Sindrom limfoproliferatif autoimun

Sindrom limfoproliferatif autoimun (ALPS) adalah penyakit yang disebabkan oleh kecacatan kongenital dalam apoptosis pengantara Fas. Ia telah diterangkan pada tahun 1995, tetapi sejak tahun 1960-an penyakit dengan fenotip yang sama telah dikenali sebagai sindrom CanaLe-Smith.

Penyakit ini dicirikan oleh limfoproliferasi bukan malignan kronik dan hipergammaglobulinemia, yang boleh digabungkan dengan pelbagai gangguan autoimun.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogenesis

Apoptosis, atau kematian sel fisiologi, adalah salah satu mekanisme penting untuk mengekalkan homeostasis badan. Apoptosis berkembang akibat pengaktifan pelbagai mekanisme isyarat. Apoptosis yang dimediasi oleh pengaktifan reseptor Fas (CD95) semasa interaksi mereka dengan ligan yang sepadan (ligan Fas, FasL) memainkan peranan khas dalam pengawalan sistem hematopoiesis dan sistem imun. Fas terdapat pada pelbagai sel hematopoietik; ekspresi tinggi reseptor Fas adalah ciri limfosit yang diaktifkan. Fasl diekspresikan terutamanya oleh limfosit T CD8+.

Pengaktifan reseptor Fas memerlukan satu siri proses intraselular berurutan yang mengakibatkan kekacauan nukleus sel, denaturasi DNA, dan perubahan dalam membran sel yang membawa kepada perpecahan kepada beberapa serpihan tanpa pembebasan enzim lisosom ke dalam persekitaran ekstraselular dan tanpa menyebabkan keradangan. Sebilangan enzim yang dipanggil caspase, termasuk caspase 8 dan caspase 10, mengambil bahagian dalam penghantaran isyarat apoptosis ke nukleus.

Apoptosis yang dimediasi Fas memainkan peranan penting dalam penghapusan sel dengan mutasi somatik, limfosit autoreaktif, dan limfosit yang telah memenuhi peranannya dalam tindak balas imun yang normal. Apoptosis T-limfosit terjejas membawa kepada pengembangan sel T yang diaktifkan, serta apa yang dipanggil limfosit T berganda negatif yang mengekspresikan reseptor sel T dengan rantai a/b (TCRa/b), tetapi tidak mempunyai molekul CD4 atau CD8. Kematian sel B terprogram yang rosak dalam kombinasi dengan peningkatan paras interleukin 10 (IL-10) membawa kepada hipergammaglobulinemia dan peningkatan survival limfosit B autoreaktif. Akibat klinikal termasuk pengumpulan berlebihan limfosit dalam darah dan organ limfoid, peningkatan risiko tindak balas autoimun dan pertumbuhan tumor.

Sehingga kini, beberapa kecacatan molekul telah dikenal pasti yang membawa kepada kegagalan apoptosis dan perkembangan SEMUA. Ini adalah mutasi dalam gen Fas, FasL, caspase 8, dan caspase 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Gejala sindrom limfoproliferatif autoimun.

ALPS dicirikan oleh kebolehubahan yang besar dalam spektrum manifestasi klinikal dan keterukan kursus, dan umur manifestasi klinikal juga boleh berubah-ubah bergantung pada keterukan gejala. Terdapat kes yang diketahui tentang kemunculan manifestasi autoimun pada masa dewasa, apabila ALPS didiagnosis. Manifestasi sindrom limfoproliferatif hadir sejak lahir dalam bentuk peningkatan dalam semua kumpulan nodus limfa (periferal, intrathoracic, intra-perut), peningkatan dalam saiz limpa, dan selalunya hati. Saiz organ limfoid boleh berubah semasa hidup, kadang-kadang peningkatannya diperhatikan dengan jangkitan intercurrent. Nodus limfa mempunyai konsistensi normal, kadang-kadang padat; tidak menyakitkan. Terdapat kes yang diketahui tentang manifestasi teruk sindrom hiperplastik, meniru limfoma, dengan peningkatan nodus limfa periferal, yang membawa kepada ubah bentuk leher, hiperplasia nodus limfa intrathoracic sehingga perkembangan sindrom mampatan dan kegagalan pernafasan. Infiltrat limfoid dalam paru-paru telah diterangkan. Walau bagaimanapun, dalam banyak kes manifestasi sindrom hiperplastik tidak begitu dramatik dan mereka tetap tidak disedari oleh doktor dan ibu bapa. Tahap splenomegali juga agak berubah-ubah.

