Zidovudin

Zidovudine adalah ubat antivirus bertindak langsung. Ia tergolong dalam kumpulan perencat transkripase terbalik nukleotida dan nukleosida.

Petunjuk Zidovudina

Ditunjukkan untuk terapi gabungan dengan ubat antiretroviral lain yang digunakan dalam terapi HIV untuk orang dewasa dan kanak-kanak.

Ia juga digunakan dalam kes ujian HIV positif pada wanita hamil (pada 14+ minggu) - untuk mencegah penghantaran patologi kepada janin, dan untuk memastikan pencegahan utama penyakit pada bayi yang baru lahir.

[ 1 ]

Borang pelepasan

Terdapat dalam kapsul 100 atau 250 mg. Pek lepuh mengandungi 10 kapsul. Pakej mengandungi 10 jalur (isipadu kapsul 100 mg) atau 4 jalur (isipadu kapsul 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamik

Zidovudine adalah perencat terpilih proses replikasi DNA virus.

Selepas memasuki sel (dijangkiti atau tidak rosak), dengan penyertaan unsur-unsur seperti thymidylate kinase dan thymidine kinase, serta kinase bukan spesifik, proses fosforilasi berlaku, akibatnya sebatian mono-, serta di- dan trifosfat terbentuk.

Bahan zidovudine triphosphate adalah substrat transkripase terbalik virus. Ia secara tidak langsung mempengaruhi pembentukan DNA virus dalam matriks pembawa DNA zidovudine. Bahan ini mempunyai persamaan dengan thymidine triphosphate dalam strukturnya, ia adalah pesaingnya untuk sintesis dengan enzim. Komponen itu disepadukan ke dalam rantaian provirus DNA virus, dengan itu menyekat pertumbuhan selanjutnya. Ia juga meningkatkan bilangan sel T4 dan meningkatkan tindak balas imun badan terhadap proses berjangkit.

Sifat perencatan zidovudine terhadap transkripase terbalik HIV adalah kira-kira 100-300 kali lebih besar daripada sifat perencatannya terhadap polimerase DNA manusia.

Ujian in vitro telah menunjukkan bahawa penggunaan gabungan 3-ubat analog nukleosida atau 2 analog nukleosida bersama-sama dengan perencat protease adalah lebih berkesan dalam menindas sifat sitopatik yang disebabkan oleh HIV daripada monoterapi atau gabungan 2 ubat.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetik

Bahan aktif diserap dengan baik dari saluran gastrousus, dengan kadar bioavailabiliti 60-70%. Paras plasma puncak selepas mengambil kapsul 5 mg/kg setiap 4 jam ialah 1.9 μg/l. Ubat ini memerlukan 0.5-1.5 jam untuk mencapai kepekatan serum puncak.

Bahan itu melalui BBB, dan nilai puratanya dalam cecair serebrospinal adalah kira-kira 24% daripada kepekatan plasma. Ia juga melalui plasenta dan diperhatikan dalam darah janin dan cecair amniotik. Sintesis dengan protein ialah 30-38%.

Proses konjugasi dengan asid glukuronik berlaku di dalam hati. Produk pecahan utama ialah 5-glucuronyl azidothymidine, yang dikumuhkan melalui buah pinggang dan tidak mempunyai sifat antivirus. Zidovudine dikumuhkan oleh buah pinggang - 30% bahan dikumuhkan tidak berubah, dan 50-80% lagi dikumuhkan dalam bentuk glukuronida.

Separuh hayat bahan aktif dari serum, dengan syarat fungsi buah pinggang yang sihat, adalah kira-kira 1 jam (untuk orang dewasa), dan dalam kes disfungsi buah pinggang (dengan nilai CC kurang daripada 30 ml/minit), ia adalah 1.4-2.9 jam. Pada kanak-kanak berumur 2 minggu/13 tahun, tempoh ini adalah kira-kira 1-1.8 jam, dan pada remaja berumur 13-14 tahun, ia adalah kira-kira 3 jam. Pada bayi baru lahir yang ibunya mengambil dadah, angka ini adalah kira-kira 13 jam.

Dadah tidak terkumpul di dalam badan. Pada orang yang mengalami kegagalan hati atau sirosis, pengumpulan mungkin diperhatikan kerana penurunan keamatan proses sintesis dengan asid glukuronik. Pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang, produk pereputan (konjugasi dengan asid glukuronik) mungkin terkumpul, yang meningkatkan kemungkinan mengembangkan kesan toksik.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dos dan pentadbiran

Kursus rawatan harus diawasi oleh doktor yang berpengalaman dalam rawatan HIV.

