Sindrom limfoproliferatif autoimun

Sindrom limfoproliferatif autoimmune (ALPS) adalah penyakit yang berdasarkan kepada kecacatan kelahiran apoptosis yang dikawal oleh Fas. Ia digambarkan pada tahun 1995, tetapi sejak tahun 1960-an, penyakit dengan fenotip yang sama dikenali sebagai sindrom CanaLe-Smith.

Penyakit ini dicirikan oleh limfoproliferasi bukan malignan kronik dan hypergammaglobulinemia, yang boleh digabungkan dengan pelbagai gangguan autoimun.

[1], [2],

Patogenesis

Apoptosis, atau kematian fisiologi sel, adalah salah satu mekanisme penting untuk mengekalkan homeostasis badan. Apoptosis berkembang disebabkan pengaktifan pelbagai mekanisme isyarat. Satu peranan khas dalam peraturan sistem hematopoietik dan sistem imun memainkan apoptosis pengantara pengaktifan Fas-reseptor (CD95) pada interaksi mereka dengan ligan yang sesuai (Fas-ligan, Fasl). Fas diwakili pada pelbagai sel hematopoietik, ungkapan tinggi reseptor Fas adalah ciri untuk limfosit diaktifkan. Fasl - dinyatakan terutamanya oleh CD8 + T-limfosit.

Pengaktifan Fas reseptor melibatkan satu siri proses intrasel berurutan, hasil yang merupakan gangguan penyahaslian DNA sel nukleus, perubahan dalam membran sel, yang membawa kepada perpecahan ke dalam beberapa serpihan tanpa pelepasan ke dalam medium extracellular enzim lysosomal dan tanpa induksi keradangan. Penghantaran isyarat apoptotic kepada nukleus melibatkan beberapa enzim dipanggil caspases, termasuk caspase 8 dan caspase 10.

Apoptosis Fas-pengantara memainkan peranan yang penting dalam penghapusan sel-sel dengan mutasi somatik autoreamtivnyh limfosit, dan limfosit, untuk memenuhi peranannya sebagai tindak balas imun yang normal. Melanggar T limfosit apoptotic membawa kepada perkembangan sel-sel T diaktifkan, dan juga apa yang dipanggil T-limfosit double-negatif yang menyatakan T reseptor sel sambungan a / b (TCRa / b), tetapi tidak mempunyai CD4, atau molekul CD8. Kecacatan diprogramkan kematian sel-sel B sempena peningkatan tahap interleukin 10 (IL-10) mengakibatkan hypergammaglobulinemia dan kelangsungan hidup meningkat limfosit B autoreactive. Kesan klinikal adalah pengumpulan berlebihan limfosit dalam darah dan organ-organ limfoid, meningkatkan risiko tindak balas autoimun dan pertumbuhan tumor.

Sehingga kini, beberapa kecacatan molekul telah dikenal pasti, yang membawa kepada gangguan apoptosis dan pembangunan ALLS. Ini adalah mutasi dalam gen Fas, FasL, Caspase 8 dan Caspaea 10.

[3], [4], [5], [6], [7],

Gejala sindrom lymphoproliferative autoimmune

ALPS berbeza pelbagai kepelbagaian besar manifestasi klinikal dan keterukan, dan umur manifestasi klinikal juga mungkin berbeza bergantung kepada keterukan gejala. Ada kes-kes kemunculan manifestasi autoimun pada masa dewasa, ketika ALPS didiagnosis. Manifestasi lymphoproliferative sindrom sejak lahir dalam bentuk meningkat nod limfa semua kumpulan (periferal, intrathoracic, intra), saiz pembesaran limpa, dan sering hati. Saiz organ lymphoid boleh berubah sepanjang hayat, kadang-kadang pertumbuhannya dicatatkan dalam jangkitan lengah. Nodus limfa mempunyai konsistensi biasa, kadang-kadang padat; tidak menyakitkan. Terdapat kes-kes disebut mendadak sindrom hyperplastic manifestasi meniru limfoma, dengan peningkatan dalam nodus limfa periferal, yang membawa kepada perubahan bentuk leher, nod limfa hiperplasia intrathoracic sehingga pembangunan sindrom mampatan, dan kegagalan pernafasan. Lymphoid menyusup ke dalam paru-paru diterangkan. Walau bagaimanapun, dalam banyak kes, manifestasi sindrom hiperplastik tidak begitu dramatik, dan mereka tetap tidak disedari oleh doktor dan ibu bapa. Tahap keparahan splenomegali juga sangat berubah-ubah.

