Rawatan osteoartritis: Ubat anti-radang bukan steroid (NSAIDs)

NSAID yang pertama kali dikenali adalah asid salisilik, yang pertama disintesis pada tahun 1874; tidak lama kemudian ia didapati berkesan dalam demam reumatik. Pada tahun 1875, natrium salisilat digunakan untuk rawatan demam reumatik buat kali pertama. Pada pertengahan lapan puluhan abad XIX. Natrium salisilat digunakan secara meluas sebagai ubat untuk rawatan demam pelbagai asal (malaria, typhus), demam reumatik, arthritis rheumatoid dan gout. Seorang ahli kimia muda, Felix Hoffman, yang bekerja di Syarikat Bayer di Jerman, menambah kumpulan asetil kepada asid salisilat untuk memperbaiki sifat organoleptiknya. Oleh itu, lebih daripada 100 tahun yang lalu, syarikat itu «Bayer» pertama dikeluarkan di pasaran farmaseutikal dadah Aspirin dan hingga ke hari asid acetylsalicylic ini masih salah satu yang terbaik menjual dadah di dunia (lebih daripada 45 thous. Ton setahun).

Indomethacin yang muncul di pasaran farmaseutikal pada tahun 1963 adalah hasil bertahun-tahun mencari agen anti-radang baru. Tidak lama selepas indomethacin, ubat seperti ibuprofen, naproxen, dan lain-lain dicipta.

Selepas lebih daripada satu abad selepas sintesis asid acetylsalicylic dan 40 tahun sejak pengenalan kumpulan indomethacin pasaran farmaseutikal NSAID kekal sebagai subjek yang menarik dan banyak kontroversi, terutamanya berkenaan dengan tindakan dan kesan sampingan mekanisme.

Penerbitan pertama yang menyebut tentang kesan negatif asid acetylsalicylic pada membran mukus saluran penghadaman, muncul pada tahun 1938. Pada gastroscopy dalam pesakit yang mengambil aspirin didapati hakisan dan ulser peptik kronik .. Agak kemudian, kesan sampingan lain ubat ini telah diterangkan. Penggunaan berjaya aspirin pada pesakit dengan arthritis menyumbang kepada pengumpulan dana, tidak kalah dengan prestasi beliau, tetapi lebih selamat, terutamanya yang berkaitan dengan saluran penghadaman. Ubat-ubat seperti phenylbutazone, indomethacin, dan phenamates telah dikembangkan. Walau bagaimanapun, semua daripada mereka memiliki asid acetylsalicylic sama, anti-pyretic, analgesik dan aktiviti anti-radang, menyebabkan kesan sampingan yang biasa itu. Apabila pelbagai kumpulan kimia ubat-ubatan mempunyai ciri-ciri terapeutik sama dan mempunyai ciri-ciri pelbagai yang sama kesan sampingan, ia adalah jelas bahawa aktiviti mereka dikaitkan dengan salah satu dan laluan biokimia yang sama.

Untuk beberapa dekad, ahli farmasi dan biokimia dicari mekanisme tindakan NSAID. Menyelesaikan masalah yang timbul semasa menjalankan penyelidikan prostaglandin - kumpulan sebatian biologi aktif dilepaskan daripada semua tisu kecuali eritrosit dan dibentuk di bawah tindakan cyclooxygenase enzim (COX) untuk menggerakkan dari asid arakidonik membran sel. JR Vane dan rakan-rakan dari The Royal College of Surgeons perasan bahawa pelepasan prostaglandin dari sel-sel babi guinea paru-paru sensitif dihalang oleh asid acetylsalicylic. Menggunakan supernatant daripada homogenate sel-sel rosak paru-paru guinea babi sebagai sumber COX, JR Vane et al (1971) mendapati perencatan dos yang bergantung kepada pembentukan prostaglandin di bawah tindakan salisilik dan asid acetylsalicylic dan indomethacin.

Dalam kajian lanjut menggunakan pelbagai NSAID didapati bahawa mereka bukan sahaja menghalang COX, tetapi aktiviti mereka terhadap COX berkaitan dengan aktiviti anti-inflamasi. Penindasan COX dan, oleh itu, penekanan pembentukan prostaglandin mula dianggap sebagai mekanisme bersatu untuk tindakan NSAIDs.

Oleh itu, tindakan analgesik dan anti-radang yang NSAID adalah disebabkan oleh perencatan aktiviti COX - enzim penting dalam metabolisme asid arakidonik. Langkah pertama dalam lata radang adalah pengeluaran asid lemak politaktepu (termasuk asid arakidonik) yang berkaitan dengan bon ester dengan phospholipid gliserol membran sel, oleh tindakan phospholipase A ₂ atau C. Asid arakidonik Percuma adalah substrat untuk PHN kompleks synthetase yang terdiri daripada pusat-pusat aktif dan COX peroksidase. COX menukarkan asid arakidonik ke NRG ₂, yang seterusnya ditukarkan kepada PHN ₂ di bawah tindakan peroxidase. Oleh itu, NSAIDs menghalang penukaran asid arakidonik di CBC ₂. Di samping itu, asid arakidonik adalah substrat untuk 5 dan 12-lipooxigenases pemangkin penukaran kepada leikotrieny dan gidroksieikozatetraenoikovye asid biologi aktif. PG mempunyai ciri-ciri pro-radang, mereka meningkatkan kebolehtelapan dinding kapal dan pelepasan bradykinin.

Pengumpulan PG berkorelasi dengan intensiti keradangan dan hyperalgesia. Adalah diketahui bahawa sebarang kesakitan periferi dikaitkan dengan peningkatan kepekaan neuron khusus - nokiseptor, mewujudkan isyarat yang diakui sebagai rasa sakit. Sensitiviti kesakitan adalah PG. Dalam diri mereka, mereka bukan penyederhana sakit, mereka hanya dapat meningkatkan sensitiviti penyerap tidak kepada rangsangan yang berbeza. GHG seolah-olah menukar nociceptor normal ("senyap") ke keadaan di mana mereka mudah teruja dengan apa-apa faktor.

Yang menarik ialah penemuan dua isoform, COX-COX-1 dan COX-2, yang memainkan peranan yang berbeza dalam pengawalan sintesis PG. Mengenai kemungkinan kewujudan dua bentuk COX adalah pertama untuk bercakap selepas penerbitan Masferrer JL et al (1990) keputusan kajian kesan bakteria GHG polisakarida sintesis oleh monosit manusia dalam vitro. Penulis menunjukkan bahawa dexamethasone menyekat peningkatan sintesis PG di bawah tindakan polisakarida, tetapi tidak menjejaskan tahap basalnya. Di samping itu, pengeluaran dexamethasone depressant PG disertai oleh sintesis COX yang baru. Dua isoform COX ditemui oleh ahli biologi molekul yang mempelajari transformasi neoplastik sel embrionik anak ayam. Mereka mendapati bahawa struktur COX yang terdedah berbeza daripada bentuk konstitutif dan dikodkan oleh gen lain.

Aktiviti fungsional COX-1 dan COX-2

Fungsi	COX-1	COX-2
Homeostatic / Physiological	Keselamatan perlindungan Pengaktifan platelet Fungsi buah pinggang Pembezaan makrofaj	Pengeluaran semula Fungsi buah pinggang Pembentukan semula tisu tulang Fungsi pankreas Nada vaskular Pembaikan tisu
Patologi	Keradangan	Keradangan Sakit Demam Pelanggaran percambahan

COX-1 adalah enzim konstitutif yang sentiasa terdapat dalam sel-sel organ-organ dan mengawal sintesis PG, yang memastikan aktiviti fungsian normal sel-sel. Tahap aktiviti COX-1 kekal tetap, manakala ekspresi COX-2 meningkat kepada 80 kali dengan keradangan. Walau bagaimanapun, terdapat bukti bahawa COX-1 juga boleh memainkan peranan dalam keradangan, dan COX-2 memainkan peranan yang lebih kompleks dalam mengawal proses fisiologi dan patologi dalam tubuh manusia. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, peranan COX-2 dalam perkembangan bukan sahaja keradangan, tetapi juga proses patofisiologi lain, terutamanya transformasi sel-sel malignan, telah dikaji.