Kanak-kanak dengan berat 30+ kg, serta orang dewasa, dikehendaki mengambil 500-600 mg (dalam 2 dos) ubat setiap hari. Ubat harus digabungkan dengan ubat antiretroviral lain.

Untuk memastikan penggunaan keseluruhan dos ubat, perlu menelan kapsul keseluruhan, tanpa mengunyah atau membukanya. Sekiranya pesakit tidak dapat menelan keseluruhan kapsul, ia dibenarkan membukanya dan kemudian mencampurkan kandungannya dengan makanan atau cecair (bahagian ini mesti dimakan/diminum sejurus selepas membuka kapsul).

Bagi kanak-kanak dengan berat 21-30 kg, dos adalah 200 mg dua kali sehari (juga digabungkan dengan ubat antiretroviral lain).

Bagi kanak-kanak dengan berat 14-21 kg, dos adalah 100 mg pada waktu pagi, kemudian 200 mg sebelum tidur.

Bagi kanak-kanak dengan berat 8-14 kg, 100 mg ubat ditetapkan dua kali sehari.

Bagi kanak-kanak dengan berat kurang daripada 8 kg yang tidak dapat menelan keseluruhan kapsul, ubat ini ditetapkan dalam bentuk penyelesaian oral.

Untuk mengelakkan pemindahan virus daripada ibu kepada janin - untuk wanita hamil (lebih 14 minggu), dos harian ialah 500 mg (100 mg 5 kali sehari) ubat secara lisan (rawatan dalam mod ini berlangsung sehingga penghantaran). Semasa penghantaran, Zidovudine dalam bentuk penyelesaian infusi ditadbir pada kadar 2 mg / kg selama 1 jam, dan kemudian pada kadar 1 mg / kg / jam sepanjang masa sehingga saat memotong tali pusat.

Bagi bayi yang baru lahir, ubat ini ditetapkan sebagai penyelesaian oral dalam jumlah 2 mg/kg setiap 6 jam (bermula 12 jam selepas kelahiran dan berterusan sehingga kanak-kanak mencapai umur 6 minggu). Sekiranya pentadbiran oral ubat adalah mustahil, kanak-kanak itu diberi larutan infusi secara intravena dalam masa setengah jam - 1.5 mg/kg setiap 6 jam.

Sekiranya pembedahan caesar dirancang, infusi harus dimulakan 4 jam sebelum operasi. Sekiranya buruh palsu bermula, infusi ubat harus dihentikan.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Gunakan Zidovudina semasa kehamilan

Dadah tersebut telah terbukti mampu menembusi plasenta manusia. Memandangkan terdapat maklumat terhad tentang penggunaan zidovudine pada wanita hamil, ia hanya dibenarkan untuk diambil semasa kehamilan sehingga 14 minggu jika potensi manfaat kepada wanita melebihi kemungkinan kesan buruk pada janin.

Terdapat laporan peningkatan sementara yang sederhana dalam paras laktat serum. Ini mungkin disebabkan oleh disfungsi mitokondria yang berlaku pada bayi dan neonat yang terdedah kepada perencat transkripase terbalik nukleosida dalam utero atau semasa lahir. Walau bagaimanapun, tiada data mengenai kepentingan klinikal penemuan ini.

Terdapat juga data terpencil mengenai kelewatan perkembangan dan pelbagai patologi neurologi. Walau bagaimanapun, hubungan antara gangguan ini dan tindakan perencat transkripase terbalik nukleosida semasa perkembangan intrauterin atau semasa kelahiran belum ditubuhkan. Maklumat ini tidak menjejaskan cadangan semasa untuk penggunaan ubat antiretroviral dalam wanita hamil (untuk mencegah penularan jangkitan HIV secara menegak).

Contraindications

Antara kontraindikasi ubat:

• kehadiran hipersensitiviti kepada zidovudine atau komponen lain ubat;
• kiraan neutrofil yang terlalu rendah (kurang daripada 0.75 x 10 9/L) atau paras hemoglobin yang luar biasa rendah dalam darah (kurang daripada 7.5 g/dL atau 4.65 mmol/L);
• kehadiran hiperbilirubinemia pada bayi baru lahir, memerlukan kaedah rawatan tambahan selain daripada fototerapi, atau apabila tahap transaminase meningkat sebanyak 5+ kali melebihi norma.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kesan sampingan Zidovudina

Akibat penggunaan ubat, kesan sampingan berikut mungkin berlaku:

• sistem kardiovaskular: sakit dada, degupan jantung yang kuat dan perkembangan kardiomiopati;
• organ sistem limfa dan hematopoietik: perkembangan trombositopenia, leukopenia, neutro- atau pancytopenia (dengan hipoplasia sumsum tulang);
• organ sistem saraf: pening dengan sakit kepala, rasa mengantuk atau, sebaliknya, insomnia, kemerosotan aktiviti mental, perkembangan sawan, paresthesia atau gegaran. Di samping itu, penampilan halusinasi, kekeliruan, pergolakan psikomotor dan masalah dengan diksi, perkembangan ensefalopati atau ataxia, serta keadaan koma;
• gangguan mental: perkembangan kemurungan atau kebimbangan;
• organ sternum dengan mediastinum dan sistem pernafasan: rupa batuk atau dyspnea;
• Organ gastrousus: sakit perut, loya, cirit-birit, muntah dan kembung perut. Di samping itu, gejala dyspeptik, pigmentasi mukosa mulut, masalah dengan menelan, gangguan selera dan perkembangan gastritis atau pankreatitis;
• organ sistem pencernaan: peningkatan sementara dalam aktiviti enzim hati, perkembangan jaundis, hiperbilirubinemia, hepatitis, dan juga disfungsi hati (contohnya, hepatomegali teruk dengan steatosis);
• organ sistem kencing: peningkatan kepekatan kreatinin dan urea dalam darah, dan sebagai tambahan, peningkatan kencing;
• sistem muskuloskeletal dan tisu penghubung: perkembangan myopathy atau myalgia;
• proses metabolik: perkembangan anoreksia, asidosis laktik atau hiperlaktatemia, dan sebagai tambahan, pengumpulan / pengagihan semula rizab lemak dalam badan;
• kelenjar susu dan organ sistem pembiakan: perkembangan ginekomastia;
• organ sistem imun, tisu subkutan, dan kulit: manifestasi intoleransi - gatal-gatal, ruam, angioedema, kebotakan, hiperemia dan fotosensitiviti, serta urtikaria, berpeluh teruk, serta pigmentasi pada kuku dan kulit;
• yang lain: peningkatan keletihan, rasa tidak enak badan, perkembangan demam, menggigil, asthenia, dan di samping itu, sindrom seperti selesema, serta penampilan kesakitan umum.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Berlebihan

Tiada manifestasi khusus overdosis ubat - ia biasanya menunjukkan dirinya dalam bentuk gejala tindak balas yang merugikan (sakit kepala, keletihan yang teruk, muntah; kadangkala perubahan hematologi berlaku). Terdapat maklumat tentang penggunaan ubat dalam kuantiti yang tidak diketahui, di mana tahap bahan aktif dalam darah melebihi kepekatan terapeutik yang diperlukan sebanyak 16+ kali, tetapi ini tidak menyebabkan sebarang komplikasi biokimia, perubatan atau hematologi.

Dalam kes overdosis dadah, pemeriksaan menyeluruh pesakit diperlukan untuk mengenal pasti kemungkinan gejala keracunan, dan kemudian menetapkan rawatan sokongan yang diperlukan.

Dialisis peritoneal dan prosedur hemodialisis mempunyai sedikit kesan ke atas perkumuhan zidovudine, tetapi ia meningkatkan perkumuhan produk pecahan glukuronidanya.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaksi dengan ubat lain

Perkumuhan Zidovudine berlaku terutamanya melalui proses konjugasi di dalam hati, menukarkannya kepada produk degradasi glukuronida yang tidak aktif. Komponen aktif yang disingkirkan melalui metabolisme hepatik mampu menghalang metabolisme zidovudine.

Tiada data mengenai kesan zidovudine pada sifat farmakokinetik atovaquone, tetapi perlu diambil kira bahawa yang terakhir dapat mengurangkan kadar metabolisme zidovudine berbanding produk pecahan glukuronidanya (AUC komponen meningkat sebanyak 33%, tetapi kepekatan plasma maksimum glukuronida berkurangan sebanyak 19%). Dengan dos harian atovaquone sebanyak 500 atau 600 mg yang diambil dalam tempoh 3 minggu, dalam rawatan radang paru-paru akut yang disebabkan oleh Pneumocystis carinii, kekerapan tindak balas buruk meningkat secara individu. Ini disebabkan oleh peningkatan tahap zidovudine dalam plasma darah. Dengan kursus rawatan jangka panjang menggunakan atovaquone, adalah perlu untuk memantau keadaan pesakit dengan teliti.

Clarithromycin boleh mengurangkan penyerapan zidovudine, itulah sebabnya selang 2 jam diperlukan antara mengambil ubat-ubatan ini.

