Sindrom pengasingan imun, polyendocrinopathy, enteropati (IPEX)

Sindrom dysregulation imun X berkaitan, malabsorption dan poliendokrinopatii (Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy dan enteropathy, X Berkaitan - IPEX) adalah penyakit yang teruk yang jarang berlaku. Buat pertama kalinya ia digambarkan lebih dari 20 tahun yang lalu dalam sebuah keluarga besar, di mana warisan berkaitan seks didedahkan.

Patogenesis sindrom berkaitan dengan imunisasi imun, polyendocrinopati dan enteropati

Ia telah menunjukkan bahawa IPEX membangun akibat dysregulation CD4 + sel-sel berfungsi sebagai meningkatkan aktiviti sel T dan tsitokinon berlebihan itu. Model IPEX ialah tetikus "Scurfy" (sf). Penyakit di dalamnya adalah X berkaitan dan dicirikan oleh luka-luka kulit, kelewatan perkembangan, anemia progresif, thrombocytopenia, leukocytosis, limfadenopati, hypogonadism, jangkitan, cirit-birit, pendarahan gastrousus, cachexia, dan kematian awal. Apabila kajian imunologi mendedahkan peningkatan aktiviti CD4 + sel-sel yang hyperproduction cytokines (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y, dan TNF-a). Pada tahun 2001, tikus gen f0хр3 dikesan pada tikus. Gen ini mengkodekan protein - scurfin, yang terlibat dalam pengawalan transkripsi gen.

Gen f0xp3 yang bertanggungjawab untuk pembangunan IPEX dipetakan ke Xp11.23-Xq13.3 berhampiran gen WASP. Ia dinyatakan secara khusus oleh sel-sel T pengawalan CD4 + CD25 +. Pada pesakit dengan IPEX, mutasi gen ini telah dikenalpasti.

Biasanya, sel T dan B autoreaktif mengalami penghapusan riak semasa pematangan. Bersama-sama dengan mekanisme toleransi diri pasif terlibat dalam proses ini, peraturan sel CD4 + T (sel Tn) yang menyokong periferal diri toleransi menekan pengaktifan dan pengembangan autoreactive T-limfosit. Kebanyakan, sel CD4 + Tr secara rasmi menyatakan CD25.

Gen f0xp3 yang menodai protein scurfin yang menghalang transkripsi khusus dinyatakan pada CD25 + CD4 + r sel dalam timus dan pinggiran. CD25 + CD4 + Sel tr adalah populasi limfosit yang berfungsi secara normal yang mengiktiraf pelbagai antigen "sendiri" dan "asing". Ketiadaan Tr dalam timus membawa kepada perkembangan penyakit autoimun. Telah ditunjukkan bahawa CD25 + CD4 + sel T peripheral darah meluahkan f0xp3 dan dapat menekan pengaktifan dan pengembangan sel T lain. Pengaktifan sel-sel CD25-CD4 + T melalui rangsangan TCR mendorong f0xp3 bersuara, yang f0xp3 + sel CD25- CD4 + T mempunyai aktiviti sama bersifat menindas sebagai CD25 + CD4 + TrSel CD25-Tr boleh menjadi CD25 + selepas rangsangan dengan antigen.

Gejala sindrom berkaitan dengan imunisasi imun, polyendocrinopati dan enteropati

Tanda-tanda utama sindrom X berkaitan dysregulation imun, dan poliendokrinopatii adalah enteropathy edokrinopatii, celiac enteropathy penyakit-negatif, ekzema, autoimun anemia hemolitik. Manifestasi klinikal berkembang, sebagai peraturan, dalam tempoh perinatal atau bulan pertama kehidupan. Menyifatkan kes-kes terpencil "lewat mula» IPEX (selepas tahun pertama kehidupan, dan juga di kalangan orang dewasa).

Lazimnya, gejala pertama sindrom berkaitan dengan imunisasi imun, polyendocrinopathy dan enteropathy adalah diabetes jenis 1 dan enteropati, yang diwakili oleh cirit-birit atau ileus. Pada pesakit diabetes, walaupun penggunaan insulin, sukar untuk mencapai euglycemia. Penyebab diabetes di IPEX adalah pemusnahan sel-sel islet akibat keradangan, dan bukannya agenesis mereka, seperti yang difikirkan sebelumnya. Cirit-birit kadang-kadang berkembang sebelum permulaan makan, dan sentiasa meningkat berbanding latar belakang makan, sering menyebabkan ketidakmampuan untuk menggunakan pemakanan enteral. Penggunaan diet aglyadine dalam kebanyakan kes tidak berkesan. Selalunya cirit-birit disertai dengan pendarahan usus.

