Zolinza

Zolinza adalah ubat antineoplastik.

Petunjuk Zolinza

Ia digunakan untuk rawatan limfoma sel T kulit (bentuk progresif atau berulang). Rawatan dengan ubat dijalankan tanpa merujuk kepada kemoterapi am selari.

[ 1 ], [ 2 ]

Borang pelepasan

Ubat ini dikeluarkan dalam bentuk kapsul, 120 keping dalam botol polietilena. Terdapat 1 botol sedemikian dalam satu pek.

Farmakodinamik

Vorinostat ialah bahan yang berkesan menghalang deasetilase histon (seperti HDAC1, serta HDAC2 dengan HDAC3 (kategori I) dan HDAC6 (kategori II)) (nilai PC50 ialah <86 nmol). Enzim ini memangkinkan proses pembelahan unsur asil daripada sisa lisin protein, termasuk faktor transkripsi dan histon.

Kesan antitumor vorinostat berkembang dengan menyekat aktiviti komponen HDAC dan pengumpulan selanjutnya protein asetilasi, termasuk histon. Proses asetilasi histon mencetuskan pengaktifan gen transkrip (ini termasuk gen yang mempunyai kesan menindas pada tumor), manakala ekspresinya menggalakkan pembezaan selular atau apoptosis, serta perencatan pertumbuhan tumor. Pada masa yang sama, penunjuk vorinostat yang diperlukan untuk pengumpulan histon asetilasi membantu menghentikan kitaran sel, serta apoptosis atau pembezaan sel yang diubah suai.

Dalam kultur sel, bahan tersebut menyebabkan apoptosis pelbagai jenis sel tumor yang diubah suai. Dalam kultur sel tumor, ubat ini telah menunjukkan kesan sinergistik atau aditif apabila digabungkan dengan jenis rawatan antitumor lain, termasuk sesi terapi sinaran, serta penggunaan ubat sitotoksik, ubat yang memperlahankan aktiviti kinase, dan induktor pembezaan sel.

Dalam vivo, vorinostat mempamerkan aktiviti antitumor dalam pelbagai model kanser tikus yang agak luas. Ini termasuk model xenograf neoplasma malignan dalam kelenjar susu manusia dan prostat dengan kolon.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Sedutan.

Sifat farmakokinetik ubat dikaji dalam 23 pesakit dengan bentuk kanser yang meluas yang refraktori atau berulang.

Dengan penggunaan tunggal ubat dalam bahagian 0.4 g (bersama-sama dengan makanan berlemak), nilai purata (± nilai AUC standard) serum Cmax ubat adalah, masing-masing, 5.5±1.8 μmol/jam dan 1.2±0.62 μmol, dan tahap Tmaxnya mencapai 4 (dalam 2-10) jam.

Dengan dos tunggal 0.4 g semasa perut kosong, purata AUC dan Cmax mencapai 4.2±1.9 μmol/jam, serta 1.2±0.35 μmol, dan tahap purata Tmax ialah 1.5 (dalam 0.5-10) jam.

Ini membolehkan kita membuat kesimpulan bahawa penggunaan ubat bersama-sama dengan makanan berlemak membawa kepada peningkatan 33% dalam tempoh penyerapannya, serta sedikit penurunan dalam kelajuannya (penunjuk Tmax direkodkan 2.5 jam kemudian) berbanding penggunaan Zolinza pada perut kosong. Semasa ujian klinikal pada orang yang mempunyai limfoma sel T kulit, vorinostat diambil dengan makanan.

Pemberian ubat oral berganda (dos 0.4 g) dengan makanan menghasilkan purata nilai AUC dan Cmax keadaan mantap masing-masing 6.0±2.0 μmol/jam dan 1.2±0.53 μmol, dan sebagai tambahan kepada ini, paras Tmax purata 4 (julat 0.5-14) jam.

Proses pengedaran.

Dalam spektrum indeks plasma 0.5-50 mcg/ml, kira-kira 71% bahan disintesis dengan protein di dalam plasma darah. Vorinostat menembusi plasenta pada kelajuan tinggi (dalam tikus dan arnab - apabila menggunakan dos harian yang sama dengan 15 dan 150 mg/kg, masing-masing). Dalam kes ini, keseimbangan transplacental dicapai kira-kira setengah jam selepas pentadbiran.

Proses pertukaran.

Antara laluan utama transformasi metabolik ubat adalah proses glukuronidasi, serta hidrolisis dengan β-pengoksidaan berikutnya. Dalam serum darah manusia, indeks dua produk pereputan diukur: O-glukuronida vorinostat dengan asid 4-analino-4-oxobutanoic. Kedua-dua unsur tidak mempunyai aktiviti perubatan.