Keterukan dalam perjalanan penyakit ini terutamanya ditentukan oleh manifestasi autoimun, yang boleh berkembang pada usia berapa pun. Selalunya terdapat pelbagai hemopati imun - neutropenia, trombositopenia, anemia hemolitik, yang boleh digabungkan dalam bentuk cytopenia dua dan tiga peringkat. Mungkin terdapat satu episod tunggal sitopenia imun, tetapi selalunya mereka kronik atau berulang.

Dalam lain manifestasi autoimun lebih jarang boleh dilihat hepatitis autoimun, arthritis, sialadenitis, penyakit keradangan usus, erythema nodosum, panniculitis, uveitis, sindrom Guiltain-Barre. Di samping itu, mungkin ada  pelbagai ruam kulit , terutamanya urtikaria, subfebril atau demam tanpa dikaitkan dengan proses berjangkit.

Pada pesakit dengan sindrom limfoproliferatif autoimun, kejadian tumor malignan meningkat berbanding dengan populasi. Kes hemoblastosis, limfa dan tumor pepejal (karsinoma hati, perut) diterangkan.

[8]

Borang

Pada tahun 1999, klasifikasi kerja autoimun sindrom limfoproliferatif berdasarkan jenis kecacatan apoptosis telah dicadangkan:

• ALP5 0 adalah kekurangan CD95 yang lengkap disebabkan oleh mutasi homozygous nuLl dalam gen Fas / CD95;
• ALPS I - kecacatan penghantaran isyarat melalui penerima-Fas.
  • ALPS la adalah akibat dari kecacatan Fas-reseptor (mutasi heterozygous dalam gen Fas);
  • ALPS lb adalah akibat kecacatan ligan Fas (FasL), yang dikaitkan dengan mutasi dalam gen yang sepadan - FASLG / CD178;
  • ALPS Ic adalah akibat mutasi homozygous yang baru dikenal dalam gen FA5LG / CD178;
• ALPS II - kecacatan isyarat intraselular (mutasi dalam caspase gen 10 - ALPS IIa, dalam gen caspase 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - kecacatan molekul tidak ditubuhkan.

Jenis pusaka

Jenis ALPS 0  - kekurangan lengkap CD95 - yang diterangkan dalam hanya beberapa pesakit. Kerana ahli keluarga heterozigot tidak mempunyai fenotip ALPS, hipotesis dicadangkan mengenai jenis pusaka warisan autosomal. Walau bagaimanapun, data yang tidak diterbitkan mengenai pemantauan keluarga di mana seorang pesakit dengan ALPS 0 dikenalpasti tidak bersetuju sepenuhnya dengan kenyataan ini. Para saintis mendapati bahawa banyak, jika tidak semua, mutasi dominan, dan jika mereka homozim, ini membawa kepada fenotip penyakit yang lebih jelas.

Dengan  jenis I ALPS,  jenis warisan adalah autosomal yang dominan, dengan penekanan tidak lengkap dan ekspresi yang berubah-ubah. Khususnya, dengan ALPS1a, kes homozygositi atau gabungan heterozygosity digambarkan, di mana pelbagai mutasi gen Fas ditentukan dalam kedua-dua alel. Kes-kes ini dicirikan oleh kurus teruk dengan manifestasi pranatal atau neonatal (edema fetus, hepatosplenomegali, anemia, thrombocytopenia). Di samping itu, terdapat korelasi antara keterukan simptomologi klinikal dan jenis mutasi dalam gen Fas; untuk mutasi dalam domain intraselular, kursus yang lebih teruk adalah ciri. Secara keseluruhan, lebih daripada 70 pesakit dengan ALPS la diterangkan di dunia. Mutasi FasL pertama kali dijelaskan dalam pesakit dengan manifestasi klinik lupus erythematosus sistemik dan limfoproliferasi kronik. Ia dikategorikan sebagai ALPS lb, walaupun fenotip tidak sepenuhnya memenuhi kriteria sindrom limfoproliferatif autoimun klasik (sel double T negatif dan splenomegaly tidak hadir). Mutasi homozigot pertama A247E dalam gen FasL (domain ekstraselular) baru-baru ini diterangkan, pada tahun 2006, oleh Del-Rey M et al. Dalam pesakit dengan ALPS yang tidak mematikan, yang menunjukkan peranan penting domain terminal FASL C0OH dalam interaksi Fas / FasL. Para penulis mencadangkan kepada subkelompok ALPS Ic untuk klasifikasi klorin limfoproliferatif autoimun semasa.

jenis ALPS II  diwarisi dengan cara yang resesif autosomal, dan ramai pesakit dengan jenis penyakit diperhatikan ALPS klinikal dan imunologi biasa termasuk tidak normal apoptosis Fas-pengantara dalam pelaksanaan yang melibatkan caspase 8 (terlibat dalam peringkat awal intercellular transduksi isyarat pada tahap interaksi TCR dan BCR), dan caspase 10 (terlibat dalam lata apoptotic di semua reseptor diketahui bahawa mendorong limfosit apoptosis).