Keterukan penyakit ditentukan terutamanya oleh manifestasi autoimun yang boleh berkembang pada mana-mana umur. Selalunya, pelbagai hemopati imun ditemui - neutropenia, trombositopenia, anemia hemolitik, yang boleh digabungkan dalam bentuk sitopenia dua dan tiga baris. Satu episod sitopenia imun mungkin berlaku, tetapi ia selalunya kronik atau berulang.

Manifestasi autoimun lain yang jarang berlaku mungkin termasuk hepatitis autoimun, arthritis, sialadenitis, penyakit radang usus, erythema nodosum, panniculitis, uveitis dan sindrom Guiltain-Barre. Di samping itu, pelbagai ruam kulit, terutamanya urtikaria, subfebril atau demam tanpa kaitan dengan proses berjangkit boleh diperhatikan.

Pesakit dengan sindrom limfoproliferatif autoimun mempunyai peningkatan insiden tumor malignan berbanding populasi umum. Kes hemoblastosis, limfoma, dan tumor pepejal (karsinoma hati dan perut) telah diterangkan.

[ 8 ]

Borang

Pada tahun 1999, klasifikasi kerja sindrom limfoproliferatif autoimun telah dicadangkan berdasarkan jenis kecacatan apoptosis:

• ALP5 0 - kekurangan lengkap CD95, hasil daripada mutasi nol homozigot (mutasi nuLl homozigot) dalam gen Fas/CD95;
• ALPS I - kecacatan dalam transduksi isyarat melalui reseptor Fas.
  • Dalam kes ini, ALPS la adalah akibat daripada kecacatan pada reseptor Fas (mutasi heterozigot dalam gen Fas);
  • ALPS lb adalah akibat daripada kecacatan pada ligan Fas (FasL) yang dikaitkan dengan mutasi dalam gen yang sepadan - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic adalah hasil mutasi homozigot yang baru dikenal pasti dalam gen FA5LG/CD178;
• ALPS II - kecacatan dalam penghantaran isyarat intraselular (mutasi dalam gen caspase 10 - ALPS IIa, dalam gen caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - kecacatan molekul tidak dikenalpasti.

Jenis harta pusaka

ALPS jenis 0, kekurangan lengkap CD95, telah diterangkan hanya dalam beberapa pesakit. Oleh kerana ahli keluarga heterozigot tidak mempunyai fenotip ALPS, corak pewarisan resesif autosomal telah dicadangkan. Walau bagaimanapun, data yang tidak diterbitkan daripada keluarga dengan jenis ALPS 0 tidak sepenuhnya konsisten dengan andaian ini. Para saintis mendapati bahawa banyak, jika tidak semua, mutasi adalah dominan, dan apabila homozigot, ia mengakibatkan fenotip penyakit yang lebih teruk.

Dalam ALPS jenis I, corak pewarisan adalah dominan autosomal, dengan penetrasi tidak lengkap dan ekspresitiviti berubah-ubah. Khususnya, dalam ALPS1a, kes homozigositas atau gabungan heterozigositas telah diterangkan, di mana pelbagai mutasi gen Fas ditentukan dalam kedua-dua alel. Kes-kes ini dicirikan oleh kursus yang teruk dengan manifestasi pranatal atau neonatal (hidrops janin, hepatosplenomegali, anemia, trombositopenia). Di samping itu, korelasi ditemui antara keterukan gejala klinikal dan jenis mutasi dalam gen Fas; kursus yang lebih teruk adalah ciri mutasi dalam domain intrasel. Secara keseluruhan, lebih daripada 70 pesakit dengan ALPS la telah diterangkan di seluruh dunia. Mutasi FasL pertama kali diterangkan dalam pesakit dengan manifestasi klinikal lupus erythematosus sistemik dan limfoproliferasi kronik. Ia dikategorikan sebagai ALPS lb, walaupun fenotip tidak memenuhi sepenuhnya kriteria untuk sindrom limfoproliferatif autoimun klasik (sel T negatif berganda dan splenomegali tidak hadir). Mutasi homozigot pertama A247E dalam gen FasL (domain ekstraselular) diterangkan baru-baru ini, pada tahun 2006, oleh Del-Rey M et al. pada pesakit dengan ALPS yang tidak mematikan, yang menunjukkan peranan penting domain terminal FasL C0OH dalam interaksi Fas/FasL. Penulis mencadangkan untuk memasukkan subkumpulan ALPS Ic dalam klasifikasi semasa sindrom limfoproliferatif autoimun.