Walaupun fakta bahawa kedua-dua isoforms COX mempunyai berat molekul yang sama (71 kD), hanya 60% daripada asid amino mereka adalah homolog. Mereka juga mempunyai penyetempatan yang lain di dalam sel: COX-1 adalah terutamanya dalam sitoplasma atau endoplasma retikulum, COX-2 yang terletak di perinuclear dan retikulum endoplasma sedangkan ini.

COX-2 menyebabkan sintesis PG, yang menyebabkan keradangan, mitogenesis, proliferasi sel, dan kemusnahan. Pencetus kuat COX-2 adalah IL-1, TNF, epidermis dan faktor-faktor pertumbuhan dan lain-lain Trom-botsitarny, iaitu. E. Orang-orang yang faktor-faktor biologi yang aktif, yang terlibat dalam keradangan.

Baru-baru ini, data mengenai peranan penting COX-2 dalam pembangunan hipergesia muncul. Menurut data umum, mRNA COG-2 dapat diinduksi dalam saraf tunjang setelah perkembangan keradangan periferi. Menurut Institut Rheumatologi RAMS, dengan keradangan periferi pada cecair serebrospinal, tahap PG sangat sensitif terhadap kenaikan tekanan COX-2. Kajian terbaru menunjukkan bahawa COX-2 - semula jadi (juzuk) ungkapan enzim dalam tunjang Xia mozge.Takim, COX-2 mendorong semua bahagian penghantaran sakit dorongan ialah tempatan, tulang belakang dan tengah.

Oleh itu, hasil kajian baru-baru ini "menghapuskan" perbezaan yang jelas antara COX-1 dan COX-2 sebagai enzim secara konstitutif dan dapat dinyalakan, serta fisiologi dan patologi. Jelas sekali, kedua-dua isoform dalam sesetengah tisu boleh menyebabkan keradangan, sementara di sisi lain ia dapat mengekalkan fungsi normal sel.

Mengikut data terkini, mungkin ada isoform lain - COX-3. Menyiasat kesan perencat COX pada tikus makmal dengan pleurisy eksperimen dalam tempoh 48 jam selepas suntikan merengsa, pencipta telah mendapati bahawa selektif COX-2 inhibitor dan bukan terpilih perencat COX (mis, indomethacin) mempamerkan aktiviti anti-radang dalam tindak balas keradangan awal yang bertepatan dengan ungkapan Protein COX-2. Walau bagaimanapun, selepas 6 jam perencat terpilih COX-2 telah berhenti untuk beroperasi, manakala tidak terpilih terus berkuat kuasa. Pada masa ini, ekspresi protein COX-2 tidak dipatuhi. Yang paling mengejutkan adalah hakikat bahawa selepas 48 jam apabila proses keradangan adalah hampir diselesaikan, COX-2 ungkapan muncul lagi. Ini COX-2 protein tidak mendorong sintesis pro-radang PGE- ₂ oleh eksperimen tidak ex vivo kepada asid arakidonik luaran, atau in vivo. Sebaliknya, pada masa yang produk diperhatikan dalam vivo anti-PG (CHR ₂ dan CHR ₂ ) dan seorang wakil daripada keluarga cyclopentenone yang (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Perencatan perencat COX isoform terpilih dan tidak terpilih baru COX-2 dalam tempoh di antara 24 jam dan 48 jam selepas pentadbiran rangsangan menyebabkan keradangan yang tidak diselesaikan (seperti dalam haiwan yang tidak dirawat), dan berterusan. Menurut DA Willoughby et al (2000) menyifatkan fenomena ini yang isoform ketiga COX - COX-3, yang, tidak seperti pembentukan dua punca pertama prostanoids radang.

Telah ditunjukkan bahawa NSAID menghalang aktiviti kedua-dua isoform COX, tetapi aktiviti anti-keradangan dikaitkan dengan kemurungan COX-2.

Setelah mengkaji struktur tiga dimensi COX-1 dan COX-2 ternyata bahawa isoforms berbeza antara satu sama lain terutamanya dalam substrat zon struktur mengikat - asid arakidonik. Kawasan aktif COX-2 lebih besar daripada COX-1 dan mempunyai poket dalaman menengah yang memainkan peranan penting, kerana dengan menyediakan agen farmakologi "ekor", pelengkap kepada poket boleh menerima dadah, yang saiz terlalu besar untuk teras COX-1, tetapi bentuknya sesuai dengan teras COX-2.

Sebahagian besar NSAIDs dikenali menghalang terutamanya COX-1 aktiviti, yang menjelaskan berlakunya komplikasi seperti gastropathy, fungsi buah pinggang, pengagregatan platelet, encephalopathy, gepatotoksichnostidr.

Kesan sampingan yang disebabkan oleh NSAID boleh berlaku di mana sahaja PG dihasilkan, selalunya dalam sistem pencernaan, buah pinggang, hati, sistem darah. Di kalangan orang tua, beberapa perubahan (pengurangan dalam pengeluaran asid hidroklorik dalam motilitas perut dinding perut dan usus, dan aliran darah dalam sel-sel badan mukosa beliau, mengurangkan buah pinggang aliran plasma, penapisan glomerular, fungsi tiub; pengurangan dalam jumlah keseluruhan air dalam badan, merendahkan tahap albumin dalam plasma darah, pengurangan output jantung) menyumbang kepada risiko peningkatan kesan sampingan NSAID. Pentadbiran serentak dadah beberapa kumpulan (terutamanya glucocorticoids), kehadiran penyakit seiring ( penyakit sistem kardiovaskular, buah pinggang, hati, asma bronkial) juga meningkatkan risiko ketoksikan NSAID.

Hasil kajian menunjukkan kemunculan gejala di bahagian saluran pencernaan dalam 30% orang yang mengambil NSAIDs. Antara pesakit warga tua mengambil NSAID, kejadian kemasukan ke hospital disebabkan oleh pembangunan ulser peptik adalah 4 kali lebih tinggi daripada pada individu yang sebaya yang tidak mengambil NSAID. Menurut Arthritis, Rheumatism, dan Penuaan Maklumat Medical System (Aramis), y 733 1000 pesakit dengan osteoarthritis mengambil NSAID dalam tempoh 1 tahun, ditandai dengan komplikasi serius dari saluran penghadaman. AS di kalangan pesakit yang menghidap rheumatoid arthritis dan osteoarthritis mendaftar 16.500. Kematian yang disebabkan oleh NSAID, kematian AIDS setanding dan jauh lebih tinggi daripada kematian akibat limfoma Hodgkin, kanser pangkal rahim, multiple myeloma, atau asma bronkial. Memfailkan meta-analisis daripada 16 kajian terkawal mendapati bahawa risiko relatif berlakunya peristiwa buruk yang serius (orang-orang yang membawa kepada kemasukan ke hospital atau kematian) pada bahagian saluran penghadaman dalam pesakit yang mengambil NSAID, berada di Z-kali ganda lebih tinggi daripada jalan, tidak mengambil NSAID. Menurut keputusan meta-analisis ini, faktor-faktor risiko kejadian buruk yang teruk adalah umur yang lebih tua daripada 60 tahun, penyakit sistem penghadaman (gastritis, ulser peptik) dalam sejarah, rawatan dengan kortikosteroid; Risiko yang paling tinggi terhadap tindak balas buruk dari sistem penghadaman dicatat dalam tiga bulan pertama rawatan.