Lebih daripada 30 pesakit telah dikenal pasti ALPS klinikal tahap sederhana, termasuk hypergammaglobulinemia dan peningkatan tahap sel-sel T negatif double dalam darah, limfosit diaktifkan pesakit dengan jenis III ALPS (yang dinamakan sindrom ini) menunjukkan pengaktifan normal Fas- laluan mediasi dalam vitro, dan tiada kecacatan molekul yang ditemui. Mungkin, punca penyakit ini adalah gangguan lain laluan apoptotic diselesaikan oleh, contohnya, Trail-R, DR3, atau DR6. Satu pemerhatian yang menarik seolah-olah R. Qementi daripada N252S mutasi dalam gen untuk mengesan perforin (PRF1) dalam pesakit dengan ALPS jenis III, yang menyaksikan penurunan ketara dalam aktiviti NK. Penulis menunjukkan bahawa perbezaan yang signifikan antara kekerapan pengesanan N252S pada pesakit dengan ALPS (2 25) dan kekerapan pengesanan dalam kumpulan kawalan (1 330) mencadangkan kaitannya dengan pembangunan ALPS penduduk Itali. Sebaliknya, F. Rieux-Laucat menyatakan bahawa pilihan ini mutasi PRF1 dikesan dalam 18% daripada mereka yang sihat dan dalam 10% daripada pesakit dengan ALPS (data yang tidak diterbitkan). Dan, di samping itu, bersama-sama dengan polymorphism yang N252S, mereka mendapati Fas mutasi gen dalam pesakit dengan ALPS dan kesihatan bapanya, yang, menurut F.Rieux-Laucat, bercakap mutasi N252S heterozigot bukan patogenik dalam gen untuk perforin diterangkan beberapa sebelum ini R. Qementi dalam pesakit dengan ALPS (mutasi Fas) dan limfoma B sel-besar. Oleh itu, persoalan tentang penampilan jenis ALPS III masih terbuka hari ini.

[9], [10]

Diagnostik sindrom lymphoproliferative autoimmune

Salah satu tanda-tanda sindrom limfoproliferatif boleh menjadi limfositosis mutlak dalam darah perifer dan sumsum tulang. Kandungan limfosit bertambah disebabkan oleh limfosit B dan T, dalam beberapa kes - hanya dengan mengorbankan salah satu subpopulasi,

Ciri-ciri adalah peningkatan dalam kandungan dalam darah limfosit negatif double dengan fenotip CD3 + CD4-CD8-TCRa / b. Sel-sel yang sama terdapat di sumsum tulang, nodus limfa, inframerah limfosit di dalam organ.

Ungkapan dikurangkan CD95 (Fas-reseptor) di limfosit tidak diagnostik sindrom lymphoproliferative autoimun, kerana tahap boleh kekal dalam julat normal di beberapa kecacatan Fas mutasi dalam domain intrasel, dan juga di ALPS II dan jenis III.

Tanda tipikal sindrom limfoproliferatif autoimun adalah hyperimmunoglobulinemia, disebabkan peningkatan tahap kedua-dua kelas individu dan imunoglobulin. Tahap peningkatan boleh berbeza.

Terdapat kes terpencil dari sindrom limfoproliferatif autoimun dengan hypoimmunoglobulinemia, sifat yang belum dijelaskan. Immunodeficiency lebih biasa bagi pesakit dengan ALPS IIb, walaupun ia juga digambarkan dengan jenis ALPS 1a.

Pada pesakit, pelbagai autoantibodi dapat dikesan: antibodi ke sel darah, ANP, antibodi DNA asli, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, antibodi untuk faktor pembekuan faktor VIII.

Dilaporkan peningkatan kadar serum trigliserida pada pesakit dengan sindrom limfoproliferatif autoimun; Sifat sekunder hipertriglyceridemia dijangka disebabkan peningkatan pengeluaran sitokin yang mempengaruhi metabolisme lipid, khususnya faktor nekrosis tumor (TNF). Peningkatan ketara dalam tahap TNF didapati di kebanyakan pesakit dengan sindrom lymphoproliferative autoimun. Dalam sesetengah pesakit, tahap hipertriglyceridemia berkorelasi dengan perjalanan penyakit, bertambah dengan peningkatan.