Gejala klinikal lain X berkaitan dysregulation imun syndrome, poliendokrinopatii dan malabsorption berlaku terutamanya dalam pesakit yang lebih tua daripada tiga tahun. Seperti yang telah dinyatakan di atas, mereka termasuk ekzema (atopic dermatitis exfoliative atau), thrombocytopenia, anemia hemolitik Coombs-positif, neutropenia autoimun, limfadenopati, hipotiroidisme. Pada pesakit tidak mengalami diabetes sering membangunkan arthritis, asma, ulser kolitis, membranoenaya glomerulonefropatiya dan nefritis celahan, sarkoidoe, polyneuropathy periferal.

Manifestasi infeksi (sepsis, termasuk berkaitan dengan kateter, peritonitis, radang paru-paru, radang sendi septik) tidak selalu menjadi komplikasi terapi imunosupresif. Patogen utama jangkitan adalah Enterococcus dan Staphylococcus aureus. Penyebab kecenderungan yang meningkat kepada jangkitan mungkin disistulasi imun dan / atau neutropenia. Kehadiran enteropati dan lesi kulit menyumbang kepada jangkitan.

Kerentanan pertumbuhan boleh bermula antenatal, dan cachexia adalah gejala umum sindrom IPEX. Oka berkembang kerana beberapa sebab: enteropati, kencing manis yang kurang terkawal, peningkatan pelepasan sitokin.

Penyebab utama kematian pesakit adalah pendarahan, sepsis, cirit-birit yang tidak terkawal dan komplikasi diabetes. Hasil maut sering dikaitkan dengan vaksinasi, jangkitan virus dan kesan imunostimulasi eksogen yang lain.

Indeks makmal sindrom X berkaitan imunisasi imun, polyendocrinopati dan enteropati

Nisbah CD4 + / CD8 + sub-populasi T-limfosit darah periferal biasa dalam kebanyakan pesakit. Bilangan HLA-DR + dan sel-sel CD 25+ T meningkat. Limfosit sambutan proliferatif untuk mitogens sedikit dikurangkan atau normal. Rangsangan limfosit oleh mitogens in vitro membawa kepada ungkapan peningkatan IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 dan menurun ungkapan INF-y. Dalam kebanyakan pesakit, kepekatan serum imunoglobulin IgA, IgG dan IgM-biasa, hanya dalam kes-kes yang jarang berlaku diturunkan hypogammaglobulinemia, menurun pengeluaran antibodi tertentu selepas suntikan, dan mengurangkan aktiviti proliferatif T-sel. Kepekatan IgE meningkat. Sering dikesan eoeinofiliya. Autoantibodi terdapat dalam kebanyakan pesakit, antibodi ini kepada sel-sel islet pankreas, insulin dekarboksilzze asid glutamik (asid glutamik decarboxylase - GAD), otot licin, eritrosit, epitelium usus, gliadin, antigen buah pinggang, hormon tiroid, keratinosit.

Peperiksaan histologi mendedahkan atropi mukosa usus, penyusupan plat sendiri dan lapisan submucosal dengan sel-sel radang. Penyusupan keradangan terdapat dalam banyak organ. Dalam pankreas - keradangan keradangan dan penurunan bilangan atau ketiadaan sel islet; di hati - cholestasis dan degenerasi lemak; dalam kulit - penyusupan oleh sel-sel imun dan perubahan ciri-ciri displasia psoriatik; di ginjal - nefritis tubulointerstitial, aplasia tubular fokus, glomerulopathy membran dan deposit imun granular dalam membran basal glomeruli dan tubulus.

Rawatan Sindrom berkaitan dengan X disregulation, polyendocrinopathy dan enteropathy

Terapi imunosupresif yang berterusan, termasuk cyclosporin A, tacrolimus, kortikosteroid, infliximab dan rituximab, mempunyai kesan positif pada sesetengah pesakit. Penggunaan jangka panjang tacrolimus adalah terhad kerana ketoksikan. Dalam kebanyakan kes, walaupun rawatan, penyakit terus berkembang dengan mantap.

Transplantasi sel stem telah dilakukan hanya dalam beberapa pesakit, dan keputusan yang ada tidak membenarkan untuk menilai keberkesanannya dalam sindrom IREH.