Berbanding dengan unsur vorinostatin, pendedahan keseimbangan 2 produk metabolisme ubat adalah lebih tinggi daripada penunjuk analog vorinostat, masing-masing, sebanyak 4 (vorinostat O-glucuronide) dan 13 (4-analino-4-oxobutanoic acid) kali.

Ujian in vitro pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahawa ubat itu kurang biotransformasi oleh enzim sistem hemoprotein P450 (CYP).

Perkumuhan.

Vorinostat terutamanya dikumuhkan semasa metabolisme, dan hanya kurang daripada 1% daripada dos dikumuhkan tidak berubah dalam air kencing. Ini membolehkan kita menentukan bahawa perkumuhan buah pinggang hampir tidak memainkan peranan dalam proses penyingkiran dadah dari badan.

Nilai keseimbangan dalam air kencing mempunyai 2 produk metabolisme ubat yang tidak aktif secara terapeutik - vorinostat proglucuronide (16±5.8% daripada bahagian) dan 4-analino-4-oxobutanoic acid (36±8.6% daripada bahagian). Jumlah perkumuhan komponen aktif dan 2 produk pereputannya adalah secara purata bersamaan dengan 52±13.3% daripada dos Zolinza.

Separuh hayat bahan aktif ubat dan metabolit O-glukuronida adalah kira-kira 2 jam, dan separuh hayat asid 4-analino-4-oxobutanoic adalah kira-kira 11 jam.

[ 6 ]

Dos dan pentadbiran

Ubat diambil secara lisan, dengan makanan. Saiz hidangan yang disyorkan ialah 0.4 g (bersamaan dengan 4 kapsul), diambil sekali sehari. Jika perlu, dos boleh dikurangkan kepada 3 kapsul (0.3 g bahan), yang juga diambil sekali sehari. Rejimen dos boleh dikurangkan kepada 5 hari berturut-turut setiap minggu.

Terapi dijalankan sehingga semua gejala perkembangan patologi hilang sepenuhnya atau tanda-tanda ketoksikan muncul.

[ 8 ]

Gunakan Zolinza semasa kehamilan

Ujian yang mencukupi dan dikawal dengan betul mengenai penggunaan Zolinza semasa kehamilan belum dilakukan. Wanita dalam usia reproduktif dinasihatkan untuk mengelak daripada merancang untuk hamil semasa tempoh terapi. Sekiranya terdapat keperluan untuk mengambil ubat semasa kehamilan atau jika kehamilan berlaku semasa terapi, pesakit harus dimaklumkan bahawa rawatan itu berpotensi memberi kesan negatif kepada janin.

Tiada data sama ada ubat itu boleh masuk ke dalam susu ibu. Oleh kerana banyak ubat dikumuhkan dalam susu ibu, dan terdapat risiko kesan sampingan yang serius pada bayi, adalah disyorkan untuk menghentikan penyusuan semasa terapi.

Contraindications

Kontraindikasi utama:

• hipersensitiviti yang teruk kepada mana-mana komponen ubat;
• gangguan dalam fungsi hati yang mempunyai bentuk ekspresi yang teruk.

[ 7 ]

Kesan sampingan Zolinza

Penggunaan tunggal 0.4 g bahan setiap hari membawa kepada kemunculan kesan sampingan berikut:

• disfungsi gastrousus: loya, sembelit, penurunan berat badan, cirit-birit, hilang selera makan, muntah dan anoreksia;
• Gejala umum: menggigil dan rasa lemah;
• gangguan hematopoiesis: anemia atau trombositopenia;
• gangguan rasa: kekeringan mukosa mulut atau dysgeusia.

Sebagai tambahan kepada pelanggaran yang diterangkan di atas, gejala negatif berikut juga agak biasa (selepas penggunaan tunggal 0.4 g ubat sehari):

• lesi epidermis: perkembangan alopecia;
• gangguan yang menjejaskan sistem muskuloskeletal: kekejangan otot;
• keputusan ujian makmal: paras kreatinin darah meningkat.