Keperluan diagnostik pembezaan dengan limfoma ganas menyebabkan tanda-tanda untuk biopsi terbuka nodus limfa. Pemeriksaan morfologi dan immunohistochemical nod limfa menunjukkan hiperplasia kawasan paracortical dan, dalam beberapa kes, folikel, kemasukan T dan B limfosit, immunoblast, sel-sel plasma. Dalam beberapa kes, histiocytes dijumpai. Struktur kelenjar getah bening, sebagai peraturan, dipelihara, dalam sesetengah kes boleh dipadamkan dengan agak disebabkan oleh penyusupan sel campuran yang jelas.

Pada pesakit yang menjalani splenectomy untuk hemopati imun kronik, penyusupan limfoid campuran telah diturunkan, termasuk oleh sel-sel populasi negatif berganda.

Kaedah tertentu untuk mendiagnosis sindrom limfoproliferatif autoimun adalah kajian apoptosis sel mononuklear periferal (PMN) dalam vitro, apabila induksi dengan antibodi monoklonal kepada reseptor Fas. Dengan ALPS, tidak ada peningkatan bilangan sel apoptosis apabila PMN diinkubasi dengan antibodi anti-FASR.

Kaedah diagnostik molekul bertujuan untuk mengenal pasti mutasi di Fas, caspase 8 dan Caspase 10. Dalam kes apoptosis PMN biasa dan kehadiran corak fenotip ALPS, kajian gen FasL

[11], [12]

Diagnosis pembezaan

Diagnosis pembezaan sindrom lymphoproliferative autoimun dilakukan dengan penyakit berikut:

• Penyakit berjangkit (jangkitan virus, tuberkulosis, leishmaniasis, dan lain-lain)
• Limfoma malignan.
• Lymphohistiocytosis hemofagositik.
• Penyakit terkumpul (penyakit Gaucher).
• Sarcoidosis.
• Limfadenopati dengan penaklukan sistemik tisu penghubung.
• Lain-lain keadaan immunodeficiency (kekurangan imun pembolehubah umum, sindrom Wiskott-Aldrich).

Rawatan sindrom lymphoproliferative autoimmune

Dengan sindrom lymphoproliferative yang terpencil, terapi biasanya tidak diperlukan, kecuali dalam kes hiperplasia teruk dengan sindrom mampatan mediastinum, perkembangan inframerah limfoid dalam organ. Pada masa yang sama, terapi imunosupresif digunakan (glucocorticoids, cyclosporin A, cyclophosphamide),

Rawatan komplikasi autoimun menghabiskan prinsip umum terapi penyakit yang berkaitan - apabila diberikan Gangguan Darah (metil) prednisolone pada dos 1-2 mg / kg, atau dalam mod terapi nadi dengan peralihan selepas dos penyelenggaraan; apabila tidak mencukupi atau tidak stabil gabungan kesan digunakan kortikosteroid dengan immunosuppressants lain, seperti mofetil mycophenolate, cyclosporin A, azathioprine, antibodi monoklonal anti-CD20 (rituximab). Terapi dengan dosis tinggi imunoglobulin intravena (IVIG), sebagai peraturan, memberikan kesan tidak memuaskan atau tidak stabil. Sehubungan dengan kecenderungan untuk kursus kronik atau berulang, terapi jangka panjang dengan dos penyelenggaraan diperlukan, yang dipilih secara individu. Dengan kesan terapi dadah yang tidak mencukupi, keperluan untuk dos ubat yang tinggi, splenectomy dapat terbukti berkesan.

Sekiranya berlaku masalah yang teruk atau perkembangan penyakit yang boleh diramalkan, pemindahan sel stem hematopoietik ditunjukkan, tetapi pengalaman transplantasi dalam sindrom limfoproliferatif autoimun adalah terhad di seluruh dunia.

Ramalan

Prognosis bergantung kepada keterukan penyakit, yang paling sering ditentukan oleh keparahan manifestasi autoimun. Terapi yang teruk, terapi tahan, hemopati, kemungkinan yang tidak baik.

Dengan usia, sindrom limfoproliferatif dapat berkurang, tetapi ini tidak mengecualikan risiko manifestasi komplikasi autoimun yang teruk. Walau bagaimanapun, prognosis yang mencukupi membantu mengembangkan pendekatan terapeutik yang optimum kepada setiap pesakit.

[13],