, yang agak luar biasa bagi satu bentuk benign penyakit ini, apabila yang anti-HBV hanya muncul pada bulan 3-5 penyakit ini.

Kehilangan pesat hepatitis B antigen virus dengan penampilan serentak titers antibodi antiviral tinggi mencadangkan pembentukan luas kompleks imun dan penglibatan mereka mungkin dalam patogenesis nekrosis hepatik besar-besaran.

Oleh itu, bahan-bahan sebenar tidak membolehkan anda untuk secara unik merawat Hepatitis B hanya dari sudut pandangan pencerobohan immunopathological. Dan ia bukan hanya hakikat bahawa ini tidak dijumpai hubungan antara kedalaman dan tahap perubahan morfologi dalam hati, dalam satu tangan, dan tahap faktor imuniti selular - di pihak yang lain. Dalam teori, fakta ini boleh dijelaskan kemudian kajian tarikh imuniti selular, sel-sel imun apabila tertakluk kepada kesan toksik berkuasa berikutan peningkatan kegagalan hati berfungsi. Anda boleh, sudah tentu, menganggap bahawa cytolysis imun hepatosit berlaku pada peringkat awal jangkitan, mungkin juga sebelum kemunculan gejala klinikal penyakit hati yang teruk. Walau bagaimanapun, seperti andaian tidak mungkin kerana dalam pesakit dengan akut (kilat) perjalanan penyakit mendedahkan indeks sama imuniti selular dan, di samping itu, kajian morfologi tisu hati tidak dijumpai penyusupan lymphocytic besar-besaran pada masa yang sama dikesan bidang berterusan epitelium necrotic tanpa tanda-tanda penyerapan dan lymphocytic pencerobohan.

Jelaskan gambaran morfologi dalam hepatitis akut hanya dari sudut sitotis sel imun yang sangat sukar, jadi pada awal kerja tidak mengecualikan kesan sitotoksik virus hepatitis B.

Pada masa ini, andaian ini sebahagiannya disahkan oleh penemuan Kajian virus hepatitis B telah menunjukkan bahawa kekerapan pengesanan penanda hepatitis D adalah bersesuaian dengan keseriusan penyakit: bentuk yang sederhana mereka didapati dalam 14%, sederhana - 18 y, yang teruk - 30 malignan - dalam 52% pesakit. Memandangkan hepatitis D virus mempunyai kesan cytopathic nekrozogennym, ia telah ditubuhkan bahawa dalam perkembangan bentuk fulminant hepatitis B bersama jangkitan virus besar kepentingan hepatitis B dan D.

Patogenesis hepatitis B boleh diwakili seperti berikut. Selepas penembusan virus hepatitis B ke hepatosit, serangan imunologi didorong ke atas hepatosit yang dijangkiti T-killers, yang melepaskan limfotoksin ke sel-sel hati.

Mekanisme intim hepatocyte yang merosakkan hepatitis B belum ditetapkan setakat ini. Peranan utama dimainkan oleh proses diaktifkan lipid peroksidasi dan hidrolase lysosomal. Titik permulaan mungkin limfotoksin dilepaskan dari sel-sel effector apabila mereka bersentuhan dengan hepatosit, tetapi kemungkinan bahawa virus itu sendiri mungkin menjadi pemula proses re-oksidasi. Di masa depan, proses patologi kemungkinan besar berkembang dalam urutan berikut.

• Interaksi faktor pencerobohan (lymphotoxins atau virus) dengan makromolekul biologi (mungkin dengan komponen membran retikulum endoplasma, mampu mengambil bahagian dalam proses detoksifikasi, melalui analogi dengan agen perosak lain, seperti yang telah dipaparkan berbanding dengan karbon tetraklorida itu).
• Pembentukan radikal bebas, pengaktifan proses peroksidasi lipid dan peningkatan kebolehtelapan semua membran hepatoselular (sindrom cytolisis).
• Pergerakan di sepanjang kecerunan kepekatan bahan biologi aktif - kehilangan enzim yang berbeza-beza penyetempatan subcellular, donatur tenaga, kalium, dan lain-lain Pengumpulan sel-sel dalam natrium, kalsium, perubahan pH ke arah asidosis intraselular ..
• Pengaktifan dan hasil hidrolase lysosomal (RNA-ase, DNA-ase, cathepsin, dll) dengan pereputan sel hati dan pembebasan autoantigens.
• Rangsangan T- imun dan B-sistem dengan pembentukan tertentu T limfosit pemekaan kepada lipoprotein hati dan pembentukan autoantibody humoral protivopechenochnyh.