Kesan buruk NSAIDs

Kesan sampingan dari saluran penghadaman termasuk gangguan fungsi, esophagitis, ketegangan esofagus, gastritis, hakisan mukosa, ulser, perforasi, pendarahan gastrousus, hasil maut. Sebagai tambahan kepada kesan NSAID yang terkenal pada membran mukus perut dan duodenum, terdapat bukti peningkatan perkembangan kesan sampingan terhadap mukosa kedua-dua usus kecil dan besar. Penyakit enteropati yang disebabkan oleh NSAID digambarkan dengan pembentukan ketegangan usus kecil dan besar, ulser, perforasi, atrofi viral membran mukus. SE Gabriel et al (1991) menggambarkan kebolehtelapan dinding usus yang merosakkan pada pesakit yang mengambil NSAIDs.

Menurut kajian endoskopik, NSAIDs boleh menyebabkan hakisan dan pendarahan di lapisan submucosal dalam mana-mana bahagian saluran penghadaman, tetapi yang paling sering di dalam perut dan jabatan antrum prepiloricheskom. Dalam kebanyakan kes, komplikasi terapi erosive dan ulcerative dengan NSAIDs adalah asimptomatik.

Baru-baru ini, dalam beberapa kajian telah ditubuhkan bahawa hanya perencatan COX-1 tidak dapat menjelaskan mekanisme pembentukan ulser disebabkan oleh NSAID. Penting adalah kesan merosakkan langsung NSAID pada sel mukosa gastrik dengan kerosakan mitokondria dan gangguan fosforilasi oksidatif, yang seterusnya mengganggu proses tenaga dalam sel. Ada kemungkinan pembentukan ulser memerlukan kehadiran dua faktor - penindasan COX-1 dan gangguan fosforilasi oksidatif. Oleh itu, mungkin, flurbiprofen dan nabumetone - ubat-ubatan yang tidak melanggar fosforilasi oksidatif, lebih baik diterima berbanding dengan NSAID nonselective yang lain.

Dengan penggunaan berterusan NSAIDs, perkembangan kesan sampingan bergantung kepada dos dan tempoh terapi. Kemasukan NSAID selama 3 bulan menyebabkan kesan sampingan pada bahagian saluran pencernaan pada 1-2% pesakit, sepanjang tahun - dalam 2-5%.

Pada masa ini, kemungkinan Helicobacter pylori dalam pembangunan kesan sampingan yang disebabkan oleh NSAID daripada sistem pencernaan dibincangkan . Adalah diketahui bahawa 95% daripada pesakit dengan ulser duodenum peptik dijangkiti Helicobacter pylori, manakala dalam kebanyakan kes, kesan sampingan NSAID yang disebabkan berkembang di dalam mukosa perut, di mana jangkitan adalah 60-80%. Di samping itu, mekanisme kerosakan ke mukosa saluran pencernaan Helicobacter pylori tidak dikaitkan dengan sintesis PG. Walau bagaimanapun, terdapat bukti bahawa NSAID memainkan peranan dalam pengulangan ulser, jadi pesakit dengan riwayat ulser peptik berisiko untuk mengembangkan kesan sampingan dalam terapi NSAIDs. Pada masa ini tidak diketahui sama ada pembasmian Helicobacter / ry / ori mengurangkan risiko kesan sampingan dari sistem pencernaan pada pesakit yang menerima NSAIDs.

NSAIDS boleh menyebabkan kesan sampingan dalam buah pinggang termasuk kegagalan akut buah pinggang / azotemia prerenal, vasoconstriction buah pinggang, nefritis celahan alergi, sindrom nefrotik, gipoaldosteronizm hyperkalemic / giporeninemichesky, natrium dan pengekalan air, dan rintangan kepada rawatan diuretik, hyponatremia. Walau bagaimanapun, epidemiologi data kajian menunjukkan risiko rendah untuk disfungsi buah pinggang oleh tindakan NSAIDs.

Faktor risiko untuk perkembangan kesan sampingan dari buah pinggang pada pesakit yang mengambil NSAIDs.

• Kehadiran patologi buah pinggang
• Diabetes mellitus
• Hipertensi arteri
• Kegagalan jantung kongestif
• Cirrhosis hati
• Pengurangan jumlah darah beredar (diuretik, berpeluh)

Nefrotoxicity NSAIDs direalisasikan oleh dua mekanisme - penindasan sintesis PG dan idiosyncrasy kepada NSAIDs. Dalam keadaan perfusi biasa, buah pinggang tidak menghasilkan GHG, jadi tidak ada kesan sampingan apabila menggunakan NSAIDs. Pengurangan pernafasan buah pinggang (dengan CRF dan CHF, dehidrasi, penyakit hati, pada usia tua) disertai dengan pengeluaran PGE ₂ dan PP ₂. PG ini mendorong vasodilasi tempatan untuk mengekalkan aliran darah glomerular yang normal, dan juga merangsang diuresis, natriuresis dan pembebasan renin. Jika pesakit mengambil NSAID, ia telah mengurangkan aliran darah buah pinggang dan penapisan glomerular meningkat rembesan hormon antidiuretic berlaku klorida dan air dengan pengekalan natrium, menghalang pembebasan renin. Terdapat keadaan hypoalldosteronism giporeninemik, mungkin perkembangan kegagalan buah pinggang akut. Perencatan COX NSAID juga boleh menyebabkan hyperkalemia, terutamanya pada pesakit dengan penyakit seiring, terutamanya diabetes, dan juga kesan meratakan diuretik dan terapi antihipertensi.

Alahan nefritis celahan adalah manifestasi keanehan untuk NSAIDs disertai dengan demam, ruam dan eosinofilia berlaku selepas 1-2 minggu selepas NSAIDs nachalaterapii dan menjalani pembangunan terbalik di pembatalan mereka. Manifestasi lain dari idiosyncrasy kepada NSAID termasuk nefrosis lipoid dan nekrosis papillary.

Walaupun fakta bahawa hepatotoxicity merupakan manifestasi yang jarang berlaku dalam intoleransi NSAID, kejadian kesan sampingan ini berbeza dengan penggunaan ubat-ubatan yang berlainan dalam kumpulan ini. Oleh itu, kerosakan pada hati apabila menerima asid acetylsalicylic bergantung kepada dos dadah dan penyakit - dalam systemic lupus erythematosus dan juvana rheumatoid arthritis hepatoksisiti membangunkan lebih kerap berbanding penyakit lain. Hepatopati yang disebabkan oleh penggunaan asid asetil perencah, sering berlaku asimtomatik, jarang membawa kepada perkembangan kegagalan hati kronik dan sangat jarang - sehingga mati.

[1], [2], [3], [4]

Jenis kerosakan hati yang disebabkan oleh NSAID

Hepatoselular	Cholestatic	Bercampur
Acetylsalicylic acid Diclofenac Ibuprofen	Benoxaprofen Nabucco	Sulindak Pyroxycam Naproxen

Di samping itu, ada data kerosakan hati dengan nimesulide.