ALPS jenis II diwarisi secara autosomal resesif, dan ramai pesakit dengan jenis penyakit ini mempunyai ALPS klinikal dan imunologi tipikal, termasuk apoptosis pengantara Fas yang terjejas, dalam pelaksanaannya kedua-dua caspase 8 (terlibat dalam peringkat awal isyarat antara sel pada tahap TCR dan BCR interaksi pada semua interaksi caspase 10 yang diketahui) reseptor yang mendorong apoptosis limfosit) terlibat.

Lebih daripada 30 pesakit mempunyai gambaran klinikal ALPS yang sederhana, termasuk hipergammaglobulinemia dan peningkatan tahap sel T negatif berganda dalam darah, dan limfosit yang diaktifkan daripada pesakit dengan ALPS jenis III (sebagaimana sindrom ini dinamakan) menunjukkan pengaktifan normal laluan pengantara Fas secara in vitro, dan tiada kecacatan molekul ditemui. Ada kemungkinan penyakit ini disebabkan oleh gangguan dalam laluan apoptosis lain, seperti yang dimediasi oleh Trail-R, DR3, atau DR6. Yang menarik ialah pemerhatian oleh R. Qementi terhadap mutasi N252S dalam gen perforin (PRF1) pada pesakit dengan ALPS jenis III, yang mengalami penurunan ketara dalam aktiviti NK. Pengarang mencatatkan bahawa perbezaan ketara antara kekerapan pengesanan N252S pada pesakit dengan ALPS (2 daripada 25) dan kekerapan pengesanannya dalam kumpulan kawalan (1 daripada 330) menunjukkan hubungannya dengan pembangunan ALPS dalam populasi Itali. Sebaliknya, F. Rieux-Laucat menyatakan bahawa dia mengesan variasi mutasi PRF1 ini dalam 18% individu yang sihat dan dalam 10% pesakit dengan ALPS (data tidak diterbitkan). Dan, sebagai tambahan, bersama dengan polimorfisme N252S, dia mendapati mutasi gen Fas pada pesakit dengan ALPS dan bapanya yang sihat, yang, menurut F. Rieux-Laucat, menunjukkan ketidakpatogenan mutasi heterozigot N252S dalam gen perforin, yang diterangkan lebih awal oleh R. Qementi dalam sel Fas mutasi ALPS yang besar) dan. Oleh itu, persoalan tentang punca ALPS jenis III masih terbuka hari ini.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostik sindrom limfoproliferatif autoimun.

Salah satu tanda sindrom limfoproliferatif mungkin limfosit mutlak dalam darah periferi dan sumsum tulang. Kandungan limfosit meningkat disebabkan oleh B- dan T-limfosit, dalam beberapa kes - hanya disebabkan oleh salah satu subpopulasi,

Peningkatan kandungan limfosit negatif berganda dengan fenotip CD3+CD4-CD8-TCRa/b dalam darah periferi adalah ciri. Sel-sel yang sama ini terdapat dalam sumsum tulang, nodus limfa, dan infiltrat limfositik dalam organ.

Penurunan ekspresi CD95 (reseptor Fas) pada limfosit bukanlah kriteria diagnostik untuk sindrom limfoproliferatif autoimun, kerana tahapnya mungkin kekal dalam julat normal dalam beberapa kecacatan Fas dengan mutasi dalam domain intrasel, serta dalam jenis ALPS II dan III.

Tanda tipikal sindrom limfoproliferatif autoimun ialah hiperimmunoglobulinemia, disebabkan oleh peningkatan tahap kedua-dua kelas imunoglobulin semua dan individu. Tahap peningkatan mungkin berbeza-beza.

Terdapat kes terpencil sindrom limfoproliferatif autoimun dengan hypoimmunoglobulinemia, yang sifatnya tidak jelas. Kekurangan imun adalah lebih tipikal untuk pesakit dengan ALPS IIb, walaupun ia juga telah diterangkan dalam ALPS jenis 1a.

Pesakit mungkin mempunyai pelbagai autoantibodi: antibodi kepada sel darah, ANF, antibodi kepada DNA asli, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antibodi kepada faktor pembekuan VIII.

Tahap trigliserida serum yang tinggi telah dilaporkan pada pesakit dengan sindrom limfoproliferatif autoimun; hipertrigliseridemia dianggap sebagai sekunder kepada peningkatan pengeluaran sitokin yang menjejaskan metabolisme lipid, terutamanya faktor nekrosis tumor (TNF). Peningkatan ketara dalam tahap TNF didapati pada kebanyakan pesakit dengan sindrom limfoproliferatif autoimun. Dalam sesetengah pesakit, tahap hipertrigliseridemia berkorelasi dengan perjalanan penyakit, meningkat semasa eksaserbasi.