Dalam patogenesis cadangan skim hepatitis B sebagai faktor pencetus adalah antigen virus yang intensif produk diperhatikan pada peringkat awal penyakit dan tempoh keseluruhan akut kecuali borang yang malignan di mana pengeluaran antigen virus hampir berhenti pada saat nekrosis hepatik besar-besaran, yang menentukan terlebih dahulu pengurangan pesat dalam replikasi virus.

Juga jelas bahawa antigen virus mengaktifkan sistem kekebalan T dan B-sistem. Semasa proses ini terdapat pengagihan semula ciri-ciri sub-populasi T-limfosit ditujukan kepada organisasi tindak balas imun yang mencukupi, penghapusan hepatosit dijangkiti, peneutralan antigen virus, dan pemulihan sanogenesis

Dalam tindak balas sel imun terhadap antigen virus pada hepatosit atau membran semasa replikasi virus dalam hepatosit, terdapat syarat-syarat untuk pengaktifan peroksidaan lipid, kawalan seperti yang diketahui, kebolehtelapan membran sel dan subcellular,

Dari perspektif ini, ia dapat dimengerti bahawa ciri semulajadi dan sangat penting untuk kemunculan hepatitis virus sindrom cytolisis - meningkatkan kebolehtelapan membran sel

Hasil akhir dari sindrom sitotisme boleh menjadi penyisihan penuh fosforilasi oksidatif, aliran keluar bahan sel, kematian parenchyma hepatik.

Walau bagaimanapun, dalam majoriti kes, proses-proses ini tidak memperoleh pembangunan sedemikian. Hanya dalam bentuk malignan daripada proses penyakit patologi berlaku seperti runtuhan salji, dan tak boleh balik, kerana terdapat serangan besar-besaran, menandakan proses imun, pengaktifan berlebihan memproses overoxidation dan lysosomal gidrodaz fenomena pencerobohan autoimun.

Mekanisme sama diperhatikan dengan kursus yang menggalakkan hepatitis B, satu-satunya ciri yang ia dilaksanakan pada tahap yang berbeza secara kualitatif. Tidak seperti kes-kes nekrosis hepatik besar-besaran, dengan kursus klinikal menggalakkan hepatosit dijangkiti, dan dengan itu kawasan cytolysis immunopathological peroksidaan kurang lipid dikuatkan tidak begitu ketara, pengaktifan hydrolases asid hanya membawa kepada autolisis terhad dengan siaran diabaikan autoantigens, dan seterusnya, tanpa besar pencerobohan diri, iaitu semua peringkat patogenesis dengan kursus yang menggalakkan dijalankan dalam rangka kerja organisasi struktur berterusan pas hati renhimy dan dikekang sistem perlindungan (antioksidan, inhibitor, dan lain-lain) dan oleh itu tidak mempunyai apa-apa tindakan yang merosakkan.

Penyebab gejala mabuk dalam hepatitis virus tidak disiasat sepenuhnya. Cadangan untuk membezakan antara sekolah rendah yang dipanggil, atau virus, mabuk dan menengah (pertukaran atau metabolik) boleh dianggap sebagai positif, walaupun ia tidak mendedahkan mekanisme intim sindrom toksik umum. Pertama, virus hepatitis tidak mempunyai sifat toksik, dan, kedua, kepekatan banyak metabolit tidak selalu berkaitan dengan keparahan penyakit dan tahap gejala toksikosis. Ia juga diketahui bahawa kepekatan antigen virus tidak dikaitkan secara ketat dengan keterukan mabuk. Sebaliknya, dengan peningkatan tahap penyakit dan, dengan itu, meningkatkan tahap keracunan, HBsAg kepekatan berkurangan dan paling rendah di bentuk malignan pada masa koma hepatik dalam. Walau bagaimanapun, kekerapan pengesanan dan titres antibodi antivirus tertentu bergantung kepada keparahan penyakit.

Mabuk tidak muncul pada masa pendaftaran antigen virus, dan tempoh putaran bagi antiviral darah antibodi IgM kepada antigen dan antigen korovskomu sistem E. Tambahan pula, apabila bentuk berat dan terutamanya malignan sebahagian besar daripada darah pesakit yang muncul walaupun anti-HBs, yang biasanya tidak pernah diperhatikan dengan bentuk ringan dan sederhana penyakit ini.

Data yang dibentangkan membolehkan untuk membuat kesimpulan bahawa toksikosis sindrom pada hepatitis virus dan hepatitis B khususnya, tidak timbul akibat daripada antigen virus dalam darah dan adalah akibat daripada interaksi antigen virus dengan antibodi IgM antiviral. Hasil dari interaksi tersebut, seperti yang diketahui, adalah pembentukan kompleks imun dan, mungkin, bahan toksik yang aktif.