Kebanyakan pesakit yang mengambil ubat kelas ini adalah di kalangan orang tua yang memerlukan pencegahan berterusan kejadian kardiovaskular akut. Berdasarkan analisis 181.441 sejarah WA Ray et al (2002) telah membuat kesimpulan bahawa walaupun gabungan menyekat COX-1 dan COX-2, NSAIDs tidak terpilih tidak mengenakan tindakan cardioprotective (berbeza dengan aspirin dos rendah), supaya mereka boleh diresepkan bersama dengan asid acetylsalicylic. Jadi, blok ibuprofen kesan yg melarang daripada dos rendah asid acetylsalicylic pada pembebasan thromboxane dan pengagregatan platelet, dan diclofenac perlahan-bertindak telah ditangguhkan dan kesan oleh itu sama digabungkan dengan asid acetylsalicylic lebih baik. Pada masa yang sama, ia mendapati bahawa coxibs dan acetaminophen tidak bersaing dengan asid acetylsalicylic pada dos yang rendah terhadap fungsi pengasingan. Walau bagaimanapun, asid acetylsalicylic dapat memperburuk toleransi NSAIDs, seperti yang ditunjukkan dalam kajian CLASS. Oleh itu, apabila memilih NSAID untuk pesakit yang menerima asid acetylsalicylic dalam dos yang rendah, perlu mengambil kira sifat interaksi mereka.

NSAID menyebabkan kesan sampingan pada bahagian hati

Sangat jarang	Ibuprofen
	Indometasin
	Naproxen
	Oxaprozin
	Pyroxycam
Jarang	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, ia telah menjadi penting dalam interaksi NSAID dan ubat-ubatan antihipertensi, serta penggunaan NSAID pada pesakit dengan tekanan darah tinggi arteri. Adalah diketahui bahawa berkaitan dengan penindasan COX-1 diperlukan untuk mengekalkan banyak fungsi fisiologi termasuk aliran darah buah pinggang, NSAIDs boleh meneutralkan kesan banyak ejen-ejen antihipertensi, terutama dengan perencat ACE dan penghalang beta-adrenergic. Tambahan pula, kesan perencat tertentu COX-2 dalam sistem kardiovaskular kurang difahami. Dalam satu kajian perbandingan rawak, penggunaan celecoxib (200 mg / hari) dan rofecoxib (25 mg / hari) di lebih daripada 800 pesakit dengan osteoarthritis menerima terapi antihipertensi untuk darah tinggi penting, A. Welton et al (2001) mendapati bahawa tekanan darah sistolik ia meningkat dalam 17% daripada pesakit yang dirawat dengan rofecoxib dan celecoxib mengambil 11%, dan tekanan darah diastolik - pada 2.3 dan 1.5% masing-masing. Selepas 6 minggu rawatan pesakit yang dirawat dengan rofecoxib, tekanan darah sistolik meningkat secara purata sebanyak 2.5 mm Hg. Seni. Berbanding dengan awal, dan dalam kumpulan pesakit yang mengambil celecoxib, walaupun menurun sebanyak 0.5 mm Hg. Seni. Penulis membuat kesimpulan mengenai keserasian coxibs dan ubat-ubatan antihipertensi, tetapi celecoxib toleransi adalah lebih baik - sindrom edema kurang maju dan ketidakstabilan tekanan darah. Hampir separuh daripada pesakit di kedua-dua kumpulan ubat-ubatan disediakan beberapa diuretik hypotensive, perencat ACE, antagonis kalsium, penghalang beta-adrenoceptor dalam monoterapi, pesakit yang masih ada dalam setiap kumpulan (48.5 dan 44.9%, masing-masing - celecoxib dan rofecoxib) dan terapi gabungan lebih daripada satu pertiga (37.9 dan 37.1%) dalam setiap kumpulan - asid acetylsalicylic dalam dos yang rendah. Oleh itu, keputusan kajian ini menunjukkan keserasian tertentu COX-2 inhibitor rofecoxib dan celecoxib dengan pelbagai ubat antihipertensi, atau kombinasi daripadanya, serta gabungan dengan asid acetylsalicylic, di hadapan risiko trombosis.

Sebagai tambahan kepada pengantar PG, NSAID juga mempunyai kesan lain yang tidak dikaitkan dengan PG dan COX. Antaranya - kesan langsung terhadap pelbagai proses dalam sel dan membran sel. Oleh itu, NSAID menghalang pengaktifan dan chemotaxis granulosit neutropilik, mengurangkan pengeluaran radikal oksigen bebas di dalamnya. Sebagai bahan lipofilik, NSAID dibenamkan dalam bilid bilayer membran sel dan, dengan itu mencegah interaksi antara protein, menghalang penghantaran isyarat. Sesetengah NSAIDs in vitro menghalang kemasukan fagosit ke zon peradangan.

Bersama-sama dengan perencatan sintesis PG, terdapat bukti mekanisme lain aktiviti analgesik NSAID. Ia termasuk: opioidnopodobnoe pusat tindakan antinociceptive: sekatan daripada NMDA-petseptorov (peningkatan sintesis asid kinureninovoy), perubahan sama bentuk dan subunit G-protein, menghalang isyarat sakit afferent (neurokinins, asid glutamik), peningkatan tahap 5-hydroxytryptamine. Kewujudan mekanisme PG-bebas bukti tidak langsung data penceraian antara anti-radang (COX-tanggungan) dan analgesik (antinociceptive) kesan NSAIDs.

Klasifikasi NSAIDs

Sejumlah NSAID menjejaskan sintesis proteoglisans oleh chondrocytes in vitro. JT Dinger dan M. Parker (1997) mencadangkan klasifikasi NSAID berdasarkan kesannya dalam in vitro pada sintesis komponen matriks rawan dalam osteoartritis:

hambatan:

• indomethacin,
• naproxen,
• ibuprofen,
• nimesulide,

neutral:

• pyroxycycline,
• nodul,

merangsang:

• tenidap,
• aceclofenac.

Walau bagaimanapun, penyerapan hasil kajian sedemikian kepada tubuh manusia adalah dipersoalkan. GJ Carrol et al (1992) telah dijalankan bulanan aspirasi cecair sendi dari lutut di 20 pesakit dengan osteoarthritis yang mengambil piroxicam, dan menunjukkan sedikit penurunan dalam kepekatan sulfat keratan. Walaupun fakta yang diperolehi mungkin menunjukkan pengurangan katabolisme proteoglia, sebagaimana yang ditekankan penulis, tafsiran lain adalah mungkin.

Salisilat menghalang aktiviti fosfolipase C dalam makrofaj. Sesetengah NSAIDs in vitro menghalang pengeluaran faktor reumatoid, menghalang lekatan neutrofil untuk endothelial sel-sel dan mengurangkan ungkapan L-selectin, sekali gus menghalang penghijrahan granulocytes di kawasan keradangan.

Satu lagi kesan biologi yang tidak berkaitan dengan GHG bagi NSAIDs adalah kesan ke atas metabolisme oksida nitrat. Oleh itu, NSAID menghalang transkripsi NF-kV yang bergantung kepada, yang menyebabkan penyumbatan NO-synthase yang boleh dibuang. Lepas disebabkan oleh cytokines proinflammatory, menghasilkan sejumlah besar NO, membawa kepada peningkatan tanda-tanda keradangan -. Hyperemia, kebolehtelapan vaskular, dan lain-lain asid Acetylsalicylic dalam dos terapeutik menghalang ungkapan inducible NO-synthase dan pengeluaran berikutnya NO.

Oleh itu, bergantung kepada sifat penyekatan COX, NSAID dibahagikan kepada perencat COX selektif dan nonselective. Inhibitor selektif COX-2 mempunyai spektrum kesan sampingan yang lebih kecil dan toleransi yang lebih baik. NSAIDs pemilihan relatif bagi setiap isomer ditakrifkan sebagai nisbah COX-2 / COX-1 dan 1C dikira daripada penunjuk ₅₀ dadah untuk kedua-dua isoforms yang menyatakan kepekatan dadah yang menghalang PG sintesis sebanyak 50%. Pekali selektiviti di bawah 1 menunjukkan selektiviti relatif kepada COX-2, manakala pekali di atas 1 adalah selektif relatif kepada COX-1.