Keperluan untuk diagnostik pembezaan dengan limfoma malignan menentukan tanda-tanda untuk biopsi terbuka nodus limfa. Pemeriksaan morfologi dan imunohistokimia nodus limfa mendedahkan hiperplasia zon parakortikal dan, dalam beberapa kes, folikel, penyusupan oleh T- dan B-limfosit, imunoblas, sel plasma. Dalam sesetengah kes, histiosit ditemui. Struktur nodus limfa biasanya dipelihara, dalam beberapa kes ia boleh agak dipadamkan kerana penyusupan selular bercampur yang jelas.

Pada pesakit yang telah menjalani splenektomi untuk hematopati imun kronik, penyusupan limfoid campuran dikesan, termasuk sel-sel populasi negatif berganda.

Kaedah khusus untuk mendiagnosis sindrom limfoproliferatif autoimun ialah kajian apoptosis sel mononuklear periferal (PMN) pesakit secara in vitro, dengan induksi oleh antibodi monoklonal kepada reseptor Fas. Dalam ALPS, tiada peningkatan dalam bilangan sel apoptosis apabila PMN diinkubasi dengan antibodi anti-FasR.

Kaedah diagnostik molekul bertujuan untuk mengenal pasti mutasi dalam gen Fas, caspase 8 dan caspase 10. Dalam kes keputusan normal apoptosis PMN dan kehadiran gambar fenotip ALPS, kajian gen FasL ditunjukkan.

[ 11 ], [ 12 ]

Diagnosis pembezaan

Diagnosis pembezaan sindrom limfoproliferatif autoimun dijalankan dengan penyakit berikut:

• Penyakit berjangkit (jangkitan virus, batuk kering, leishmaniasis, dll.)
• Limfoma malignan.
• Limfohistiositosis hemophagocytic.
• Penyakit penyimpanan (penyakit Gaucher).
• Sarcoidosis.
• Limfadenopati dalam pencerobohan tisu penghubung sistemik.
• Keadaan immunodeficiency lain (common variable immunodeficiency, sindrom Wiskott-Aldrich).

Rawatan sindrom limfoproliferatif autoimun.

Dalam sindrom limfoproliferatif terpencil, terapi biasanya tidak diperlukan, kecuali dalam kes hiperplasia teruk dengan sindrom mampatan mediastinal, perkembangan infiltrat limfoid dalam organ. Dalam kes ini, terapi imunosupresif digunakan (glukokortikoid, siklosporin A, siklofosfamid),

Rawatan komplikasi autoimun dijalankan mengikut prinsip umum terapi penyakit yang sepadan - dalam kes hemopati, (metil)prednisolone ditetapkan pada dos 1-2 mg / kg, atau dalam mod terapi nadi dengan peralihan berikutnya kepada dos penyelenggaraan; dalam kes kesan yang tidak mencukupi atau tidak stabil, gabungan kortikosteroid dengan imunosupresan lain digunakan, contohnya: mycophenolate mofetil, cyclosporine A, azathioprine, antibodi monoklonal kepada anti-CD20 (rituximab). Terapi dengan dos tinggi imunoglobulin intravena (IVIG), sebagai peraturan, memberikan kesan yang tidak memuaskan atau tidak stabil. Oleh kerana kecenderungan untuk kursus kronik atau berulang, terapi jangka panjang dengan dos penyelenggaraan adalah perlu, yang dipilih secara individu. Dalam kes kesan terapi ubat yang tidak mencukupi, keperluan untuk dos ubat yang tinggi, splenektomi mungkin berkesan.

Dalam kes perjalanan yang teruk atau perkembangan penyakit yang diramalkan, pemindahan sel stem hematopoietik ditunjukkan, bagaimanapun, pengalaman dengan pemindahan dalam sindrom limfoproliferatif autoimun adalah terhad di seluruh dunia.

Ramalan

Prognosis bergantung pada keparahan penyakit, yang paling sering ditentukan oleh keparahan manifestasi autoimun. Dalam hemopati yang teruk, tahan terapi, hasil yang tidak baik mungkin berlaku.

Dengan usia, keterukan sindrom limfoproliferatif mungkin berkurangan, tetapi ini tidak mengecualikan risiko manifestasi komplikasi autoimun yang teruk. Walau apa pun, prognosis yang mencukupi membantu untuk membangunkan pendekatan terapeutik yang optimum untuk setiap pesakit.

[ 13 ]