Gejala mabuk berlaku pada masa kemunculan kompleks imun dalam peredaran bebas, tetapi pada masa depan korelasi tidak dapat dikesan.

Penjelasan sebahagian untuk ini boleh didapati dalam kajian komposisi kompleks imun. Pada pesakit dengan mengedarkan darah teruk sistem kebanyakannya sederhana, dan dalam komposisi mereka pada ketinggian toksik sindrom dikuasai antibodi kelas semasa dalam kemelesetan, dan manifestasi klinikal sistem pemulihan menjadi lebih besar, dan mereka mula menguasai komposisi antibodi IgG.

Data yang berkaitan dengan mekanisme sindrom toksik dalam peringkat awal penyakit ini, tetapi pada toksikosis a, yang berlaku pada kemuncak manifestasi klinikal, mereka hanya mempunyai nilai sebahagian dan terutamanya - semasa pembangunan koma hepatik.

Dengan kaedah hemokultur ia mungkin menunjukkan bahawa dalam hepatitis B, darah sentiasa berkumpul toksin yang dikeluarkan dari tisu hepatik yang merosakkan. Kepekatan racun-racun ini adalah berkadar dengan keparahan penyakit, mereka adalah sejenis protein.

Dalam tempoh pemulihan, antibodi terhadap toksin ini muncul dalam darah; tetapi dalam kes koma hepatik, kepekatan toksin dalam darah meningkat dengan ketara, dan antibodi dalam darah tidak dikesan.

Pathomorphology of hepatitis B

Dengan sifat perubahan morfologi, terdapat tiga bentuk hepatitis B akut:

• bentuk siklik,
• nekrosis hati yang besar;
• hepatitis pericholangiolytic kolestatik.

Apabila borang kitaran hepatitis B degeneratif, perubahan radang dan proliferatif adalah lebih ketara dalam lobul pusat, manakala hepatitis A mereka berada di pinggir keping, merebak ke pusat. Perbezaan ini dijelaskan dengan cara penembusan virus ke dalam parenchyma hati. Hepatitis virus A memasuki hati melalui vena portal dan meluas ke pusat lobul, virus hepatitis B masuk melalui arteri hepatik dan kapilari cawangan seragam membekalkan semua segmen, sehingga pusatnya.

Tahap parenchyma hati dalam kebanyakan kes, sepadan dengan keterukan gejala-gejala klinikal penyakit ini. Dalam bentuk yang lebih ringan biasanya diperhatikan nekrosis tumpuan hepatosit, dan pada sederhana dan teruk bentuk - nekrosis zon (dengan kecenderungan untuk pembentukan jambatan fusion dan nekrosis dalam bentuk yang teruk penyakit).

Perubahan morfologi yang paling besar dalam parenchyma diperhatikan pada ketinggian manifestasi klinikal, yang biasanya bertepatan dengan 1 dekad penyakit ini. Semasa ke-2 dan terutamanya dekad ketiga, proses pertumbuhan semula dipergiatkan. Pada masa ini, perubahan nekrobiotik hampir hilang sepenuhnya dan proses penyusupan selular dengan pemulihan yang perlahan struktur plat hepatic mula mendominasi. Walau bagaimanapun, pemulihan lengkap struktur dan fungsi parenchyma hepatic berlaku hanya 3 hingga 6 bulan selepas bermulanya penyakit dan bukan semua pesakit.

Umum jangkitan hepatitis B dan disahkan oleh pengesanan HBsAg, bukan sahaja dalam hepatosit tetapi juga di dalam buah pinggang, paru-paru, limpa, pankreas, sel-sel sum-sum tulang, dan lain-lain.

Kolestatik (periholangiolitichesky) hepatitis - satu bentuk khas penyakit ini, di mana perubahan morfologi yang paling besar yang dikesan oleh salur hempedu intrahepatic, dan dengan periholangiolita picture holangiolita. Dalam bentuk kolestatik cholestasis berlaku dengan pengembangan kapilari hempedu dengan hempedu stasis di dalamnya cholangioles percambahan dan penyusupan selular di sekeliling mereka. Sel-sel hepatik dengan bentuk hepatitis ini sedikit terjejas. Secara klinikal, penyakit ini dicirikan oleh kursus berlarutan dengan penyakit kuning yang berpanjangan. Telah ditunjukkan bahawa penyebab penyakit aneh ini adalah kesan utama virus pada dinding cholangiol dengan kesan tidak penting pada hepatosit.