Klasifikasi NSAIDs bergantung kepada keupayaan mereka untuk menyekat secara selektif aktiviti COX-1 atau COX-2

Perencat terpilih COX-1	Inhibitor COX-1 dan COX-2	Perencat terpilih COX-2	Perencat COX-2 yang sangat selektif
Acetyl-salicylic acid dalam dos yang rendah	Kebanyakan NSAID	Meloxicam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Celecoxib Rofokoksik Flosulide

Untuk menentukan COX-selectivity NSAIDs, pelbagai model eksperimen digunakan. Ia harus diperhatikan bahawa kajian perbandingan NSAIDs pemilihan langsung yang diperolehi di makmal yang berbeza tidak mungkin, kerana 1C petunjuk ₅₀ dan nisbah COX-2 / COX-1 adalah sangat berbeza walaupun menggunakan kaedah yang sama. Kepelbagaian ini mungkin bergantung kepada jenis sel-sel yang digunakan sebagai model, seperti penyediaan enzim, masa pengeraman dengan kaedah NSAIDs mendorong COX-2 kandungan protein dalam medium budaya dan lain-lain. Oleh itu, sebagai contoh, nabumetone mempamerkan sifat COX-2 selektif dalam model menggunakan murine enzim membran microsomal, tetapi COX-2-pemilihan tidak cukup untuk menunjukkan pada enzim manusia dalam model sel atau membran microsomal atau sel-sel dalam darah manusia ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Oleh itu, untuk lebih tepat menilai pemilihan NSAIDs, adalah perlu bahawa keputusan disahkan pada beberapa model. Yang paling mendedahkan adalah kajian menggunakan sel darah manusia. Walaupun nilai mutlak mungkin berbeza-beza, urutan nisbah COX-2 / COX-1 pada umumnya sama apabila sebatian diperiksa dalam beberapa cara.

Perencat COX yang tidak terpilih tidak kehilangan kaitannya dengan aktiviti anti-radang mereka yang tinggi, menyatakan kesan analgesik, tetapi penggunaannya dikaitkan dengan kebarangkalian yang lebih besar untuk membangunkan kesan sampingan.

Terdapat beberapa puluh NSAIDs, serupa dengan kimia, sifat farmakologi dan mekanisme tindakan.

Sehingga kini, tidak terdapat bukti yang jelas mengenai keunggulan satu NSAID yang lain secara berkesan. Walaupun, menurut kajian multicenter, kelebihan ubat dalam kumpulan ini dinyatakan, ini sering tidak disahkan dalam amalan klinikal rutin. Walau bagaimanapun, adalah realistik untuk menilai dan membandingkan keterlambatan NSAIDs. Keselamatan adalah ciri utama yang mana ubat-ubatan kumpulan ini berbeza.

Dalam kajian multicenter, Kajian LINK, menunjukkan bahawa penggunaan indomethacin yang berpanjangan dalam peningkatan 2 kali ganda dalam rawan sendi bersama berbanding dengan plasebo. Hepatotoxicity lebih kerap diperhatikan dengan rawatan diclofenac. Meningitis aseptik adalah tindak balas sampingan yang jarang tetapi teruk untuk mengambil ibuprofen dan sulindac. Cystitis adalah satu komplikasi yang diamati dengan asam perrofenik; Alveolitis boleh diinduksi oleh naproxen, indomethacin menyebabkan rasa mengantuk. Perubahan dalam formula darah, serta pelbagai ruam kulit kadang-kadang boleh berlaku apabila semua NSAID diambil. Menurut N. Bateman (1994), antara NSAID yang tidak disengaja, ibuprofen dan diclofenak adalah yang paling selamat, dan yang paling toksik adalah piroxicam dan azaprope. Walau bagaimanapun, D. Henry dan co-authors (1996) menentukan bahawa toleransi ibuprofen pada dos yang tinggi tidak berbeza daripada naproxen dan indomethacin. Pada masa yang sama, kecekapan dan keselamatan derivatif asid propionik membentuk asas untuk melepaskan rumusan OTC ubat-ubatan (ibuprofen, ketoprofen dan naproxen), yang digunakan secara meluas untuk melegakan kesakitan pelbagai etiologi.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Klasifikasi NSAIDs oleh struktur kimia

I. Derivatif asid
Asid Arylcarboxylic
A. Derivatif asid salicylic (salicylates)	B. Derivatif asid anthranilic (fenamates)
Acetylsalicylic acid	Asid flufenamik
Diflunisal	Asid Mephenamic
Trisalicylate	ACID MEKLOFENAMIC
Benorilat	Asid Niflumic
Natrium salisilat	Asid toksik
Asid Arylalkanoic
A. Derivatif asid arylacetic	B. Derivatif asid heteroarylacetic
Diclofenac	Tolmetin
Fenklofenak	Zomepirak
Alclofenac	Klooperak
Fentianzac	Ketorolac
Derivatif asid indole / indoleacetic	D. Derivatif asid arylpropionic
Indometasin	Ibuprofen
Sulindak	Flurbiprofen
Eto-dolac	Ketoprofen
Acemetacin	Naproxen
	Fenoprofen
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Acid perrofenik
	Pirprofen
Asid enolik
A. Derivatif Pyrazolone daripada pyrazolidinediones)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Pyroxycam
Oxford Watch	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Feprazone	Feprazone
II. Derivatif bukan asid
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizole	Tataramide
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Nabucco	Nimesulid
III. Persiapan gabungan
Diclofenac + misoprostol
Phenylbutazone + dexamethasone dan lain-lain.

Disebabkan oleh kesan sampingan yang serius sistem pencernaan yang disebabkan oleh NSAIDs bergantung kepada dos dadah, menetapkan pesakit NSAID COX-tidak terpilih dengan osteoartritis untuk melegakan kesakitan sepatutnya rendah, iaitu. E. "Analgesik" dos, yang boleh meningkat kepada "anti-radang ", Jika yang pertama ternyata tidak berkesan. Pesakit yang berisiko NSAID COX-nonselective, walaupun dalam dos yang rendah, harus ditetapkan bersama dengan gastroprotectors.

6 bulan yang dikawal plasebo klinikal kajian mukosa (Misoprostol Ulcer Komplikasi Hasil Penilaian Keselamatan) menambah sintetik analog GHG misoprostol (800 ug / hari) untuk NSAID menyebabkan insiden yang lebih rendah daripada kesan sampingan yang serius dari sistem pencernaan 40% berbanding dengan plasebo. Pada masa yang sama, walaupun bilangan besar pesakit diperiksa (kira-kira 9000 ribu.), Pengurangan dengan risiko misoprostol kesan sampingan hampir mencapai kepentingan statistik (p = 0.049). Tambahan pula, penggunaan misoprostol dikaitkan dengan kesan sampingan yang berkaitan dengan dos lain, khususnya dengan cirit-birit. Misoprostol dalam dos 400 mg / hari adalah lebih baik diterima daripada 800 mcg / hari, tetapi menurut fibrogastroskopii menyebabkan kesan kurang gastroprotective.