Orang yang mengambil ubat dalam dos yang berbeza mempunyai profil simptom buruk yang serupa:

• tanda-tanda berjangkit atau invasif: kadang-kadang, bakteria asal streptokokus berkembang;
• gangguan proses pemakanan dan metabolik: dehidrasi sering diperhatikan;
• disfungsi vaskular: kadangkala bacaan tekanan darah menurun atau trombosis urat dalam berkembang;
• masalah dengan aktiviti pernafasan: embolisme dalam saluran pulmonari sering diperhatikan;
• tanda-tanda yang menjejaskan saluran gastrousus: pendarahan di dalam saluran gastrousus kadang-kadang diperhatikan;
• gangguan saluran hepatobiliari: iskemia di kawasan hati kadang-kadang diperhatikan;
• masalah dengan fungsi sistem saraf: pengsan atau strok iskemia kadang-kadang direkodkan;
• manifestasi sistemik: kadang-kadang terdapat rasa sakit di dalam sternum atau peningkatan suhu, dan juga, atas sebab yang tidak diketahui, kematian berlaku.

Berlebihan

Tiada data khusus mengenai terapi untuk mabuk Zolinza.

Dos harian berikut telah diuji dalam ujian klinikal: 0.6 g (sekali sehari), 0.8 g (2 kali sehari untuk 0.4 g) dan 0.9 g (3 kali sehari untuk 0.3 g). Tiada tindak balas buruk diperhatikan dalam 4 orang yang mengambil dos yang lebih tinggi daripada dos yang disyorkan (tetapi bukan dos tertinggi yang diuji).

Kesan terapeutik ubat mungkin berkembang walaupun selepas unsur perubatan berhenti ditentukan dalam serum darah. Tiada data tentang tahap perkumuhan bahan semasa dialisis.

Sekiranya berlebihan, adalah perlu untuk menjalankan langkah-langkah sokongan yang biasa: keluarkan ubat yang tidak diserap dari saluran gastrousus, dan kemudian pantau fungsi organ dan sistem penting, dan tetapkan (jika perlu) prosedur sokongan.

[ 9 ], [ 10 ]

Interaksi dengan ubat lain

Derivatif Coumarin bersama-sama dengan antikoagulan.

Menggabungkan bentuk antikoagulan kumarin dengan ubat membawa kepada peningkatan dalam nilai PT, serta peningkatan dalam tahap INR. Jika terapi dengan penggunaan serentak Zolinza dan derivatif coumarin diperlukan, nilai INR dan PT harus sentiasa dipantau sepanjang tempoh terapi.

Ubat lain yang menghalang aktiviti deacetylases histon.

Ia dilarang untuk menggabungkan ubat dengan ubat lain dengan kesan yang sama (contohnya, dengan asid valproik), kerana ini boleh meningkatkan keterukan ciri gejala negatif kategori ubat ini.

Penggunaan gabungan Zolinza dan asid valproik mengakibatkan perkembangan trombositopenia yang teruk (gred 4) pada pesakit, serta anemia dan pendarahan dalam saluran gastrousus.

Ubat lain.

Vorinostat menghalang isoenzim mikrosomal dalam sistem hemoprotein CYP, yang mengambil bahagian dalam proses metabolik ubat lain, hanya apabila digunakan dalam kepekatan tinggi (tahap PC50 >75 μmol). Semasa kajian ekspresi gen dalam hepatosit manusia, potensi vorinostat untuk menghalang aktiviti isoenzim CYP2C9, serta CYP3A4, ditemui, tetapi pada nilai ≥10 μmol - melebihi yang penting secara terapeutik.

Oleh itu, dalam amalan klinikal, kesan ubat pada ciri farmakokinetik ubat lain tidak dijangka. Oleh kerana isoenzim sistem hemoprotein CYP bukan peserta dalam transformasi metabolik ubat, perkembangan interaksi dengan ubat lain tidak dijangka apabila Zolinza diambil dalam kombinasi dengan bahan yang menindas atau mendorong enzim sistem hemoprotein CYP.

Walau bagaimanapun, perlu diambil kira bahawa ujian klinikal yang sepadan yang mengkaji interaksi ubat lain dan vorinostat belum dilakukan.

[ 11 ], [ 12 ]

Syarat penyimpanan

Zolinza harus disimpan di tempat yang tidak dapat dicapai oleh kanak-kanak kecil. Penunjuk suhu tidak boleh melebihi 30°C.

[ 13 ]

Jangka hayat

Zolinza boleh digunakan dalam tempoh 24 bulan dari tarikh pelepasan ubat terapeutik.

[ 14 ]

Permohonan untuk kanak-kanak

Tiada maklumat tentang kemungkinan keberkesanan dan keselamatan ubat pada kanak-kanak, itulah sebabnya ia tidak digunakan dalam pediatrik.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogi

Analog dadah ialah Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]