Apabila digabungkan dengan lamivudine, terdapat peningkatan sederhana dalam tahap zidovudine puncak (sebanyak 28%), tetapi tiada perubahan ketara dalam nilai AUC. Zidovudine tidak menjejaskan sifat farmakokinetik lamivudine.

Terdapat maklumat tentang penurunan paras darah fenitoin dalam pesakit individu (apabila digunakan dalam kombinasi dengan zidovudine), walaupun terdapat juga maklumat bahawa seorang pesakit mempunyai, sebaliknya, peningkatan nilai. Akibatnya, dalam kes pentadbiran serentak ubat-ubatan ini, adalah perlu untuk memantau nilai fenitoin dengan teliti.

Apabila digabungkan dengan metadon, asid valproik atau flukonazol, AUC zidovudine meningkat dengan penurunan yang sepadan dalam pekali pelepasannya. Oleh kerana maklumat adalah terhad, kepentingan klinikal fakta ini tidak diketahui. Pesakit perlu dipantau dengan teliti untuk mengesan dengan segera kehadiran gejala ketoksikan zidovudine.

Apabila zidovudine digunakan sebagai sebahagian daripada terapi gabungan untuk HIV, keterukan gejala anemia telah diperhatikan, yang dikaitkan dengan penggunaan ribavirin (walaupun mekanisme tepat fakta ini masih tidak jelas). Akibatnya, tidak disyorkan untuk menggabungkan ubat-ubatan ini. Doktor perlu menetapkan analog alternatif untuk rawatan gabungan antiretroviral (jika sudah dimulakan) dan bukannya zidovudine. Langkah ini amat penting bagi mereka yang mempunyai sejarah anemia yang disebabkan oleh pengambilan zidovudine.

Data terhad menunjukkan bahawa probenecid boleh memanjangkan separuh hayat dan AUC zidovudine dan juga boleh mengurangkan glukuronidasi. Perkumuhan buah pinggang glukuronida (dan mungkin zidovudine) dikurangkan oleh probenecid.

Menurut data terhad, kombinasi dengan rifampicin mengurangkan AUC zidovudine sebanyak kira-kira 48%±34%, tetapi kepentingan klinikal fakta ini tidak dapat ditentukan.

Apabila digunakan dalam kombinasi dengan stavudine, perencatan proses fosforilasi bahan ini di dalam sel adalah mungkin. Atas sebab ini, tidak disyorkan untuk menggunakan ubat-ubatan ini dalam kombinasi.

Interaksi lain: Banyak bahan aktif (termasuk morfin dengan codeine dan methadone, ketoprofen, aspirin, dan naproxen dengan indomethacin, serta lorazepam, dapsone, oxazepam, clofibrate, dan cimetidine dengan isoprinosine (dan ubat-ubatan lain)) boleh menjejaskan metabolisme zidovuding atau perencatan glukosid secara berdaya saing dalam metabolisme zidovudine secara langsung. hati. Oleh itu, kemungkinan kesan penggunaan gabungan ubat-ubatan ini harus diambil kira, terutamanya semasa rawatan kronik.

Penggunaan serentak (terutamanya dalam kes akut) dengan ubat myelosupresif atau nefrotoksik (contohnya, dapsone, biseptol dan pentamidine sistemik, serta flucytosine, interferon dan amphotericin dengan vincristine, serta ganciclovir dan doxorubicin dengan vinblastine) boleh menyebabkan peningkatan sifat negatif zidovudine. Sekiranya ubat-ubatan ini mesti digunakan secara serentak, pemantauan yang teliti terhadap fungsi buah pinggang dan parameter hematologi diperlukan. Jika perlu, dos kedua-dua ubat atau salah satunya harus dikurangkan.

Oleh kerana pesakit yang mengambil zidovudine mungkin mengalami jangkitan oportunistik, ubat antimikrob kadangkala ditetapkan untuk profilaksis. Ini termasuk pyrimethamine, co-trimoxazole, dan acyclovir dengan pentamidine (dalam bentuk aerosol). Data terhad daripada ujian klinikal menunjukkan bahawa gabungan ubat-ubatan ini tidak meningkatkan kejadian tindak balas buruk terhadap zidovudine.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Syarat penyimpanan

Ubat mesti disimpan dalam keadaan yang sesuai untuk ubat-ubatan, tidak boleh diakses oleh kanak-kanak. Suhu tidak boleh melebihi 25 ^o C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Jangka hayat

Zidovudine dibenarkan untuk digunakan selama 2 tahun dari tarikh pelepasan dadah.

[ 38 ]