Sebagai alternatif, ia adalah dinasihatkan untuk menggunakan antagonis misoprostol H ₂ -receptor (mis famotidine) blockers atau perencat pam proton (contohnya omeprazole). Kedua-dua kumpulan ubat menunjukkan keberkesanan dalam rawatan dan pencegahan ulser disebabkan oleh NSAID dalam kajian menggunakan fibrogastroscopy. Walau bagaimanapun, dalam dos terapeutik biasa H ₂ -antagonists kurang berkesan daripada misoprostol, omeprazole, sedangkan ia tidak prestasi rendah dalam rawatan ulser NSAID yang disebabkan, dibezakan toleransi yang lebih baik dan ciri-ciri kadar berulang yang lebih rendah.

Meloxicam adalah perencat terpilih COX-2. Keselamatan meloxicam dalam vivo dan keberkesanannya pada pesakit dengan osteoartritis dicatatkan dalam banyak penerbitan.

Tugas utama berbilang pusat yang, bakal, double-blind, kajian rawak meloxicam besar-besaran Antarabangsa Kajian Penilaian Keselamatan (MELISSA) adalah untuk menyiasat toleransi daripada meloxicam (di Ukraine dan digunakan ubat Movalis syarikat produksi «Boehringer Ingelheim») dalam kumpulan yang agak bukan rawak besar pesakit dengan dan melengkapkan data yang diperolehi kajian lain dalam tetapan yang lebih terhad (Hawkey C. Et al., 1998). Sebagai rujukan penyediaan diclofenac dipilih - persediaan dengan tahap yang agak rendah ketoksikan kepada saluran penghadaman. Menurut kajian Distel M. Et al (1996) dan J. Hosie et al (1996), dos meloxicam adalah 7.5 mg / hari telah disyorkan untuk menggunakan kursus pendek semasa kepahitan gejala osteoarthritis. Kajian ini melibatkan 10,051 pesakit dengan osteoarthritis yang telah dibahagikan kepada tiga kumpulan bergantung kepada rawatan yang diterima (meloxicam - 7.5 mg / hari, bentuk dos diclofenac dengan siaran diubahsuai bahan aktif - 100 mg / hari atau plasebo selama 28 hari) . Dalam kumpulan yang dirawat dengan meloxicam, melaporkan kesan ketara kurang sisi sistem penghadaman berbanding pesakit yang dirawat dengan diclofenac (Gamb. 99). Kumpulan meloxicam pada 5, dan dalam kumpulan diclofenac di 7 pesakit mempunyai kesan sampingan yang serius (tindakan ulcerogenic ulser perforation, pendarahan gastrousus) (p> 0.05). Endoscopically dalam 4 pesakit yang dirawat dengan diclofenac, komplikasi ulser dikesan, manakala mereka yang tidak dikenal pasti dalam kumpulan meloxicam itu. Dalam kumpulan Jumlah tempoh meloxicam dimasukkan ke hospital kerana kejadian buruk adalah 5 hari, manakala dalam kumpulan diclofenac - 121 hari. Antara menolak rawatan yang berkaitan dengan 254 pesakit (5.48%) mengambil meloxicam dan 373 pesakit (7.96%) - diclofenac (p <0.001). Kesan-kesan sampingan dari saluran penghadaman menjadi punca kegagalan pesakit untuk meneruskan rawatan dalam 3.02% kes dalam kumpulan meloxicam dan 6.14% daripada kumpulan diclofenac (p <0.001). Walau bagaimanapun, bilangan yang jauh lebih besar daripada pesakit yang dirawat dengan meloxicam, enggan rawatan lanjut kerana kecekapan yang tidak mencukupi yang (80 daripada 4635 dalam kumpulan 49 meloxicam dan diclofenac dalam 4688 kumpulan, p <0.01). Dalam kumpulan pesakit yang mengambil diclofenac, juga menyatakan peningkatan yang ketara pada kesakitan VAS berbanding kumpulan meloxicam itu. Oleh itu, keputusan menunjukkan bahawa meloxicam profil toleransi jauh lebih baik berbanding NSAIDs lain, termasuk diclofenac, yang mungkin disebabkan oleh COX-2 pemilihan serta faktor-faktor lain (cth, dos).

Meta-analisis daripada 10 kajian perbandingan rawak daripada keberkesanan dan / atau boleh diterima daripada meloxicam dalam dos 7.5 mg / hari dan 15 mg / hari dan rujukan NSAID (piroxicam - 20 mg / hari, diclofenac - 100 mg / d, naproxen - 750 mg / hari) ia menunjukkan bahawa pertama menyebabkan kesan sampingan yang ketara kurang berbanding dengan NSAID rujukan (nisbah relatif - OS - 0.64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Khususnya, pesakit yang menerima meloxicam, jarang disebut tindakan ulcerogenic, ulser perforation dan gastrousus pendarahan (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), mereka jarang menolak rawatan lanjut yang berkaitan dengan pembangunan kesan sampingan (OS = 0.59, 95% CI 0,52-0,67), dan kurang kerap mengadu dispepsia (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesulide adalah NSAID yang berbeza secara kimia daripada ahli-ahli lain kelas ini tanpa sifat-sifat asid. Nimesulide adalah wakil dari kumpulan derivatif sulfanilida yang agak baru (Bennett A., 1996). Menariknya, pada mulanya nimesulide dicirikan sebagai perencat COX yang lemah, yang didapati dalam pelbagai kajian in vitro. Dianggap bahawa untuk nimesulide, mekanisme "non-staglandin" lebih penting. Menurut JR Vane dan RM Boning (1996), selektiviti nimesulide, ditentukan secara in vitro menggunakan sistem sel utuh, adalah 0.1.

Farmakokinetik disebabkan bukan sahaja untuk pemilihan untuk COX-2, tetapi dengan ciri-ciri struktur kimianya (berbanding NSAIDs lain, nimesulide mempunyai sifat lemah berasid) dan masa separuh hayat (y nimesulide - 1,5-5 jam pada piroxicam - kira-kira 2 hari).

Menyekat enzim phosphodiesterase IV juga menyebabkan kesan positif lain dari nimesulide:

• penindasan pengeluaran radikal oksigen bebas,
• menyekat metalloproteases (stromelysin (proteoglycanase) dan kolagenase)
• kesan antihistamin.

Hasil kajian banyak menunjukkan keberkesanan dan keselamatan nimesulide yang tinggi pada pesakit dengan osteoarthritis. Dalam blind kajian plasebo terkawal double P. Blardi et al (1991) mengkaji keberkesanan nimesulide di 40 pesakit dengan "osteoarthritis lokalisasi berbeza" nimesulide dan mendapati kelebihan dalam mengurangkan tahap kesakitan pada sendi dan pagi kekakuan. Dalam kajian yang lain dengan reka bentuk yang sama RL Dreiser et al (1991) mendapati kelebihan yang ketara daripada nimesulide berbanding dengan plasebo dalam rawatan 60 pesakit dengan osteoarthritis lutut selama 2 minggu mengikut VAS kesakitan dan API Lequesne, kejadian kesan sampingan dalam kumpulan pesakit , yang menerima ubat itu, tidak melebihi itu dalam kumpulan plasebo.

Dalam Jadual. Hasil kajian terkawal yang membandingkan keberkesanan dan keselamatan nimesulide dengan rujukan NSAID diringkaskan. Tempoh rawatan dalam kajian ini adalah di antara 3 minggu hingga 6 bulan, nimesulide dan rujukan dadah ditadbir pada dos terapeutik, kecuali Kajian yang dijalankan V. Fossaluzza et al (1989), di mana dos harian naproxen (500 mg) adalah jelas tidak mencukupi.

Celecoxib adalah wakil pertama kumpulan coxibs - inhibitor khusus COX-2. Ubat itu memenuhi semua kriteria yang COX-2 NSAIDs tertentu - menghalang COX-2 in vitro dan in vivo, mempamerkan anti-radang dan analgesik aktiviti pada manusia, dos yang diperlukan untuk menghalang sintesis PG dalam perut dan penglihatan pengagregatan platelet dalam vivo, banyak kali lebih tinggi terapeutik. Untuk menghalang aktiviti COX-1, kepekatan celecoxib mestilah 375 kali lebih besar daripada aktiviti COX-2.

Salah satu kajian perbandingan berskala besar pertama keberkesanan celecoxib (Ukraine berdaftar dadah Celebrex, yang dipromosikan bersama oleh syarikat «Pfizen» dan «Pharmacia Corp.») adalah kajian yang dijalankan oleh L. Simon et al (1999), di mana 1149 pesakit dengan osteoartritis adalah diedarkan kepada beberapa kumpulan: celecoxib pada 100, 200 dan 400 mg 2 kali sehari (240,235 dan 218 pesakit, masing-masing), naproxen 500 mg 2 kali sehari (225 pesakit) dan plasebo (213 pesakit). Keberkesanan kedua-dua ubat itu jauh lebih tinggi daripada plasebo. Kekerapan dikesan oleh endoskopi ulser mukosa membran saluran penghadaman daripada kumpulan kawalan adalah 4%, ia tidak berbeza daripada pesakit yang menerima celecoxib (100 mg, 2 kali sehari - 6%; 200 mg 2 kali sehari - 4% , dalam dos 400 mg dua kali sehari - 6%, p> 0.05 dalam semua kes). Kekerapan luka saluran penghadaman dalam pesakit yang dirawat dengan naproxen adalah jauh lebih tinggi - 26% (p <0.001 berbanding dengan plasebo dan dos celecoxib).

CLASS ( The Celecoxib Long JANGKA Kajian Arthritis Keselamatan) - yang berbilang (386 laman) dikawal, double-blind, kajian rawak daripada toleransi daripada celecoxib dalam 8059 pesakit dengan osteoartritis dan artritis reumatoid. Ubat kajian telah ditadbir pada dos 400 mg 2 atau 4 kali sehari, iaitu, pada dos pada 2 atau 4 kali lebih tinggi daripada FDA dibenarkan untuk pesakit arthritis rheumatoid dan osteoarthritis, manakala dadah rujukan ditadbir dalam dos terapeutik: .. Ibuprofen dos 800 mg 3 kali sehari dan diclofenak pada dos 75 mg 2 kali sehari. Di samping itu, untuk pencegahan kejadian kardiovaskular akut, pengambilan asid acetylsalicylic dalam dos yang kurang daripada 325 mg / hari. Hasil kajian menunjukkan bahawa insiden kesan buruk dari saluran gastrousus atas menggunakan celecoxib dalam dos yang 2-4 kali lebih besar daripada terapeutik maksimum, selama 6 bulan kurang daripada apabila ubat perbandingan (ibuprofen dan diclofenac) dalam dos terapeutik standard. Pesakit yang mengambil NSAID adalah jauh lebih banyak berbanding celecoxib dalam rawatan, diperhatikan pembangunan ulser gejala saluran gastrousus atas dan komplikasinya (perforation, stenosis, pendarahan) - dalam kumpulan celecoxib yang kekerapan peristiwa-peristiwa buruk adalah 2.08%, dalam kumpulan daripada ubat perbandingan - 3.54% (p = 0.02). Dalam analisis statistik yang lebih terperinci menunjukkan tiada perbezaan yang signifikan dalam kejadian komplikasi ulser gastrik dan duodenum antara kumpulan-kumpulan belajar (0.76 dan 1.45%, masing-masing, p = 0,09). Menurut pengarang, ia dikaitkan dengan penerimaan bahagian daripada pesakit (> 20%) asid acetylsalicylic - di kalangan ini insiden penduduk pesakit komplikasi ulser peptik dalam kumpulan celecoxib dan ubat-ubatan comparator masing-masing 2.01 dan 2.12% tidak (p = 0.92) , kekerapan ulser gejala dan komplikasi mereka - masing-masing 4.7 dan 6% (p = 0.49). Pada masa yang sama pada pesakit tidak mengambil aspirin dikesan perbezaan statistik yang signifikan antara kejadian komplikasi pepticheskihyazv kumpulan celecoxib (0.44%) dan NSAID (1.27%, p = 0.04), dan kekerapan ulser gejala dan komplikasi mereka (1.4 dan 2.91%, masing-masing, p = 0.02). Walau bagaimanapun, kejadian kesan sampingan sistem kardiovaskular dan kumpulan celecoxib NSAID adalah sama tanpa mengira asid acetylsalicylic. Oleh itu, menurut kajian CLASS untuk celecoxib pada dos melebihi satu terapeutik, ciri-ciri risiko yang lebih rendah ulser gejala saluran gastrousus atas berbanding NSAIDs dalam dos yang standard. Terapi seiring asid acetylsalicylic dalam dos yang rendah membawa kepada kemerosotan celecoxib toleransi pada pesakit dengan osteoartritis dan artritis reumatoid.

Memandangkan celecoxib tidak menghalang platelet COX-1 dan dengan itu, tidak seperti NSAID tidak terpilih kesan ke atas platelet, baru-baru ini secara meluas membincangkan peningkatan mungkin dalam kekerapan kejadian kardiovaskular, disebabkan hypercoagulation (infarktmiokarda, stroke), sebelum ini diterangkan pada pesakit yang mengambil satu lagi perencat khusus COX-2 - rofecoxib. Walau bagaimanapun, apabila analisis pangkalan data, yang dihadiri lebih daripada 13 000 pesakit yang dirawat dengan celecoxib, dan hasil kajian CLASS pada pesakit dengan OA dan RA menurunkan sebarang peningkatan dalam kekerapan komplikasi ini.

Tujuan lain double-blind, plasebo terkawal, kajian rawak adalah untuk membandingkan keberkesanan dan boleh diterima daripada celecoxib dalam dos 200 mg / hari dan diclofenac pada dos 150 mg / hari dalam 600 pesakit dengan OA lutut. Dinamik kriteria keberkesanan utama (VASH dan WOMAC) terhadap latar belakang terapi dengan celecoxib dan diclofenac selama 6 minggu lebih ketara daripada kumpulan plasebo. Pada masa yang sama, tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam keberkesanan di antara mereka yang menerima celebrex dan diclofenac. Di 51% daripada pesakit dengan kesan buruk yang diperhatikan (kumpulan placebo - 50%, dalam kumpulan celecoxib - 50% dalam kumpulan diclofenac - dalam 54% daripada kes).

Kemunculan edema periferal, kembung, dan myalgia lebih kerap dalam kumpulan celecoxib dan diclofenac berbanding dengan kumpulan plasebo: Kesan sampingan yang lain berlaku dengan kekerapan yang sama dalam pesakit yang dirawat dengan celecoxib dan plasebo. Dalam pesakit yang dirawat dengan diclofenac, lebih kerap daripada dalam kumpulan celecoxib dan plasebo dicatatkan kesan sampingan sistem penghadaman (25, 19 dan 18%, masing-masing), di kalangan mereka - pencernaan yg terganggu, cirit-birit, sakit perut, loya, dan sembelit. Di samping itu, dalam kumpulan diclofenac, peningkatan statistik yang signifikan dalam enzim hati, kreatinin serum dan penurunan kepekatan hemoglobin berbanding dengan plasebo. Dalam kumpulan celecoxib, tiada fenomena sedemikian telah dikenalpasti. Dapat disimpulkan bahawa keberkesanan celecoxib 200 mg / hari dalam mengurangkan gejala-gejala osteoartritis sendi lutut adalah setara dengan diclofenac pada dos 150 mg / hari, tetapi mereka ini adalah lebih kepada keselamatan celecoxib dan boleh diterima.

Hasil kajian terkini menunjukkan penglibatan COX-2 dalam pembangunan buah pinggang yang normal semasa embriogenesis dan keseimbangan elektrolit mengekalkan, memerlukan lebih banyak kajian mendalam Nefrologi dan kesan sampingan kardiovaskular celecoxib. Tambahan pula, pengurangan data yang lain khusus COX-2 inhibitor rofecoxib kesan antihipertensi angiotensin converting enzyme (ACE) dan peningkatan dos yang bergantung kepada tekanan darah dan pembangunan edema periferal. Oleh itu, adalah terutamanya minat adalah A. Data yang Whelton et al (2000), yang menganalisis keputusan 50 ujian klinikal yang melibatkan lebih daripada 13,000 pesakit, kira-kira 5,000 daripada mereka menerima celecoxib tidak kurang daripada 2 tahun.

Kesan sampingan yang paling biasa adalah edema periferal (2.1%), hipertensi arteri (0.8%), tetapi perkembangan mereka tidak bergantung kepada dos dan tempoh rawatan. Secara umum, kekerapan edema periferi pada pesakit yang menerima celecoxib tidak berbeza daripada pesakit yang dijangkiti plasebo dan lebih rendah berbanding dengan NSAID nonselective. Pengembangan edema tidak menyebabkan peningkatan berat badan atau peningkatan tekanan darah, sama ada dalam kumpulan secara keseluruhan atau pada pesakit yang mempunyai faktor risiko untuk komplikasi ini, seperti yang menerima terapi diuretik. Tiada interaksi dadah negatif terhadap celecoxib dengan penghalang beta-adrenergik, penyekat saluran kalsium, inhibitor ACE dan diuretik. Semua data ini mencadangkan bahawa celecoxib bukan sahaja mempunyai profil keselamatan yang baik berkenaan dengan saluran pencernaan, tetapi juga diterima baik oleh pesakit yang mempunyai risiko yang tinggi kerosakan dan penyakit sistem kardiovaskular renal NSAID yang disebabkan. Oleh itu, nephrological pembangunan dan kesan sampingan kardiovaskular bukan kelas tertentu bermakna harta COX-2 inhibitor dan, mungkin kerana keanehan untuk rofecoxib atau metabolit.

Analisis awal menunjukkan kelebihan Farmasi, Hospital celecoxib berbanding NSAIDs bukan selektif dalam pesakit yang berisiko mendapat komplikasi NSAID yang disebabkan teruk dalam saluran gastrousus berdasarkan pencegahan kos mereka (penggunaan misoprostol atau omeprazole). Sebagai contoh, pada pesakit dengan RA tanpa risiko mengembangkan NSAID-gastropathy, kejadian komplikasi ini adalah 0.4%. Dengan mengandaikan celecoxib yang mengurangkan kejadian komplikasi sebanyak 50%, pencegahan komplikasi akan dilihat hanya dalam 1 daripada setiap 500 pesakit. Pada masa yang sama, dalam pesakit tua, dengan 5% daripada risiko komplikasi NSAID yang disebabkan, rawatan celecoxib boleh menghalang pembangunan sudah dalam 1 dari 40 pesakit. Ini adalah asas untuk kemasukan COX-2 inhibitor (dan terutamanya celecoxib) dalam terapi OA dalam standard Amerika Syarikat (ACR, 2000).

Matlamat kajian kami adalah untuk mengoptimumkan kualiti rawatan berdasarkan kemasukan dalam kompleks rawatan dadah celecoxib OA-COX-2 dan untuk mengkaji kesannya terhadap kualiti hidup pesakit.

15 pesakit dengan OA berusia 49-65 tahun diperiksa, tempoh purata penyakit ini ialah 5.0 + 2.3 tahun. Kriteria wajib untuk dimasukkan dalam kajian ini adalah kehadiran sendi lutut. Dalam 10 pesakit dengan OA, peringkat radiografi II didiagnosis, dalam 5 pesakit - III. Tempoh pencucian untuk NSAID adalah sekurang-kurangnya 7 hari sebelum permulaan kajian. Pesakit dengan OA menerima celecoxib pada dos 200 mg / hari selama 3 bulan.

Untuk menentukan keberkesanan terapi pada pesakit dengan osteoartritis telah dinilai indeks Lequesne, sakit VAS, kejayaan rawatan mengikut pesakit dan doktor. Semua pesakit dengan osteoartritis sebelum dan selepas kursus terapi dilakukan sendi lutut ultrasonografi pada unit SONOLINE Omnia (Siemens) line sensor 7,5L70 (frekuensi 7.5 MHz) «orto» mod dalam satah membujur dan melintang. Semasa ultrasonografi dilakukan penilaian berlapis kapsul sendi dan membran sinovia dan cecair sinovia rawan hening, tulang dan tisu epiphysis periarticular.

Kualiti hidup dinilai dengan menggunakan soal selidik SF-36.

Pada pesakit OA di latar belakang terapi dengan celecoxib, keterukan kesakitan oleh VAS menurun sebanyak 54%, indeks Leken sebanyak 51%. Pesakit menilai keberkesanan rawatan celecoxib sebagai sangat baik dan baik (9 dan 6 orang).

Menurut analisis skala SF-36, kesan penyakit pada keadaan emosi, fungsi fizikal dan kesihatan mental pesakit tidak begitu ketara. Sebilangan besar tindak balas positif terhadap rawatan telah diperhatikan.

Ketangguhan rawatan dinilai baik dan sangat baik oleh doktor dan pesakit. Mual telah diperhatikan dalam 1 pesakit, 2 - kesakitan di rantau epigastrik dan kuadran atas kanan, dalam 1 - pengurangan ketajaman visual (tidak ada perubahan objektif dalam pemeriksaan pakar mata).

Semua kesan sampingan hilang sendiri dan tidak memerlukan pembatalan atau pengurangan dos ubat.

Di 85% pesakit dengan osteoartritis, skim terapi yang dicadangkan dapat menghentikan kesakitan sepenuhnya, dan sinovitis yang terdahulu (menurut pemeriksaan klinikal, ultrasound) tidak dijumpai di mana-mana pesakit.

Di bawah pengaruh terapi yang kompleks, majoriti kualiti penunjuk kehidupan dan aktiviti harian terutama dan keadaan emosi meningkat dengan ketara pada pesakit.

Satu lagi wakil kumpulan coxib ialah rofecoxib. Keberkesanan rofecoxib pada pesakit dengan osteoarthritis (pada dos 12.5 mg / hari dan 25 mg / hari), artritis reumatoid (25 mg / hari) dan kesakitan sindrom di belakang yang lebih rendah (25 mg / hari) telah dipasang satu siri kajian klinikal. Menurut double-blind placebo terkawal kajian perbandingan rawak memohon celecoxib pada 200 mg / hari (63 pesakit dengan osteoarthritis lutut) dan rofecoxib 25 mg / hari (59 pesakit dengan osteoarthritis lutut), selepas 6 minggu rawatan, perbezaan tidak ketara secara statistik dalam dinamik positif kriteria prestasi utama dalam pesakit yang menerima celecoxib dan rofecoxib ditemui (p> 0.55), manakala perubahan dalam indeks adalah lebih tinggi berbanding dengan kumpulan plasebo (p <0.05). Jumlah kejadian buruk di celecoxib kumpulan dan rofecoxib adalah sama, tetapi dalam banyak kesan sampingan yang kurang ketara pertama dari saluran pencernaan, yang menunjukkan toleransi yang lebih baik berbanding dengan celecoxib rofecoxib dalam dos yang dikaji.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]